Li-Fraumeni-oireyhtymä: mikä se on, oireet, hoito, ennuste

Mikä on Li-Fraumeni-oireyhtymä?

Li-Fraumanin oireyhtymä (SLF) on perinnöllinen sukuhistoria, joka sisältää laajan valikoiman tiettyjä, usein harvinaisia ​​syöpiä (karsinoomia). Se liittyy muutokseen (mutaatioon) tuumorisuppressorigeenissä, joka tunnetaan nimellä TP53. Tuloksena oleva genomin tuottama p53 -proteiini on vaurioitunut (tai muuten toimimaton), eikä se voi estää pahanlaatuisten kasvainten kehittymistä. Lapset ja nuoret potilaat ovat alttiita useiden syöpätyyppien kehittymiselle, ensisijaisesti pehmytkudosten sarkooma ja luut rintasyöpä, aivokasvaimet, lisämunuaiskuoren karsinooma ja akuutti leukemia. Muita pahanlaatuisia kasvaimia, joita havaittiin potilailla, joilla on Li-Fraumeni-oireyhtymä, ovat ruoansulatuskanavan ja keuhkojen, munuaisten, kilpirauhasen ja ihon sekä sukupuolielinten syövät (munasarjasyöpä, kivekset ja eturauhas).

On tärkeää huomata, että kaikilla ei ole geenimutaatiota 

TP53 syöpä varmasti kehittyy, mutta riskit ovat paljon suurempia kuin väestössä. SLF: n diagnoosi on kriittinen, jotta sairastuneet perheet voivat hakea asianmukaista geneettistä neuvontaa ja seurantaa kasvainten varhaiseen havaitsemiseen.

SLF tunnettiin ensimmäisen kerran vuonna 1969. Frederick Lee ja Joseph Fraumeni Jr. opiskelevat lasten ja perhesyöpiä National Cancer Instituteissa. He kuvailivat neljää perhettä, joilla oli useita varhaisia ​​syöpiä lapsilla ja nuorilla potilailla. Oireyhtymä kuvattiin ensimmäisen kerran julkaisussa nimeltä "Li-Fraumeni-oireyhtymä" vuonna 1982 Yhdistyneen kuningaskunnan tutkijat, jotka kuvailivat kahta perhettä, joilla on useita syövän muotoja.

Vuonna 1990 geenin perinnölliset variantit TP53 on todettu olevan SLF: n pääasiallinen syy. Tämä löytö on tarjonnut erityisen mahdollisuuden geneettiseen testaukseen ja kliinisiin toimenpiteisiin, jotka voivat estää syövän, havaita sen varhaisessa vaiheessa ja hoitaa sitä SLF -potilailla. Tämä löytö toimi myös sysäyksenä edelleen molekyylitutkimukselle. TP53, joka yleensä löytyy syöpäpotilaiden kasvainkudoksesta.

Merkit ja oireet

Li-Fraumeni-oireyhtymää voidaan epäillä, jos jollakin on henkilökohtainen tai suvussa esiintynyt syöpä. Lisäksi tähän oireyhtymään liittyy tiettyjä harvinaisia ​​syöpiä, joiden pitäisi varoittaa lääkäreitä mahdollisuudesta diagnosoida SLF. Potilaat ja perheet, joilla on useita lapsuuden syöpiä tai erityisiä harvinaisia ​​syöpiä, kuten lisämunuaisen kuoren syöpä, suonikalvon karsinooma, anaplastinen rabdomyosarkooma, medulloblastooma alatyyppi SHH (sonic hedgehog) tai hypodiploidi akuutti lymfoblastinen leukemiatulisi varoittaa lääkäreitä perinnöllisen syöpäoireyhtymän, kuten Li-Fraumenin, mahdollisuudesta. Vaikka sitä kutsutaan yhä enemmän perinnölliseksi syöpäoireyhtymäksi, kaikki lääkärit eivät ole tietoisia SLF: n diagnoosista.

Pahanlaatuisia kasvaimia, jotka liittyvät läheisimmin (suuret syövät) SLF: ään, ovat:

• pehmytkudosten sarkooma;
• steosarkooma;
• rintasyöpä;
• aivojen ja keskushermoston kasvaimet (gliooma, suonikalvon karsinooma, SHH -alatyypin medulloblastooma, neuroblastooma);
• lisämunuaisen karsinooma;
• akuutti leukemia.

Muun tyyppisiä kasvaimia voi esiintyä, mutta riskit ovat pienemmät kuin tärkeimmillä syöpätyypeillä:

• keuhkojen adenokarsinooma;
• melanooma;
• ruoansulatuskanavan kasvaimet (esim. paksusuolen syöpä tai haimasyöpä);
• munuaiskarsinooma;
• kilpirauhasen karsinooma;
• sukupuolielinten karsinoomat (esim. kivessyöpä, munasarjat, eturauhanen).

SLF -potilailla noin 50% syövistä kehittyy 40 -vuotiaana ja jopa 90% todennäköisesti 60 -vuotiaana, kun taas miten naisilla on lähes 100% riski sairastua syöpään elämänsä aikana, koska heidän syöpäriski on huomattavasti lisääntynyt rinnat. Monet SLF -potilaat kehittävät elämänsä aikana kaksi tai useampia ensisijaisia ​​syöpiä.

Syyt ja riskitekijät

Li-Fraumeni-oireyhtymä johtuu perinnöllisestä (alkion) patogeenisestä variantista tuumorisuppressorigeenistä TP53 kromosomissa 17. SLF löydettiin ensimmäisen kerran vuonna 1969, ja vuonna 1979 yli 50% kaikista syöpäpotilaista löydettiin kasvainkudoksesta. TP53Kuitenkin vasta vuonna 1990 havaittiin, että ituradan muunnelma TP53 on syy Li-Fraumeni -oireyhtymään.

SLF seuraa autosomaalista hallitsevaa perintöä. Useimmat geneettiset sairaudet määräytyvät kahden geenikopion tilan perusteella, yksi isältä ja toinen äidiltä. Hallitsevia geneettisiä häiriöitä esiintyy, kun vain yksi kopio muutetusta geenistä tarvitaan tietyn sairauden aiheuttamiseksi. Epänormaali geeni voi periytyä joltakin vanhemmalta ja se voi johtua uudesta mutaatiosta (geenimuutos) sairastuneessa. Riski siirtää muutettu geeni sairastuneelta vanhemmalta jälkeläisille on 50% jokaisen raskauden aikana. Riski on sama miehillä ja naisilla.

Useimmilla SLF -potilailla on geenimutaatio TP53 ituradan, mutta joissakin Li-Fraumeni-oireyhtymä johtuu spontaanista (uudesta) geneettisestä muunnoksesta, joka esiintyy munasolussa tai siittiöissä. Tällaisissa tilanteissa häiriö ei periydy vanhemmilta.

On monia tunnettuja toimintahäiriöitä. TP53ja jokainen niistä voi vaikuttaa jokaiseen perheenjäseneen eri tavalla. Useimmilla SLF -lapsilla on erittäin korkea syöpätapahtuma, kun taas toisilla ei, ja jopa oireyhtymän aggressiivisuus vaihtelee perheittäin. Missä määrin vaihtoehto TP53 aiheuttaa kasvaimia perheessä tai yksilössä, kutsutaan "penetranssiksi" - indikaattoriksi alleelin fenotyyppisestä ilmenemisestä populaatiossa.

SLF -potilaat voivat myös olla alttiita karsinogeenisille riskeille, jotka liittyvät tiettyyn elämäntapaan tai ympäristöaltistukseen, kuten tupakointiin tai säteilyaltistukseen. SLF -potilaiden tulee ryhtyä ennaltaehkäiseviin toimenpiteisiin vähentääkseen altistumista käyttäytymiseen liittyville riskitekijöille ja karsinogeeneille.

Vaikuttavat populaatiot

Vaikka väestön esiintyvyyttä on vaikea arvioida, maailmassa on todennäköisesti yli 1000 monisukupuolista perhettä, joilla on SLF. Tähän mennessä SLF -sivustoa on pyydetty 172 maasta.

Li-Fraumeni-oireyhtymän esiintymisestä ei ole näyttöä etnisestä tai maantieteellisestä erosta. mutta etelä- ja kaakkoisosissa on raportoitu taudin ainutlaatuista esiintyvyyttä Brasilia. SLF -populaatio tällä alueella liittyi erittäin spesifiseen varianttiin TP53, nimetty R337H: ksi. Tämä erityinen muutos alueella on saanut tutkijat epäilemään vain yhtä lähtökohtaa, ja sukulinjat ovat peräisin yhteisestä esi -isästä, joka muutti Portugalista kauan sitten. Mielenkiintoista on kuitenkin, että toisin kuin 90%: n elinikäinen riski sairastua karsinoomaan useimmilla potilailla, joilla on Li-Fraumeni-oireyhtymä, väestö Brasiliassa, jolla on tämä "perustajamutaatio", on noin 60% elinikäinen syöpäriski, mikä on suhteellisen suotuisa. selviämistodennäköisyys.

Diagnostiikka

Li-Fraumeni-oireyhtymä diagnosoidaan sen perusteella, että geenissä on ns. Patogeeninen tai todennäköinen patogeeninen variantti TP53.

Geneettinen testaus TP53 yleensä tarkastellaan seuraavien kriteerien perusteella.

- Kliininen tutkimus (kliininen seulonta ja geneettinen testaus).

Mahdollisen geneettisen testauksen (ja tulosten vaikutusten) tulisi aina sisältää keskustelut geneettisen neuvonantajan, lääkäreiden ja perheen kanssa.

Seuraavia kriteerejä voidaan käyttää määritettäessä, onko geneettinen testaus harkittava:

Klassinen SLF diagnosoidaan, kun henkilöllä on kaikki seuraavat kriteerit:

1. Sarkooma diagnosoitiin ennen 45 vuoden ikää.
2. Ensimmäisen sukulaisuuden sukulainen, ts. vanhempi, veli, sisar tai lapsi, jolla on alle 45 -vuotias syöpä.
3. Ensimmäisen tai toisen sukulaisuuden sukulainen, ts. isoäiti / isoisä, täti / setä, veljentytär / veljenpoika tai pojanpoika, jolla on alle 45 -vuotias syöpä tai sarkooma.

Hompretin kriteerit Li-Fraumeni-oireyhtymän kliiniselle diagnoosille - äskettäiset kriteerit, joita on ehdotettu sellaisten perheiden tunnistamiseksi, jotka ylittävät edellä luetellut klassiset kriteerit. SLF: n diagnosointi ja geenimutaatiotestin suorittaminen TP53 harkitaan kaikille, joilla on henkilökohtainen ja sukututkimus ja joka täyttää yhden seuraavista 3 kriteeristä:

1 Kriteerit.

• Kasvain, joka kuuluu SLF -kasvainspektriin, enintään 46 -vuotiaana. Tämä tarkoittaa mitä tahansa seuraavista sairauksista: pehmytkudossarkooma, osteosarkooma, premenopausaalinen rintasyöpä, aivokasvain, lisämunuaiskuoren karsinooma, leukemia tai keuhkosyöpä
• Vähintään 1 ensimmäisen tai toisen asteen perheenjäsen, jolla on Li-Fraumeni-oireyhtymään liittyvä kasvain lukuun ottamatta rintasyöpää, jos henkilöllä on pahanlaatuinen rintasyöpä ennen 56 -vuotiaana tai moninkertaisena kasvaimia.

2 Kriteerit.

• Henkilö, jolla on useita kasvaimia lukuun ottamatta useita rintakasvaimia, joista kaksi kuuluu SLF -kasvainspektriin, ja ensimmäinen esiintyi ennen 46 -vuotiaita.

3 Kriteerit.

• Henkilö, jolla on diagnosoitu lisämunuaiskarsinooma tai suonikalvon kasvain, ts. aivojen ympärillä oleviin kalvoihin sukututkimuksesta riippumatta.

Lisäksi potilaat, joilla on anaplastinen rabdomyosarkooma, alle 31 -vuotiaat rintasyöpäpotilaat, hypodiploidinen akuutti lymfoblastinen leukemia ja SHH -alatyypin medulloblastooma on tutkittava perinnöllisestä riippumatta anamneesi.

Li-Fraumenin kaltainen oireyhtymä (LFPS) - toinen samanlainen kriteerisarja kärsiville perheille, jotka eivät täytä perinteisiä kriteerejä (ks korkeampi). LFPS: lle on kaksi ehdotettua määritelmää:

1 LFPS -määritelmä, nimeltään Koivun määritelmä:

• Henkilö, jolla on diagnosoitu lapsuuden syöpä, sarkooma, aivokasvain tai lisämunuaiskuori alle 45 -vuotiaana
• Ensimmäisen tai toisen asteen sukulainen, jolla on diagnosoitu tyypillinen SLF-syöpä, kuten sarkooma, rintasyöpä, aivokasvain, lisämunuaiskuoren kasvain tai leukemia, missä tahansa ikä
• Ensimmäisen tai toisen sukulaisuuden sukulaiset, joilla on diagnoosi syöpä ennen 60 -vuotiaita.

2 LFPS -määritelmä, nimeltään Iles -määritelmä:

• 2 ensimmäisen tai toisen asteen sukulaista, joilla on diagnosoitu tyypillinen SLF-syöpä, kuten sarkooma, rintasyöpä, aivosyöpä, lisämunuaiskuoren kasvain tai leukemia, missä iässä tahansa.

- Muita rintasyöpään liittyviä riskitekijöitä on otettava huomioon:

Nainen, jolla on ollut rintasyöpä nuoremmalla iällä ja jolla ei ole tunnistettavaa rintasyövän geenien 1 tai 2 mutaatiota, ns. BRCA1 tai BRCA2, voi olla mutaatio TP53.

Naisella, jolla on diagnosoitu rintasyöpä ennen 30 vuoden ikää ja jolla ei ole BRCA -mutaatiota, arvioidaan olevan mutaatio TP53 4% - 8%.

Naisilla, joilla on diagnosoitu rintasyöpä 30–39 -vuotiaana, voi myös olla hieman lisääntynyt mutaatioriski TP53.

Nuoremmilla naisilla, joilla on rintasyöpä, mutaatio TP53 voi esiintyä myös minkä tahansa seuraavista tapauksista: suvussa on ilmennyt pahanlaatuisia kasvaimia, erityisesti SLF: ään liittyviä kasvaimia, henkilökohtainen rintasyövän positiivinen estrogeeni-, progesteroni- ja HER2 / neu -markkerit, jotka tunnetaan myös nimellä kolminkertainen positiivinen rintasyöpä, ja oireyhtymään liittyvä lisäsyöpä Li-Fraumeni.

Vakiohoidot

Li-Fraumeni-oireyhtymälle ei tällä hetkellä ole tavanomaista hoitoa. Muutamia poikkeuksia lukuun ottamatta SLF -potilaiden onkologiaa hoidetaan samalla tavalla kuin muiden potilaiden onkologiaa, mutta tutkimusta jatketaan siitä, miten parhaiten hallita tällaisia ​​pahanlaatuisia kasvaimia, joihin se liittyy SLF.

Tutkimukset ovat osoittaneet, että SLF-potilailla näyttää olevan lisääntynyt säteilyn aiheuttaman syövän riski, joten sädehoidon käyttöä tulee lähestyä varoen. Tästä syystä sinun on rajoitettava tietokonetomografiaa (CT) ja muita ionisoivaan säteilyyn liittyviä diagnostisia menetelmiä. Sädehoitoa ei kuitenkaan pidä välttää, jos hyödyt ovat suuremmat kuin riskit.

Koska SLF -tautia sairastavat ihmiset ovat alttiita kehittämään useita erilaisia ​​syöpiä, ihmisten on varmistettava, että niihin sisältyy yksinkertaisia ​​ennaltaehkäiseviä toimenpiteitä, kuten aurinkosuojaa ja tupakkatuotteiden lopettamista.

Potilaat, joilla on Li-Fraumeni-oireyhtymä, ovat alttiita ahdistuneisuudelle, masennus ja kliinisesti merkittäviä häiriöitä. Psykologinen seuranta on tärkeää, samoin kuin tuki.

Ennuste

SLF -syövän ja muiden satunnaisesti esiintyvien pahanlaatuisten kasvainten hoidossa ei ole eroa. Lasten syöpähoidon kehitys on lisännyt useimpien lasten pitkäaikaista eloonjäämisastetta. Selviytyneiden yleisiä komplikaatioita ovat sekundaariset ensisijaiset pahanlaatuiset kasvaimet, jotka esiintyvät useimmiten 6–12 vuoden kuluessa ensimmäisen kasvaimen jälkeen.

Toinen syöpä voi johtua geneettisestä taipumuksesta, kuten perustuslaillisista mutaatioista TP53. Toisen syövän riski kasvaa iän myötä, kun ensimmäinen syöpä diagnosoidaan. Toisen kasvaimen riski kasvaa säteilylle altistumisen myötä, joten ihmisten tulisi välttää tai minimoida altistuminen diagnostiselle ja terapeuttiselle säteilylle aina kun mahdollista. Heillä on taipumus kehittyä myöhemmille primaarikasvaimille (erityisesti sarkoomille) aiemmilla säteilykentillä.

Kumulatiivinen todennäköisyys, että SLF -potilaalle kehittyy toinen syöpä, on lähes 60% 30 vuoden kuluttua ensimmäisen syövän kehittymisestä.

Komplikaatiot

Ihmiset, joilla on Li-Fraumeni-oireyhtymä, voivat tulla vastustuskykyisiksi kemoterapialle. Muiden ensisijaisten karsinoomatyyppien riski kasvaa, jos ituradan mutaatio tapahtuu. On näyttöä geneettisestä mutaatiosta TP53 voi aiheuttaa henkilön yliherkkyyden ionisoivalle säteilylle. Ihmiset, joilla on mutaatioita TP53 altistumista iturajoille tulee välttää tai minimoida mahdollisimman paljon.