Karsinoidioireyhtymä: mikä se on, merkit, hoito, ennuste

Mikä on karsinoidioireyhtymä?

Karsinoidioireyhtymä viittaa oireiden ryhmään, joka johtuu erilaisten humoraalisten tekijöiden systeemisestä vapautumisesta, kuten polypeptideinä, biogeenisinä amiineina ja prostaglandiineina, pääasiassa hyvin erilaistuneesta neuroendokriinistä kasvaimia. Aikaisemmin hyvin erilaistuneet neuroendokriiniset kasvaimet tunnettiin nimellä karsinoidikasvaimet. Neuroendokriiniset kasvaimet ovat peräisin enterochromaffin -soluista, joita on kaikkialla kehossamme. On raportoitu, että vain noin 10% neuroendokriinisista kasvaimista johtaa karsinoidioireyhtymään.

Merkit ja oireet

Karsinoidioireyhtymää esiintyy noin 10 prosentissa karsinoidikasvaimista ja se ilmenee, kun kasvainten vasoaktiiviset aineet pääsevät systeemiseen verenkiertoon välttäen maksan tuhoutumista. Jos ensisijainen kasvain on peräisin ruoansulatuskanavasta (siis serotoniinin vapautuminen maksan portaalin verenkiertoon), karsinoidioireyhtymä yleensä ilmaantuu vasta, kun tauti on kehittynyt tarpeeksi tukahduttaakseen maksan kyvyn metaboloida vapautunutta serotoniinia.

• Punoitus: Tärkein kliininen merkki on ihon, yleensä pään ja rintakehän huuhtelu.
• Ripuli: Voi liittyä vatsakramppeihin. Tämä oire liittyy serotoniinin, histamiinin ja gastriinin toimintaan.
• Vatsakipu: syntyy hepatomegalia, ohutsuolen tukos tai hapen puute ohutsuolessa.
• Bronkospasmi, joka voi johtua histamiinista tai serotoniinista, vaikuttaa noin 15%: lle potilaista, joilla on karsinoidioireyhtymä, ja siihen liittyy usein ihon punoitusta, aivastelua ja hengenahdistus.
• Karsinoidinen sydänsairaus: 19-60%: lla potilaista, joilla on karsinoidioireyhtymä, kehittyy karsinoidinen sydänsairaus. Serotoniini aiheuttaa oikean sydämen venttiilien, erityisesti trikuspidaaliventtiilin, fibroosia.

Syyt

Karsinoidioireyhtymä johtuu useimmiten maksan metastasoivista keskivuolen neuroendokriinisista kasvaimista. Myös paksusuolen etu- ja takaosan neuroendokriiniset kasvaimet aiheuttavat harvoin karsinoidioireyhtymää. Neuroendokriinisia kasvaimia esiintyy useimmiten ruoansulatuskanavassa (noin 70%) ja sitten hengitysteissä (noin 25%). Neuroendokriinisia kasvaimia esiintyy harvoin muilla alueilla, kuten munasarjoissa, kiveksissä ja munuaisissa.

Epidemiologia

Neuroendokriiniset kasvaimet ovat suhteellisen harvinaisia ​​kasvaimia. Kuten edellä mainittiin, vain noin 10% neuroendokriinisista kasvaimista johtaa karsinoidioireyhtymään. SEER (National Cancer Institute's Surveillance, Epidemiology and Results Program) on epidemiologisen tiedon lähde (syövän esiintyvyys ja eloonjääminen Yhdysvalloissa) 000. Neuroendokriinisten kasvainten ilmaantuvuus kasvaa. Neuroendokriinisten kasvainten, mukaan lukien ei-haiman ja haima, nousi 1,09: stä 5,25: een 100 000: sta vuosina 1973-2004 (SEERin mukaan). Tämä sairastuvuuden kasvu viime vuosikymmeninä johtuu todennäköisesti siitä, että endoskooppisten ja radiokuvatutkimusten määrä on lisääntynyt. Esiintyvyys riippuu sukupuolesta ja rodusta. Viimeaikaiset tiedot osoittavat, että neuroendokriinisten kasvainten esiintyvyys on suurempi mustilla miehillä kuin eurooppalaisilla (6,46 vs. 4,6 / 100 000). Kasvainten esiintyvyyssuhde miehillä ja naisilla on lähes sama, miehillä hieman korkeampi. Neuroendokriinisten kasvainten diagnosoinnin keski -ikä on 55-60 vuotta.

Patofysiologia

Karsinoidioireyhtymän patofysiologia perustuu siihen tosiasiaan, että biologisesti aktiiviset amiinit ja peptidit pääsevät systeemiseen verenkiertoon ja poistuvat maksan ensikierron metaboliasta. Yleensä nämä biologisesti aktiiviset tuotteet inaktivoidaan maksassa. Kuitenkin neuroendokriinisissa kasvaimissa, joissa on metastaaseja maksassa, nämä biologisesti aktiiviset tuotteet joko pääsevät suoraan systeemiseen verenkiertoon tai eivät inaktivoidu maksan vajaatoiminnan vuoksi.

Harvemmin karsinoidioireyhtymää voi esiintyä ilman maksametastaaseja, kuten primaarinen suolikasvain, jolla on laajalle levinnyt tila etäpesäkkeitä retroperitoneaalisiin imusolmukkeisiin, munasarjasyöpään tai keuhkoputkien karsinoidiin, jotka vapauttavat bioaktiivisia amiineja suoraan elimistöön verenkiertoa.

Neuroendokriiniset kasvaimet erittävät noin 40 tyyppiä biologisesti aktiivisia amiineja ja peptidejä. Yleisimpiä ovat serotoniini, histamiini, takykiniinit, kallikreiini ja prostaglandiinit. Suurin osa kliinisistä oireista liittyy serotoniiniin, joka on tryptofaanin metabolian lopputuote.

Yleensä vain 1% tryptofaanista muuttuu serotoniiniksi. Neuroendokriinisten kasvainten tapauksessa jopa 70% tryptofaanista metaboloituu serotoniiniksi. Serotoniini käy läpi oksidatiivisia reaktioita, jotka johtavat 5-hydroksi-indoleetikkahapon (5-HIAA) muodostumiseen aldehydidehydrogenaasin kautta, joka sitten erittyy virtsaan.

Serotoniini aiheuttaa lisääntynyttä liikkuvuutta ja ruoansulatuskanavan liiallista eritystä, mikä johtaa ripuliin. Koska suurin osa tryptofaanista ohjataan neuroendokriinisten kasvainten kautta serotoniinireitille, tämä johtaa tryptofaanin puutteeseen, mikä on välttämätöntä niasiinin synteesille. Näin ollen niasiinin puute johtaa pellagraan, joka ilmenee kolmikossa ihottuma, dementia ja ripuli. Prostaglandiinit lisäävät myös suoliston liikkuvuutta ja nesteeneritystä ruoansulatuskanavassa aiheuttaen ripulia.

Eturauhasen ja keuhkojen karsinoidikasvaimista puuttuu aromaattinen L-aminohappodekarboksylaasientsyymi, joka metaboloi 5-hydroksitryptofaanin serotoniiniksi. Siten karsinoidikasvaimet keuhkoissa ja esisuolessa eivät tuota serotoniinia. Toisaalta takaosan suoliston neuroendokriiniset kasvaimet eivät yleensä tuota bioaktiivisia hormoneja.

Keuhkokarsinoidikasvaimet tuottavat pääasiassa histamiinia, joka voi aiheuttaa epätyypillistä punoitusta ja kutinaa. Takykiniinit (aine p, neurokiniini A, neuropeptidi k) ovat myös vastuussa punoituksesta niiden verisuonia laajentavan vaikutuksen vuoksi.

Diagnostiikka

Jossain määrin kliininen epäilys on hyödyllisin alkutesti 5-hydroksi-indolietikkahapon, serotoniinin aineenvaihdunnan lopputuotteen, määrittäminen päivittäinen virtsa. Potilaat, joilla on karsinoidioireyhtymä, erittävät tyypillisesti yli 25 mg 5-HIAA: ta päivässä.

- Visualisointitutkimukset.

Sekä primaaristen vaurioiden että etäpesäkkeiden lokalisoimiseksi alkuperäinen kuvantamismenetelmä on oktreoscan, jossa leimattu indium-111-somatostatiinianalogeja (oktreotidi) käytetään skintigrafiassa reseptoreita ilmentävien kasvainten havaitsemiseen somatostatiini. Keskimääräinen havaitsemisnopeus oktreoscanilla on noin 89%, toisin kuin muut kuvantamistekniikat, kuten tietokonetomografia (CT) ja magneettikuvaus, ja havaitsemisnopeus on noin 80%. Gallium-68-leimatut somatostatiinianalogit, kuten 68Ga-DOTA-oktreotaatti (DOTATATE), jotka on suoritettu PET / CT-skannerilla, ovat parempia kuin perinteiset oktreoskaanit.

Tyypillisesti CT-skannaukset osoittavat arachnoid / rapujen kaltaisia ​​muutoksia mesenteryssä, joka johtuu serotoniinin vapautumisen aiheuttamasta fibroosista. PET / CT ja 18F-FDG, joka mittaa lisääntynyttä glukoosimetaboliaa, voi myös auttaa paikantamaan karsinoidileesioita tai arvioimaan etäpesäkkeitä. Kromograniini A ja verihiutaleiden serotoniini ovat kohonneet.

Rintakehän sydämen ultraäänitutkimus osoittaa venttiilin paksuuntumista ja venttiilin liikkuvuuden heikkenemistä. Sydämen magneettikuvaus on hyödyllinen kammioiden anatomian ja toiminnan osoittamiseen.

- Kasvaimen lokalisointi.

Kasvaimen lokalisointi voi olla erittäin monimutkaista. Bariumin nieleminen ja sen jälkeinen suoliston tutkimus voi joskus osoittaa turvotusta. Viime aikoina kapselin videon endoskopiaa on käytetty paikantamaan kasvain. Laparotomia on usein lopullinen tapa paikallistaa kasvain. Octreoscan on toinen kasvaimen lokalisoinnin muoto. Indium-111 injektoidaan laskimoon, jossa kasvaimet ottavat indium-111-radionuklidin ja tulevat näkyviin skannerissa. Vain kasvaimet ottavat somatostatiiniaineen indium-111, mikä tekee skannauksesta tehokkaan.

Hoito

Karsinoidioireyhtymään on olemassa erilaisia ​​hoitoja, joihin kuuluvat somatostatiinianalogit, terapeuttinen hoito maksa, kirurginen poisto huonolaatuisten neuroendokriinisten kasvainten alkuvaiheessa ja kemoterapiaa huonosti erilaistuneiden neuroendokriinisten kasvainten tai tulenkestävien hoitoon karsinoidioireyhtymä.

Leikkauksella on tärkeä rooli karsinoidioireyhtymän hoidossa metastaaseilla tai ilman. Jos mahdollista, harkitse aina ensisijaisen kasvaimen kirurgista resektiota sekä solmu- ja maksametastaaseja kasvaimen taakan vähentämiseksi.

- Lääketieteellinen hallinta.

Lääketieteelliseen hoitoon on saatavana kaksi somatostatiinianalogia: oktreotidi ja lanreotidi. Somatostatiini on aminohappopeptidi, joka on inhiboiva hormoni, jota syntetisoivat koko ruoansulatuskanavan parakriinisolut. Se estää useimpien endokriinisten hormonien vapautumista ruoansulatuskanavasta. Noin 80 prosentilla neuroendokriinisista kasvaimista on somatostatiinireseptoreita. Somatostatiinianalogin käyttö estää biogeenisten amiinien vapautumisen, mikä johtaa oireiden, kuten kuumien aaltojen ja ripuli.

Oktreotidia on saatavana lyhytvaikutteisena ihonalaisena injektiona sekä depot lihaksensisäiseen injektioon (Sandostatin® LAR), joka voidaan antaa kuukausittain. Potilaiden tulisi aloittaa 20–30 mg: n intramuskulaarisesti joka neljäs viikko ja annosta on ehkä nostettava vähitellen. Lyhytvaikutteista oktreotidia voidaan käyttää potilailla, joilla on vaikeita tai tulenkestäviä oireita.

Lanreotidi on pitkävaikutteinen lääke (depot-somatuliini), jota annetaan 60-120 mg: n annoksena neljän viikon välein. Sillä on sama teho kuin oktreotidilla.

Molemmat somatostatiinianalogit lievittävät oireita 50–70%: lla potilaista ja biokemiallisia vasteita 40–60%: lla potilaista. Monet tutkimukset ovat osoittaneet, että oktreotidi ja lanreotidi estävät myös kasvainsolujen lisääntymistä.

Somatostatiinianalogien yleisimmät sivuvaikutukset ovat pahoinvointi, turvotus ja haiman imeytymishäiriön aiheuttama steatorrea. Haiman entsyymilisät yleensä auttavat lievittämään haittavaikutuksia. Motoristen taitojen ja supistumisen vuoksi sappirakko somatostatiinin estovaikutuksen vuoksi potilailla on riski saada sapen sedimentti ja sappikivet.

- Leikkaus.

Potilailla, joilla on keuhkoputkien neuroendokriiniset kasvaimet, joilla on varhaisessa vaiheessa diagnosoitu karsinoidioireyhtymä, kasvaimen kirurginen resektio johtaa karsinoidioireyhtymän täydelliseen paranemiseen. Oireet paranevat potilailla, joilla on kirurgisesti resektoitavia maksametastaaseja, kirurginen resektio tai osittainen hepatektomia. On raportoitu, että potilailla, joilla on vaikea kasvaimen taakka ja laaja metastaattinen sairaus palliatiivinen sytoreduktiivinen leikkaus tai leikkaus kasvaimen poistamiseksi parantaa oireita, sairastuvuutta ja kuolleisuus. Selektiivistä kolekystektomiaa voidaan myös ehdottaa leikkauksen aikana muodostumisen estämiseksi sappiteiden kerrostumia ja sappikivien muodostumista, joita voi esiintyä analogisella hoidolla somatostatiini. Mahan ja peräsuolen varhaisten neuroendokriinisten kasvainten (alle 1 cm) endoskooppinen resektio voi johtaa täydelliseen toipumiseen karsinoidioireyhtymästä.

Potilailla, joilla on neuroendokriininen sydänkasvain ja vaikea trikuspidaalinen regurgitaatio, trikuspidaaliventtiilin vaihtaminen voi vähentää kuolleisuutta.

Potilas, joka ei ole ehdokas leikkaukseen, mutta jolla on korkeampi kasvaimen taakka, etenkin maksametastaasien yhteydessä, trans -valtimo kemoembolia.

- Tulenkestävät oireet.

Seuraavat hoitovaihtoehdot ovat käytettävissä potilaille, joilla on tulenkestäviä oireita:

1. Lisäannokset lyhytvaikutteista oktreotidia tai useammat oktreotidi- tai lanreotidivaraston annokset (kolmen viikon välein neljän viikon välein).
2. Telotristaatti: Oraalinen tryptofaanihydroksylaasin estäjä, joka on äskettäin hyväksytty karsinoidioireyhtymän hoitoon käytettäväksi yhdessä somatostatiinianalogien kanssa ripulin hallitsemiseksi. Sitä määrätään 250 mg: n annoksena 3 kertaa päivässä aterioiden yhteydessä.
3. Interferoni: Alfainterferonia voidaan käyttää potilaalla, joka ei reagoi somatostatiinianalogiin. Interferoni toimii pysäyttämällä solusyklin kasvainsoluissa, stimuloimalla T -soluja ja estämällä kasvainsolujen angiogeneesiä, mikä johtaa tuumorinekroosiin.
4. Ripulilääkkeet, kuten loperamidi, lomotiili, kolestyramiini (erityisesti niille, joille on tehty suolileikkaus).
5. Systeeminen hoito. Yleisin karsinoidioireyhtymään käytettävä sytotoksinen kemoterapia on everolimuusi, joka on mTOR -estäjä. Everolimuusin on osoitettu parantavan oireita lisäämällä 5-HIAA: n puhdistumaa, mutta tutkimukset eivät ole osoittaneet parannusta taudista vapaan eloonjäämisen suhteen.
6. Radioligandihoito peptidireseptoreilla kohdennetun säteilyn välittämiseksi somatostatiinireseptoria ilmentäviin kasvaimiin.

- Karsinoidikriisin ehkäisy ja hoito.

Karsinoidikriisi: Potilailla, joilla on karsinoidioireyhtymä, voi esiintyä vakavaa hemodynaamista epävakautta johtuen vakavista akuuteista, jatkuvasta hyperemiasta, johon liittyy bronkospasmi ja hypotensio. Tekijöitä, jotka voivat laukaista karsinoidikriisin, ovat rauhoittavat lääkkeet, anestesia -aineet, katekoliamiinit, leikkaus ja tuumorinekroosi. Tämä johtuu valtavan määrän vasoaktiivisten yhdisteiden äkillisestä vapautumisesta.

Kaikille potilaille, joilla on etäpesäkkeitä, päivittäinen virtsan 5-HIAA-pitoisuus on määritettävä. Lisääntymisen myötä oktreotidia tulee määrätä ennaltaehkäisevästi. Potilailla, joilla on toimivat kasvaimet tai joilla on metastaaseja maksassa, oktreotidin antaminen ennen leikkausta 300-500 μg IM / pakollinen on pakollista karsinoidikriisin estämiseksi. Lisäannostus voi olla tarpeen leikkauksen aikana. Adrenergisiä verenpainetta sääteleviä aineita, joilla voi olla paradoksaalinen vaikutus, tulee välttää.

Jos karsinoidikriisi ilmenee, oktreotidi 500–1000 mcg laskimoon on annettava boluksena ja sen jälkeen jatkuva infuusio annoksella 50–200 mcg / tunti. Intraoperatiivisen hypotension tapauksessa kalsiumia ja katekoliamiinia tulee välttää, koska ne heikentävät välittäjien vapautumista kasvaimesta.

- Echokardiogrammin suositukset.

Potilaat, joiden seerumin serotoniini / 5-HIAA-arvo on noussut merkittävästi (yli viisi kertaa normaalin ylärajan yläpuolella) virtsaan, oireita ja karsinoidisen sydänsairauden oireita tai jos suuri leikkaus on suunniteltu, se on suoritettava sydämen ultraäänitutkimus.

Ennuste

Ennuste vaihtelee potilaasta toiseen. Se vaihtelee 95%: n viiden vuoden eloonjäämisestä paikallisen taudin ja 80%: n 5 vuoden eloonjäämisen jälkeen potilailla, joilla on maksametastaaseja. Keskimääräinen eloonjäämisaika oktreotidihoidon aloittamisen jälkeen on noussut noin 12 vuoteen.