Syndrome de Dravet: qu'est-ce que c'est, symptômes, étiologie, pronostic

Qu'est-ce que le syndrome de Dravet ?

syndrome de Dravet (SD) est une forme sévère épilepsiecaractérisé par des crises fréquentes et prolongées, souvent causées par une température corporelle élevée (hyperthermie), retard de développement, troubles de la parole, ataxie, hypotension, troubles du sommeil et autres problèmes avec la santé. On pense que le diabète sucré se situe à l'extrémité sévère du spectre des troubles associés à des changements (mutations) dans les gènes des canaux ioniques sodiques. Le canal ionique sodium est une structure poreuse fermée dans la membrane cellulaire, régulant le mouvement des ions sodium dans et hors de la cellule, aidant à propager les signaux électriques le long des neurones. Les canaux ioniques sodium sont des composants essentiels de tout tissu nécessitant des signaux électriques, y compris le cerveau et le cœur.

Plus de 80% des patients atteints du syndrome de Dravet ont une mutation dans le gène SCN1Amais pas toutes les mutations SCN1A conduire au syndrome de Dravet. SD est considéré encéphalopathie épileptique ou alors trouble convulsif. Le diabète sucré apparaît au cours de la première année de vie chez un enfant en bonne santé, généralement avec une crise généralisée tonique clonique ou hémiclonique qui dure souvent (> 5 minutes). L'état de mal épileptique ou une crise qui dure plus de 5 minutes, et parfois 30 minutes ou plus, est fréquent, surtout dans les premières années, et nécessite des soins médicaux urgents. D'autres types de crises, y compris les crises partielles myocloniques, atypiques et complexes, apparaissent avant l'âge de 5 ans

L'EEG, l'imagerie et le développement sont généralement normaux au début, mais des EEG anormaux et des retards de développement apparaissent souvent à 2 et 3 ans. Le retard peut aller de léger (rare) à modéré/sévère (fréquent), et la plupart des patients adultes ont besoin de quelqu'un pour s'occuper d'eux.

Une incohérence (ataxie) et un faible tonus musculaire (hypotension) apparaissent souvent dans les premières années et restent caractéristiques du syndrome tout au long de la vie. La démarche peut se détériorer avec le temps, entraînant une diminution de la mobilité pendant l'adolescence. Le retard de parole est souvent observé avant l'âge de 2 ans. La physiothérapie, l'ergothérapie et l'orthophonie sont recommandées. D'autres traits communs et problèmes de santé comprennent des problèmes de comportement, de croissance et de nutrition, et également des troubles du système nerveux autonome, qui régule des choses comme la température corporelle et transpiration.

La mortalité est plus élevée dans le syndrome de Dravet que dans la population générale des patients épileptiques. Les estimations de la mortalité varient de 15 à 20 % à l'âge adulte. Le syndrome de mort subite dans l'épilepsie (SEDS) est la cause la plus fréquente de décès et survient généralement pendant le sommeil. La deuxième cause de décès la plus fréquente est l'état de mal épileptique (état de mal épileptique) et les complications de l'état de mal épileptique.

Autres états suspectés d'être présents dans le spectre troubles, lié au gène SCN1A, inclure (par ordre croissant de gravité) :

• Convulsions fébriles (FS);
• Convulsions fébriles plus (FS +);
• Épilepsie généralisée avec convulsions fébriles plus (GEFS +) ;
• Épilepsie infantile intolérable avec crises tonico-cloniques généralisées (NDE-GTKP) ;
• Syndrome de Dravet (DM).

Signes et symptômes

L'âge médian au début des crises est de 5,2 mois, avec une fourchette de 1 à 18 mois, mais le plus souvent jusqu'à 12 mois. La première attaque dure souvent, avec des modifications généralisées toniques cloniques ou semi-cloniques, et peut être associée à de la fièvre. Des crises brèves peuvent également survenir. L'hyperthermie ou la surchauffe est un déclencheur courant du diabète, et les patients montrer une sensibilité accrue aux bains chauds, à la fièvre, à l'effort et à d'autres formes d'amélioration Température.

Les crises myocloniques, lorsqu'elles surviennent, sont généralement observées vers l'âge de 2 ans, mais elles ne sont pas nécessaires pour un diagnostic. Les crises de focalisation sans état convulsif avec altération de la conscience et les crises d'absence atypique surviennent généralement après 2 ans. Les absences typiques et les spasmes épileptiques sont rares. L'EEG initial, la TDM, l'IRM et la ponction lombaire sont souvent normaux, bien qu'un ralentissement de fond puisse être évident s'il est effectué après une attaque. Les EEG suivants peuvent montrer une décélération diffuse et/ou des chocs généralisés tandis que les autres images restent normales. L'IRM peut montrer une légère atrophie généralisée ou une sclérose de l'hippocampe plus tard dans la vie. Le développement se produit généralement au cours de la première année, mais le retard apparaît souvent au cours des 2e et 3e années de la vie et apparaît généralement entre 18 et 60 mois.

Chez les enfants plus âgés et les adultes, les crises persistent, bien que l'état de mal épileptique devienne moins fréquent avec le temps. Évident:

• retard de développement;
• troubles de la parole;
• hypotension;
• manque de coordination;
• mobilité réduite.

Tout patient ayant des antécédents cliniques suggérant un diabète doit subir un test génétique pour SCN1A et/ou d'autres gènes associés à l'épilepsie. La présence d'une mutation SCN1A peut aider à confirmer le diagnostic, mais la présence d'une mutation seule ne suffit pas pour poser un diagnostic, et l'absence d'une mutation n'exclut pas un diagnostic. La plupart des experts pensent qu'un enfant avec au moins deux toniques généralisés prolongés crises cloniques ou hémicloniques avec ou sans fièvre, génétique essai.

Causes (étiologie)

Le syndrome de Dravet est associé à une mutation dans un gène SCN1A dans 80-90% des cas. L'amélioration des tests génétiques, y compris la duplication, l'élimination et l'identification du mosaïcisme, continue d'augmenter ce pourcentage. Le faux-sens (40 %), le non-sens (20 %), le décalage du cadre (20 %), les duplications/délétions (7 %) et les mutations du site d'épissage (10 %) étaient associés au syndrome de Dravet.

Manifestations plus faciles (phénotypes) des conditions associées à SCN1Asont plus souvent associées à des mutations erronées, mais ni le type de mutation ni la localisation sur le gène ne sont cohérents avec la gravité clinique du diabète.

90% des mutations semblent être nouvelles pour l'enfant et non héritées du parent. Dans les cas documentés de mutations héréditaires SCN1A le parent a plus facile la forme d'épilepsie ou les symptômes neurologiques sont absents, tandis que l'enfant développe un diabète sucré. Des tests avancés ont trouvé des mutations en mosaïque chez les parents qui avaient déjà été testés négatifs pour SCN1A mutations. Le mosaïsme est une condition dans laquelle certaines cellules d'une personne sont génétiquement différentes des autres cellules de cette personne. Cela peut se produire peu de temps après la fécondation, lorsqu'une seule cellule d'un groupe de cellules subit une mutation spontanée. Seules les cellules issues de cette cellule mutée porteront la mutation: les cellules non mutantes produisent des cellules saines, et donc un individu développé peut avoir des structures légèrement différentes dans leur cellules.

Le risque de récidive est de 50% dans les familles avec des mutations héréditaires SCN1A. En raison de la détection du mosaïcisme et de la possibilité de mutations dans les ovules ou les spermatozoïdes (mutations de la lignée germinale), le risque de récidive même pour des mutations apparemment nouvelles est augmentée par rapport à la population normale, et donc un facteur génétique conseils.

D'autres gènes associés au diabète, y compris SCN2A, SCN8A, GABRA1, GABARG2, PCDH19, STXBP1 et SCN1B, mais le tableau clinique dans ces cas est souvent quelque peu atypique pour le syndrome.

Populations affectées

Le syndrome de Dravet affecte environ 1 personne sur 15 700, soit 0,0064 % de la population. Environ 80 à 90 % d'entre eux, soit 1: 20 900 personnes, ont à la fois une mutation SCN1Aet le diagnostic clinique du diabète. Elle représente environ 0,17% de toutes les épilepsies.

Troubles associés

Les patients atteints du syndrome de Dravet peuvent être diagnostiqués à tort avec une épilepsie myoclonique atonique, un syndrome de Lennox-Gastaut, épilepsie myoclonique de la petite enfance, épilepsie génétique avec convulsions fébriles plus, convulsions fébriles atypiques, et troubles mitochondriaux.

De plus, certains enfants peuvent être diagnostiqués avec une épilepsie focale. Inversement, chez les patients atteints d'épilepsie myoclonique atonique, l'épilepsie myoclonique de la petite enfance et associée PCDH19 l'épilepsie peut être mal diagnostiquée avec le syndrome de Dravet.

Une étude minutieuse des antécédents médicaux et de la progression caractéristique du syndrome de Dravet est importante pour le diagnostic différentiel.

Plusieurs gènes dont SCN2A, SCN8A, GABRA1, GABARG2, STXBP1, PCDH19 et SCN1Bont été rapportés chez des patients diabétiques qui donné négatif pour la mutation SCN1A. Cependant, le tableau clinique dans la plupart de ces cas n'est pas typique du diabète sucré.

Diagnostique

Le syndrome de Dravet est un diagnostic clinique. La présentation est une caractéristique unique et, selon le consensus des neuroscientifiques nord-américains ayant une expérience du diabète en 2017, comprend :

• Le début typique est de 1 à 18 mois, le plus souvent < 12 mois, avec une moyenne de 5,2.
• Les crises tonico-cloniques ou hémiconvulsives généralisées récurrentes sont souvent prolongées mais peuvent être de courte durée.
• Crises myocloniques débutant à l'âge de 2 ans, accompagnées d'un état du flux, de crises focales avec altération de la conscience et de crises d'absence atypiques.
• L'hyperthermie provoque des convulsions chez la plupart des patients (en raison de la maladie, des vaccinations, des bains chauds, de l'exercice, etc.). D'autres facteurs peuvent inclure les caractéristiques visuelles ou la photosensibilité, l'apport alimentaire et les selles.
• Développement normal, examen neurologique, IRM et résultats EEG normaux ou non spécifiques au départ.

Chez les enfants plus âgés et les adultes :

• Crises persistantes qui peuvent ou non continuer. L'état de mal épileptique devient moins fréquent avec le temps et peut ne pas apparaître à l'âge adulte.
• L'hyperthermie en tant qu'attaque déclencheur peut diminuer avec l'âge du patient.
• Exacerbation des crises avec l'utilisation de canaux sodiques.
• La déficience intellectuelle se manifeste vers 18-60 mois.
• Démarche accroupie, hypotension, altération de la coordination des mouvements et altération de la dextérité.
• L'IRM peut être normale ou montrer une légère atrophie généralisée et/ou une sclérose de l'hippocampe.
• L'EEG peut montrer un ralentissement diffus de fond avec des décharges interventriculaires multifocales et/ou généralisées.

Traitements standards

Bien qu'il n'y ait pas de remède pour le syndrome de Dravet, il existe des traitements pour réduire les crises. Les médicaments antiépileptiques de première intention comprennent le clobazam et l'acide valproïque. Les traitements de deuxième ligne comprennent le Diakomite, le Topiramate et un régime cétogène. Les traitements de troisième intention comprennent le clonazépam, le lévétiracétam, le zonisamide, l'éthosuximide et un stimulant du nerf vague.

En 2018, Epidiolex a été approuvé pour le traitement des crises associées au syndrome de Dravet chez les patients âgés de deux ans et plus. C'est le premier FDA approuvé pour le traitement du syndrome de Dravet.

Toujours en 2018, Diakomite a été approuvé pour le traitement des convulsions associées au syndrome de Dravet chez les patients âgés de deux ans ou plus qui prennent également du clobazam. La diakomite est fabriquée par Biocodex.

Des médicaments qui IL NE SUIT PAS utiliser pour le diabète, inclure des inhibiteurs des canaux sodiques tels que la carbamazépine (tégretol), l'oxcarbazépine (trileptal), lamotrigine (lamictal), vigabatrin (sabril), rufinamide (banzel), phénytoïne (dilantine), fosfénistine) céfosfénitine. Noter, que la phénytoïne et la phosphénytoïne doivent être évitées en tant que médicaments quotidiens, mais leur efficacité dans le traitement d'urgence de l'état de mal épileptique n'est pas claire.

L'état de mal épileptique est courant chez les personnes atteintes de diabète, et les soignants doivent être formés à la médication à domicile pour contrôler les crises à long terme. Le diazépam rectal et le midazolam buccal (par voie orale) ou intranasal (nasal) sont souvent utilisés.

Prévision

À mesure que les enfants atteints du syndrome de Dravet vieillissent, leurs fonctions cognitives se stabilisent. Le degré de retard mental varie de léger à profond, mais la plupart des adolescents et des adultes atteints du syndrome de Dravet dépendent de leurs soignants. Les anomalies de la marche semblent s'aggraver à l'adolescence. Les crises ont tendance à diminuer en nombre et en durée avec l'âge. Les personnes atteintes du syndrome de Dravet ont un risque de mort subite plus élevé que la population générale, mais ce risque est encore faible.