Apoptoosi: mikä se on, mekanismi, anatominen patologia, kliininen merkitys

Mikä on apoptoosi?

Apoptoosi Onko ATP-riippuvainen, entsyymivälitteinen, geneettisesti ohjelmoitu solujen kuolema, joita ei enää tarvita tai jotka uhkaavat kehoa. Apoptoosi tapahtuu, kun sytoskeleton (proteaasit) ja DNA (endonukleaasit) tuhoutuvat. Molemmat ovat kaspaasien välittämiä.

Anatomiset patologiat

Kuolevat solut kutistuvat johtuen solun sytoskeletonin häiriöstä, joka johtuu pääasiassa kaspaaseista. Solut muuttuvat syvästi eosinofiilisiksi. Solu siirtyy pois naapureistaan ​​menettäen kosketuksen solujen välillä. Kuolevan solun ytimestä tulee syvä basofiilinen.

Apoptoosin tunnusmerkki on pyknoosi, jossa ydinkromatiini tiivistyy muodostaen yhden tai useamman tumman massan ydinvaipan taustaa vasten. Ydinkalvo liukenee ja endonukleaasi leikkaa DNA: n lyhyiksi, tasaisesti jakautuneiksi paloiksi (karyorrhexis). Tämä tiivistetty sytoplasma ja ydin hajoavat sitten palasiksi, joita kutsutaan apoptoottisiksi kappaleiksi, jotka irrotetaan solusta kuin puista putoavat lehdet. Makrofagit poistavat sitten nämä apoptoottiset kappaleet prosessissa, jota kutsutaan eferosytoosiksi. Solukalvo pysyy ehjänä ilman tulehdusta, toisin kuin nekroosi, jossa solujen turvotus ja tulehdus ovat yleisiä. Makrofagit poistavat nopeasti apoptoottiset solut, kun taas ympäröivissä kudoksissa ei ole käytännössä tulehdusta.

Biokemiallinen ja geneettinen patologia

Kuten edellä on kuvattu, kun solu vastaanottaa stressisignaaleja muilta soluilta, ulkoinen reitti tulee peliin.

- TAVA TNF.

TNF-alfa on makrofagien tuottama sytokiini ja se on merkittävä apoptoosin ulkoinen välittäjä. Kasvaimen nekroositekijä (TNF-alfa) sitoutuu reseptoriinsa TNFR1, mikä johtaa kaspaasien aktivoitumiseen.

- Fas PATH.

Fas -reseptori on TNF -perheen transmembraaniproteiini, joka sitoo Fas -ligandin (FasL). Tämä vuorovaikutus Fas -reseptorin ja Fas L: n välillä johtaa kaspaasin aktivoitumiseen.

Esimerkiksi apoptoosi poistaa aktivoidut T -lymfosyytit sen jälkeen, kun infektio on poistunut. T -solut tuottavat pinnan FAS -reseptorin. FAS -tuotanto lisääntyy infektion aikana, ja muutaman päivän kuluttua aktivoidut T -lymfosyytit alkavat tuottaa FAS -ligandia. FAS: n sitoutuminen FAS -ligandiin samoissa tai eri soluissa laukaisee apoptoosin aktivoimalla kaspaaseja.

- Mitokondrioiden apoptoosin geneettinen säätely ja sytokromi C: n rooli.

Kun solua rasitetaan sisältä ulospäin, Bcl-2-perheen proteiinien rooli tulee esiin, mikä säätelee mitokondrioiden läpäisevyyttä vastauksena apoptoottisiin signaaleihin.

- Bcl-2-geeniperhe.

Nämä geenit sijaitsevat kromosomissa 18, ja ne ovat apoptoottisia, koska ne tuottavat Bcl-2-proteiinia. Bcl-2 sitoutuu ja estää APAF-1: tä, mikä estää sytokromi c: n vapautumisen mitokondrioista. Sytokromi c on läsnä mitokondrioiden sisä- ja ulkokalvojen välissä. Kun se on julkaistu, se sitoutuu APAF-1: een ja aktivoi procaspaasi 9: n.

- Geenin vaimennin TP53.

Tämä geeni koodaa proteiinia, joka säätelee solusykliä ja aiheuttaa kasvaimen tukahduttamista. Jos DNA vaurioituu esimerkiksi ionisoivalla säteilyllä, kemoterapia -aineilla tai hypoksialla, TP53 pysäyttää solun solusyklin G1 -vaiheessa ja estää vaurioituneen DNA: n ja solujen lisääntymisen DNA: n talteenotto. Mutta jos DNA -vaurio on liian suuri, se edistää apoptoosia aktivoimalla BAX -apoptoosigeenit. BAX -geenituotteet inaktivoivat BCL 2: n antiapoptoottisen geenin.

Mekanismit

Monisoluisten organismien kaikissa normaaleissa kudoksissa solujen lisääntyminen ja solukuolema ovat tasapainossa. Tätä normaalia solukuolemaa, joka on elintärkeää solujen normaalille kehitykselle ja terveydelle, kutsutaan apoptoosiksi ja se sisältää seuraavat reitit. Kaikki reitit sisältävät kaspaasien aktivoinnin viimeisenä työkaluna.

- Sisäinen reitti (mitokondrioreitti).

Se aktivoituu, kun solu kuormittuu sisältä ulospäin eri tekijöiden, kuten röntgen- tai UV-säteilyn aiheuttamien DNA-vaurioiden vuoksi; kemoterapeuttiset aineet; hypoksia; väärin laskostuneiden proteiinien kertyminen solun sisään, kuten esimerkiksi Alzheimerin tauti, Parkinsonin tauti tai Huntingtonin tauti; ja paljon enemmän. Kun solu altistuu stressille, sytokromi c vuotaa mitokondrioiden kalvojen välisestä tilasta sytosoliin, mikä johtaa kaspaasien aktivoitumiseen 9. Bcl-2- ja TP53-perheen geenit säätelevät tätä reittiä.

- Ulkoinen polku.

Tämä reitti käynnistyy, kun solu vastaanottaa kuolisignaaleja toiselta solulta. Ulkoinen reitti liittyy reseptoriin, ja muiden solujen ligandit sitoutuvat näihin kuoleman reseptoreihin solun pinnalla, mikä johtaa apoptoosin aktivoitumiseen. Tämä sisältää seuraavat solupinnan reseptorit ja vastaavat ligandit, jotka johtavat lopulta kaspaasi 8: n aktivoitumiseen:

• FasL: n (Fas -ligandi) aktivoima Fas -reseptori (CD95);
• Sytokiini -TNF: n aktivoima TNFR.

- Sytotoksinen CD8 + T-soluvälitteinen reitti.

CD8 + T -solut erittävät perforiineja, jotka muodostavat reikiä kohdesoluihin. CD8 + T -solut erittävät sitten grantsyymejä, jotka tulevat kohdesoluihin näiden reikien läpi ja aktivoivat kaspaaseja.

- Caspas.

Kaspaasit ovat ryhmä proteaasientsyymejä. Ne ovat apoptoottisen vasteen ensisijaisia ​​vaikuttimia. Ne on jaettu seuraaviin kahteen tyyppiin:

Kaspaasin aloittaja.

Lähtökaspaaseja on 2, 8, 9, 10, 11, 12 ja efektorikaspaaseja — nämä ovat kaspaaseja 3,6,7. Kaspaaseja esiintyy solussa inaktiivisessa muodossa ja ne vaativat proteolyyttisen katkaisun aktiiviseen muotoon.

Efektorikaspaasit.

Aktivoidut initiaattorikaspaasit aiheuttavat efektorikaspaasien aktivoitumisen. Nämä aktiiviset efektorikaspaasit aiheuttavat useiden proteiinien pilkkomisen solussa, mikä johtaa solukuolemaan ja lopulta fagosytoosiin ja solujäännösten poistamiseen.

Kaikista kaspaaseista kaspaasi 3 aktivoituu useimmiten, mikä katalysoi emäksisten soluproteiinien katkeamisen ja kromatiinin kondensoitumisen. Kaspaasi aktivoi myös DNaasi -entsyymejä, jotka aiheuttavat DNA -sirpaloitumista, jota seuraa nukleosomaalinen pirstoutuminen.

Kliiniset ja patologiset korrelaatiot

- Alkion synnyssä (normaalille kehitykselle).

Sormien muodostuminen sikiön alkion alkamisen aikana tapahtuu interdigitaalisten kudosten apoptoosilla.

Müllerin rakenteiden menetys miespuolisessa sikiössä Sertoli -solujen syntetisoiman Müllerin estävän tekijän vaikutuksen alaisena.

- Kuukautiskierron aikana.

Kohdun sisäkalvon irtoaminen (endometrium) estrogeenin ja progesteronin poistamisen jälkeen kuukautiskierto.

— Apoptoosi tarvitaan vaarallisten solujen tuhoamiseen (kehon hyvinvoinnin kannalta).

• Viruksella tartunnan saaneet solut: sytotoksiset T-solut tappavat viruksella tartunnan saaneet solut apoptoosin avulla.
• Solut, joissa on DNA -vaurioita: solut, joiden DNA on vahingoittunut säteilyaltistuksella tai kemoterapia -aineilla, viivästyvät solusyklin G1 -vaiheessa toipumaan p53 -aktivaatiolla. P53 on tuumorisuppressorigeeni. P53 -mutaatio tukahduttaa apoptoosin, mikä johtaa epänormaalien solujen selviytymiseen ja karsinoomien kehittymiseen.
• Autoreaktiiviset T -solut: Kateenkorvan autoreaktiiviset T -solut tapetaan apoptoosilla.

- Apoptoosi on välttämätön terveelle immuunijärjestelmälle.

Apoptoosi on välttämätön terveen immuunijärjestelmän kehittämiselle ja ylläpidolle. Kun B- ja T -lymfosyytit muodostuvat ensimmäisen kerran, ne testataan, vastaavatko ne johonkin kehon omaan komponenttiin. Reagoivat solut kuolevat apoptoosin seurauksena. Jos näitä soluja ei poisteta, itsereaktiiviset solut voivat päästä kehoon, mikä voi hyökätä kudoksiin ja aiheuttaa autoimmuunisairauksia.

Apoptoosi on tarpeen immuunijärjestelmän sammuttamiseksi sen jälkeen, kun taudin aiheuttaja on eliminoitu kehosta; esimerkiksi akuuttien tulehdussolujen, kuten neutrofiilien, poistaminen parantumispaikoista.

Lisäksi B- ja T -lymfosyyttien tuhoaminen kortikosteroidit tapahtuu apoptoosin avulla.

- Väärin laskostuneiden proteiinien poistaminen.

Tämä tapahtuu apoptoosin kautta; esimerkiksi amyloidi, proteiinit prioniin liittyvissä sairauksissa.

Lääketieteellinen merkitys

Liian vähällä tai liiallisella apoptoosilla voi olla vakavia kliinisiä seurauksia, kuten seuraavat:

- Kasvaimen muodostuminen.

Apoptoosin väheneminen johtaa solujen eloonjäämisen lisääntymiseen, mikä johtaa syövän kehittymiseen.

1. Klo follikulaarinen lymfooma geenin siirtyminen tapahtuu BCL 2 kromosomista 18 kromosomiin 14. Tämä johtaa kohonneiden tasojen ylikirjoitukseen BCL 2, joka aiheuttaa APAF-1: n liiallista inhibitiota ja siten kaspaasien inaktivointia ja apoptoosia, mikä johtaa follikulaariseen lymfoomaan.
2. P53 -geenien mutaatio tai deleetio lisää dramaattisesti mahdollisuuksia kehittää kasvain, kun solut, joilla on vaurioitunut DNA, jakautuvat hallitsemattomasti. Kemikaalit, säteily ja virukset voivat vahingoittaa P53. Ihmisillä, joilla on Li-Fraumeni-oireyhtymä, on vain yksi toiminnallinen kopio p53: sta, joten heillä on todennäköisemmin kasvain varhaisessa aikuisuudessa.

— Autoimmuunisairaudet.

Autoreaktiivisten immuunisolujen apoptoosin väheneminen voi johtaa autoimmuunisairaudet, kuten nivelreuma, systeeminen lupus erythematosus (SLE), autoimmuuninen lymfoproliferatiivinen oireyhtymä ja muut.

- Neurodegeneratiiviset sairaudet.

Solukuolema liittyy myös moniin neurodegeneratiivisiin häiriöihin. Sekä nekroosia että apoptoosia esiintyy akuutissa neurologisessa sairaudessa, kuten akuutissa iskeemisessä oireyhtymässä. Kroonisissa neurodegeneratiivisissa häiriöissä hermosolukuolema, joka johtuu pääasiassa apoptoosista, liittyy sairauksiin, kuten Parkinsonin tauti, Alzheimerin tauti ja Huntingtonin tauti.

- Sydäninfarkti.

Nekroosia on pitkään pidetty ainoana syynä sydäninfarktimutta viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että apoptoosia esiintyy myös pääasiassa akuutin infarktin jälkeisen reperfuusiovaiheen aikana, mikä johtaa sydänlihaksen vaurioitumiseen.