Neurofibromatoosi: mikä se on, oireet, hoito, ennuste

Mikä on neurofibromatoosi?

Neurofibromatoosi (NF) on neurokutaaninen sairaus, jolle on tunnusomaista hermoston ja ihon kasvaimet. Yleisimpiä neurofibromatoosityyppejä ovat tyypit 1 ja 2, jotka molemmat ovat autosomaalisesti hallitsevia. Tyypin 1 neurofibromatoosi (NF1), joka tunnetaan myös nimellä von Recklinghausenin tauti, ilmenee neurofibrooina, kahvi- ja maitopisteinä, pisamia ja optisena glioomat. Tyypin 2 neurofibromatoosille (NF2) on ominaista kahdenvälinen vestibulaariset schwannomas ja meningiomas. Tyypin 1 ja 2 neurofibromatoosin hoitoon kuuluu kliininen seuranta ja tarvittaessa lääketieteellinen interventio.

On olemassa kolmas sairaus, nimeltään schwannomatosis. Vaikka schwannomatosis voi jakaa monia yhtäläisyyksiä NF1: n ja NF2: n kanssa, nykyiset todisteet viittaavat siihen, että se on erillinen geneettinen häiriö. Schwannomatosis diagnosoidaan yleisemmin 30 -vuotiailla ja sitä vanhemmilla aikuisilla.

Merkit ja oireet

Tyypin 1 neurofibromatoosin oireita ovat:

• vaaleanruskeat läiskät iholla ("kahvi maidolla" -pilkkuja);
• Kahden tai useamman neurofibroman (hernekokoiset kuoppia) esiintyminen, jotka voivat kasvaa hermokudoksessa tai ihon alla
• pisamia ilmenee kainaloiden alla tai nivusalueella;
• Pienet kelta-ruskeat pigmenttipätkät silmien iiriksessä (Lish-kyhmyt);
• kasvaimet silmän näköhermoa pitkin (optinen gliooma);
• selkärangan voimakas kaarevuus (skolioosi);
• luuston muiden luiden laajentuminen tai muodonmuutos.

NF1: n oireet vaihtelevat potilaasta toiseen. Ihoon liittyvät asiat ovat usein läsnä syntymässä, lapsenkengissä ja lapsen kymmenennen syntymäpäivän jälkeen. Neurofibromia voi esiintyä 10–15 -vuotiaana. Oireet, kuten cappuccino -täplät, pisamia ja Lish -kyhmyjä, aiheuttavat ihmiselle minimaalisen terveysriskin tai eivät ollenkaan. Vaikka neurofibromat ovat yleensä kosmeettisia ongelmia NF1 -potilaille, ne voivat joskus aiheuttaa psyykkistä ahdistusta. Oireet voivat lievittyä vakavasti 15%: lla NF1 -potilaista. Neurofibromat voivat kasvaa kehon sisällä ja vaikuttaa elinjärjestelmiin. Hormonaaliset muutokset murrosiän ja / tai jopa raskauden aikana voivat lisätä neurofibromien kokoa. Noin 50 prosentilla NF1 -lapsista on puheongelmia, oppimisvaikeuksia, epilepsia, hyperaktiivisuus.

Tyypin 2 neurofibromatoosin oireita ovat:

• kasvaimet kahdeksannen kallon hermon varrella (schwannomas);
• meningiomas ja muut aivokasvaimet;
• melu korvissa ja päässä (tinnitus), kuulon heikkeneminen ja / tai kuurous;
• kaihi Nuorena;
• selkärangan kasvaimet;
• tasapaino -ongelmat;
• lihasten tuhoutuminen (amyotrofia)

Potilaat, joilla on NF2, kehittävät kasvaimia, jotka kasvavat kahdeksannessa kallonhermossa ja vestibulaarisessa hermossa. Nämä kasvaimet painostavat usein kuulohermoja, mikä johtaa kuulon heikkenemiseen. Kuulon heikkeneminen voi alkaa jo murrosiässä. Tinnitusta, huimausta, kasvojen tunnottomuutta, tasapaino -ongelmia ja kroonista päänsärkyä voi esiintyä myös murrosiässä. Muiden kehon osien tunnottomuutta voi esiintyä selkäytimen kasvainten vuoksi.

Tähän liittyvä sairaus, schwannomatosis, ei kehity kahdeksannen kallon hermon päälle eikä aiheuta kuulon heikkenemistä. Schwannomatosis aiheuttaa kipua pääasiassa missä tahansa kehon osassa. Vaikka schwannomatosis voi myös aiheuttaa tunnottomuutta, heikkoutta tai tasapaino -ongelmia, kuten NF1 ja NF2, oireet ovat lievempiä.

Syyt ja riskitekijät

NF1 on autosomaalisesti hallitseva perinnöllinen sairaus. NF-1-geeni sijaitsee kromosomissa 17 ja koodaa neurofibromiini-nimistä geenituotetta. Tämä proteiini ilmentyy laajalti eri kudoksissa ja toimii tuumorisuppressorigeeninä tukahduttamalla geenituote RAS. Geenimutaatio tai deleetio NF-1 johtaa tyypin 1 neurofibromatoosiin ja sen seurauksena monien neurofibromien ja muiden kasvainten lisääntymiseen. Koska se on autosomaalisesti hallitseva (AD) sairaus, jonka läpäisevyys on 100%, se vaikuttaa kaikkiin potilaiden sukupolviin.

Joillakin potilailla NF2 periytyy myös autosomaalisesti hallitsevalla tavalla. Epänormaali geeni voidaan periä joltakin vanhemmalta, ja riski siirtää geeni jälkeläisille joltakin vanhemmilta on 50%. Joillakin potilailla, joilla on NF2, ei ole sukuhistoriaa; ja tauti esiintyy satunnaisena (uutena) mutaationa geenissä NF. Tyypin 2 neurofibromatoosi johtuu geenin mutaatioista NF2sijaitsee kromosomin 22 pitkässä haarassa (22q12.2). Gene NF2 koodaa proteiinia, joka tunnetaan nimellä merlin (neurofibromiini 2 tai schwannomine), joka toimii tuumorisuppressorigeeninä. Merlin löytyy hermoston Schwannin soluista.

Epidemiologia

Tyypin 1 neurofibromatoosi aiheuttaa noin 96% kaikista tapauksista. Esiintyvyys on yksi 3000 syntymästä. Tämä tapahtuu tasaisesti sukupuolen ja rodun välillä. 50%: lla potilaista on spontaani mutaatio ja toisella puolella perinnöllinen mutaatio. Läpäisevyys 100% vaihtelevalla ilmeikkyydellä. Tyypin 2 neurofibromatoosin osuus on noin 3% kaikista tapauksista, ja sen esiintyvyys on yksi 33 000 syntymästä 1: ään 87 410: een. Ei ole sukupuolista tai rodullista puolueellisuutta. Tyypin 2 NF ilmenee eri tavoin eri perheissä.

Patofysiologia

Tyypin 1 neurofibromatoosi johtuu kromosomin 17 mutaatiosta, joka koodaa neurofibromiinina tunnettua sytoplasmista proteiinia. Tämä proteiini on tuumorisuppressori, ja siksi se toimii solujen lisääntymisen ja erilaistumissignaalien säätelijänä. Neurofibromiinin toimintahäiriö tai puute voi häiritä säätelyä ja aiheuttaa hallitsematonta solujen lisääntymistä, mikä johtaa kasvaimiin (neurofibroomiin), jotka ovat ominaisia ​​NF1: lle. Aiheuttamat neurofibromat NF-1, koostuvat Schwann -soluista, fibroblasteista, perineuronaalisoluista, syöttösoluista ja aksoneista, jotka on upotettu solunulkoiseen matriisiin. Toinen neurofibromiinin tehtävä on sitoutua mikrotubuluksiin, joilla on rooli adenylaattisyklaasin vapautumisessa ja sen aktiivisuudessa. Adenylyylisyklaasilla on tärkeä rooli kognitiivisessa (kognitiivisessa) järjestelmässä. Neurofibromiinin rooli adenylaattisyklaasiaktiivisuudessa selittää, miksi NF1 -potilailla on kognitiivisia häiriöitä.

Tyypin 2 neurofibromatoosi johtuu kromosomin 22 mutaatiosta. Mutaatio siirtyy tuumorisuppressorigeeniin NF2. Geeni yleensä koodaa sytoplasmista proteiinia, joka tunnetaan nimellä merlin. Merlinin normaali tehtävä on säännellä useiden kasvutekijöiden aktiivisuutta, geenin mutatoitu kopio johtaa merlinin toiminnan menetykseen. Toiminnan menetys johtaa kasvutekijöiden aktiivisuuden lisääntymiseen, jota yleensä säätelee merlin, mikä johtaa kasvainten muodostumiseen NF2.

Diagnostiikka

Neurofibromatoosi diagnosoidaan oireiden yhdistelmällä. Jotta lapsille voidaan diagnosoida NF1, heidän on osoitettava vähintään kaksi edellä mainituista NF1 -oireista. Fyysisen tarkastuksen tekee yleensä sairaus tunteva lääkäri. Lääkärit voivat käyttää erikoislamppuja tutkiakseen ihon epäpuhtauksien varalta. Lääkärit voivat myös luottaa magneettikuvaukseen (MRI), röntgensäteisiin, tietokonetomografiaan (CT) ja verikokeisiin etsimään geenivirheitä NF1.

NF2: n tapauksessa lääkärit kiinnittävät erityistä huomiota kuulon heikkenemiseen. Kuulokokeita ja kuvantamistestejä käytetään etsimään kasvaimia kuulohermoista, selkäytimestä tai aivoista ja niiden ympäriltä. Audiometria ja aivorungon aiheuttamat kuulovastaukset voivat auttaa määrittämään, toimiiko kahdeksas kraniaalinen hermo oikein. NF2: n sukututkimus on myös keskeinen diagnostiikan kohde.

Geneettistä testausta käytetään myös sairauden diagnosointiin. Ennen synnytystä (prenataalinen) tehty testi auttaa tunnistamaan ihmisiä, joilla on suvussa ollut sairaus, mutta joilla ei vielä ole oireita. Geneettinen testaus ei kuitenkaan ennusta neurofibromatoosin vakavuutta. Geneettinen testaus suoritetaan joko suoralla geenimutaatioanalyysillä tai sidosanalyysillä. Mutaatioanalyysin tavoitteena on tunnistaa neurofibromatoosia aiheuttavat spesifiset geenimuutokset. Sidosanalyysi on hyödyllinen, kun mutaatioanalyysi ei tarjoa riittävää lopullista tietoa. Sidosanalyysi vie verikokeita useilta perheenjäseniltä jäljittääkseen kromosomin, joka sisältää taudin aiheuttavan geenin kaksi tai useampia sukupolvia myöhemmin. Adheesiotesti, jonka tarkkuus on noin 90%, määrittää neurofibromatoosin esiintymisen potilaalla.

Hoito

Café au lait -paikat ja hyvänlaatuiset neurofibromat eivät vaadi hoitoa. Oireisiin vaurioihin voidaan tehdä kirurginen poisto, mutta uusiutumista voi esiintyä. Plexiform -neurofibroomilla on pahanlaatuinen potentiaali. Plexiformisten neurofibromien kehittymisen riski perifeerisen hermovaipan pahanlaatuisissa kasvaimissa on 8% -13%. Niitä on syytä epäillä, jos kipu kestää yli kuukauden, uusia neurologisia puutteita ilmenee, neurofibrooma muuttuu pehmeästä kovaksi tai koko kasvaa nopeasti. Näitä syöpiä hoidetaan laajalla paikallisella leikkauksella. Imatinibin on osoitettu pienentävän plexiformisen neurofibroman kokoa.

Mahdollisten neurologisten muutosten seuranta ja lähettäminen neurologille on ensiarvoisen tärkeää. Nämä muutokset voivat liittyä kasvaimen kehittymiseen. Jatkuvaa oftalmologista tutkimusta suositellaan optisten glioomien kehittymisen seuraamiseksi. Kemoterapia on paras vaihtoehto näköhermon glioomille.

On erittäin tärkeää seurata lapsia oppimisvaikeuksien ja käyttäytymisongelmien varalta. Neuvonnasta voi olla hyötyä potilaille, koska se ylläpitää autosomaalista hallitsevaa perintymallia taudille.

- Tyypin 2 neurofibromatoosi.

Potilaat, joilla on tyypin 2 neurofibromatoosi, tarvitsevat kuulon arvioinnin. Silmien arviointi, MRI, audiologia ja aivorungon aiheuttamat mahdollisuudet ovat tärkeitä näiden potilaiden hoidossa. Leikkaus on edelleen oireenmukaisten kasvainten ensilinjan hoito, mutta uusiutumisaste on 44%. Säteilyä voidaan käyttää, mutta pahanlaatuisen muutoksen riski kasvaa. Bevasitsumabi, verisuonten endoteelikasvutekijän (anti-VEGF) estäjä, on monoklonaalinen vasta-aine, jota voidaan käyttää tyypin 2 neurofibromatoosipotilaiden hoitoon. Lääke pienensi kasvaimen kokoa 53%: ssa tapauksista ja paransi kuuloa 57%: ssa. Potilaille, joilla epäillään tyypin 2 neurofibromatoosia, on tehtävä pään ja selkärangan magneettikuvaus. On erittäin tärkeää tehdä hienoja viiltoja sisäkorvakanavien kautta. Hoito suoritetaan, jos kasvain puristaa aivorungon.

Ennuste

NF1- ja NF2 -potilaiden ennuste riippuu sairauden vakavuudesta, pahanlaatuisuuden esiintymisestä ja epämuodostumien asteesta. Lievää sairautta sairastavilla ihmisillä voi olla kohtuullinen elinajanodote, mutta keskivaikeaa tai vaikeaa sairautta sairastavilla on huono elämänlaatu. Jos kasvaimia havaitaan myöhään NF2: ssa, tulokset ovat huonoja ja elämänlaatu heikkenee.

- Yhteenvetona.

Neurofibromatoosia hoidetaan parhaiten ammattien välisen tiimin kanssa, johon kuuluvat ihotautilääkärit, neurologit, lastenlääkärit ja geneettiset neuvonantajat. Avain on seurata potilasta keskushermoston kasvainten varalta, joiden havaitseminen myöhään on huono. Geneettisen neuvonnan pitäisi olla saatavilla potilaille, joilla on sairas lapsi. Ihotautilääkärin, silmälääkärin, neurokirurgin, neurologin ja yleiskirurgin tulee seurata potilaita säännöllisesti varmistaakseen, että kehossa ei muodostu massiivisia vaurioita.