Anémie de Fanconi: qu'est-ce que c'est, causes, symptômes, traitement

Qu'est-ce que l'anémie de Fanconi?

Anémie de Fanconi (abr. UN F) Est une maladie génétique rare dans la catégorie des syndromes d'insuffisance médullaire héréditaire. La moitié des patients sont diagnostiqués avant l'âge de 10 ans, et environ 10 % de la maladie est diagnostiquée déjà à l'âge adulte.

Les patients atteints souffrent de malformations congénitales telles qu'une petite taille, des pouces anormaux et/ou radiaux os, pigmentation de la peau, petite tête, petits yeux, structures anormales des reins et anomalies du cœur et squelette.

Le trouble est souvent associé à une déficience progressive de toute la production de cellules sanguines par la moelle osseuse - érythrocytes, leucocytes et plaquettes. Les personnes touchées ont un risque accru de développer un cancer des cellules hématopoïétiques de la moelle osseuse, appelé leucémie myéloïde aiguë (LAM) ou tumeurs de la tête, du cou, de la peau, du tractus gastro-intestinal ou des organes génitaux façons.

L'anémie de Fanconi survient également chez les hommes et les femmes, et dans tous les groupes ethniques. Il est généralement hérité comme une maladie génétique autosomique récessive, mais l'hérédité liée à l'X a également été rapportée.

Il existe plusieurs sous-types de FA, qui sont le résultat de l'hérédité de deux mutations génétiques dans chacun d'au moins 18 gènes différents. La plupart des sous-types présentent des symptômes et des signes caractéristiques. L'anémie de Fanconi n'est pas la même chose que le syndrome de Fanconi, une maladie rénale rare.

Signes et symptômes

Les symptômes de l'anémie de Fanconi varient d'une personne à l'autre. Les symptômes identifiés comprennent une variété d'anomalies physiques, une insuffisance médullaire et un risque accru de développer des néoplasmes malins. Les anomalies physiques se manifestent généralement dans la petite enfance, mais sont rarement diagnostiquées à l'âge adulte. Les problèmes de production de sang se développent souvent entre 6 et 8 ans.

Dans la plupart des cas, la moelle osseuse affectée se produit dans la majorité des patients, bien que la progression et l'âge d'apparition diffèrent. Les patients qui vivent à l'âge adulte peuvent développer des cancers de la tête et du cou, des cancers gynécologiques et/ou gastro-intestinaux à un âge beaucoup plus précoce que la population générale, qu'ils aient ou non eu des problèmes sanguins plus tôt.

- Anomalies physiques.

Au moins 60 % des personnes atteintes de FA naissent avec au moins une anomalie physique. L'anomalie peut inclure l'un des éléments suivants :

• petite taille;
• anomalies du pouce et de la main: doigts supplémentaires, déformation ou absence de pouces, ou un des os de l'avant-bras incomplet ou manquant ;
• anomalies du squelette des hanches, de la colonne vertébrale ou des côtes ;
• problèmes rénaux structurels;
• pigmentation de la peau;
• petite tête;
• yeux petits, croisés ou écartés;
• faible poids de naissance;
• problèmes gastro-intestinaux;
• petits organes reproducteurs chez les hommes;
• défauts dans les tissus séparant les cavités du cœur.

Gens avec anémique peut éprouver :

• fatigue;
• besoin accru de sommeil;
• la faiblesse;
• vertiges;
• irritabilité;
• maux de tête;
• couleur de peau pâle;
• respiration difficile;
• symptômes cardiaques.

Il peut y avoir des ecchymoses excessives après un traumatisme minime et des saignements spontanés des muqueuses, en particulier des gencives et du nez.

- Insuffisance de la moelle osseuse.

La moelle osseuse est une substance spongieuse qui se trouve au centre des os longs du corps. La moelle osseuse produit des cellules spécialisées (cellules souches hématopoïétiques) qui se développent dans se transforment éventuellement en érythrocytes (globules rouges), en leucocytes (globules blancs) et plaquettes. Les cellules pénètrent dans la circulation sanguine pour voyager dans tout le corps afin de remplir leurs fonctions spécifiques. Les globules rouges transportent l'oxygène vers le corps, les globules blancs aident à combattre les infections et les plaquettes permettent au corps de former des caillots, ce qui arrête les saignements.

L'insuffisance médullaire progressive apparaît généralement vers l'âge de 10 ans et s'accompagne généralement d'un faible nombre de plaquettes ou d'un faible nombre de globules blancs. À l'âge de 40-50 ans, l'incidence estimée de l'insuffisance médullaire comme premier événement grave est supérieure à 50 %.

Les personnes affectées développent de faibles niveaux de tous les éléments cellulaires de la moelle osseuse - globules rouges et blancs et plaquettes, ce qui peut entraîner ce qui suit :

• un faible taux de globules rouges circulants - anémie;
• faible nombre de leucocytes - leucopénie;
• un faible taux de neutrophiles (un type de globule blanc) - neutropénie;
• faible numération plaquettaire - thrombocytopénie;

- Risque accru de développer des néoplasmes malins.

Les personnes atteintes de FA ont un risque plus élevé de développer certaines formes de cancer, y compris la leucémie myéloïde aiguë et des tumeurs solides spécifiques, que la population générale.

Les personnes touchées peuvent avoir un risque extrêmement élevé de développer des cancers affectant la région de la tête et du cou, le tractus gastro-intestinal, l'œsophage ou les zones gynécologiques. La plupart d'entre eux sont une forme spécifique de cancer connue sous le nom de carcinome épidermoïde. Les patients atteints de FA chez qui une insuffisance médullaire est traitée par des hormones mâles (appelées « androgènes ») présentent un risque accru de développer cancer du foie.

Dans environ 30 % des cas liés au cancer, le développement d'une tumeur maligne précède le diagnostic de FA.

Causes de l'anémie de Fanconi

Les chromosomes dans les cellules des personnes atteintes d'anémie de Fanconi sont incapables de réparer les dommages l'acide désoxyribonucléique (ADN) et sont donc facilement détruits et réarrangés (instabilité chromosomique). L'ADN est le porteur du code génétique, et les dommages à l'ADN sont un phénomène quotidien courant. Pour la plupart des gens, les dommages à l'ADN sont réparés. Cependant, chez les personnes atteintes de FA, les fractures et les réalignements se produisent plus fréquemment et leur corps est lent ou incapable de réparer les dommages.

Des mutations dans au moins 18 gènes peuvent provoquer la FA. Les protéines codées par ces gènes travaillent ensemble dans une voie commune appelée par FAqui prend effet lorsque des dommages à l'ADN se produisent. La voie FA dirige des protéines spécifiques vers la zone endommagée afin que l'ADN puisse se réparer et continuer à se répliquer. Huit protéines forment un complexe appelé Complexe de base FA, qui active deux gènes pour former des protéines appelées FANCD2 et FANCI. L'activation de ces deux protéines amène les protéines de réparation de l'ADN dans la zone des dommages à l'ADN.

80-90% des cas de la maladie surviennent en raison de mutations dans l'un des trois gènes, FANCA, FANCC et FANCG. Ces gènes fournissent des instructions pour obtenir les composants du complexe du noyau FA. Des mutations dans l'un des nombreux gènes associés au complexe FA majeur rendront le complexe dysfonctionnel et perturberont l'ensemble de la voie FA. La perturbation de cette voie conduit à une accumulation de dommages à l'ADN pouvant entraîner une mort cellulaire anormale ou une croissance anormale. La mort cellulaire entraîne une diminution du nombre de cellules sanguines et des troubles physiques associés à l'anémie de Fanconi. Une croissance cellulaire incontrôlée peut conduire au développement d'une leucémie myéloïde aiguë ou d'autres cancers.

La plupart des cas de FA sont hérités de manière autosomique récessive. Les troubles génétiques récessifs surviennent lorsqu'une personne hérite de deux copies d'un gène anormal pour le même trait, une de chaque parent. Si une personne hérite d'un gène normal et d'un gène de la maladie, elle sera porteuse de la maladie mais ne présentera généralement pas de symptômes. Le risque pour deux parents porteurs qui transmettent tous deux le gène altéré et infectent le bébé est de 25 % à chaque grossesse. Le risque de concevoir un enfant porteur en tant que parent est de 50 % à chaque grossesse. La probabilité qu'un enfant reçoive des gènes normaux des deux parents est de 25 %. Le risque est le même pour les hommes et les femmes.

Les parents qui sont des parents proches (frère et sœur) sont plus susceptibles que non apparentés parents qui ont le même gène anormal, ce qui augmente le risque d'avoir des enfants avec une génétique récessive désordre.

Des mutations dans les gènes suivants provoquent également la FA et sont héritées de manière autosomique récessive: BRCA2, BRIP1, FANCB, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCI, ERCC4, FANCL, FANCM, PALB2, RAD51C, SLX4 et UBE2T.

Gène FANCB situé sur le chromosome X et cause moins de 1% de tous les cas de FA. Ce gène est hérité comme un trait récessif lié à l'X.

Les troubles génétiques liés à l'X sont des affections causées par un gène anormal sur le chromosome X et surviennent principalement chez les hommes. Les femmes avec un gène altéré sur l'un de leurs chromosomes X sont porteuses de la maladie. Les femmes porteuses ne présentent généralement aucun symptôme car les femmes ont deux chromosomes X et un seul porte le gène altéré. Les hommes ont un chromosome X, qui est hérité de leur mère, et si un homme hérite d'un chromosome X qui contient le gène altéré, il développera la maladie. Les femmes atteintes d'un trouble lié à l'X ont 25 % de chances d'avoir une fille porteuse similaire à chaque grossesse, 25 % chance d'avoir une fille non porteuse, 25 % de chance d'avoir un fils atteint de la maladie et 25 % de chance d'avoir une fille non atteinte fils. Si un homme atteint d'un trouble lié à l'X est capable de se reproduire, il transmettra le gène altéré à toutes ses filles qui en seront porteuses. Un homme ne peut pas transmettre son gène lié à l'X à ses fils, car les hommes transmettent toujours leur chromosome Y au lieu de leur chromosome X à leur progéniture mâle.

Mutations génétiques RAD51 provoquer une FA autosomique dominante. Les troubles génétiques dominants surviennent lorsqu'une seule copie d'un gène anormal est nécessaire pour provoquer un trouble spécifique. Le gène anormal peut être hérité de l'un ou l'autre des parents, ou il peut être le résultat d'une nouvelle mutation (changement de gène) chez la personne affectée. Le risque de transmettre le gène anormal du parent affecté à la progéniture est de 50% pour chaque grossesse. Le risque est le même pour les hommes et les femmes. À ce jour, tous les patients atteints de FA due à une mutation génétique RAD51 avoir spontané (de novo) une mutation génétique qui se produit dans l'ovule ou le sperme. Dans de telles situations, le trouble n'est pas hérité des parents.

Populations affectées

L'incidence estimée de l'anémie de Fanconi est d'environ 1 naissance sur 136 000. La maladie est plus fréquente chez les Juifs ashkénazes, les Roms en Espagne et les Sud-Africains noirs.

Diagnostique

Le diagnostic de FA est basé sur une évaluation clinique minutieuse, des antécédents détaillés du patient, l'identification des caractéristiques et divers tests spécialisés.

Le test définitif pour la FA est actuellement le test de rupture chromosomique: certaines des cellules sanguines du patient sont traitées dans un tube à essai avec un produit chimique qui assemble l'ADN. Les cellules normales sont capables de réparer la plupart des dommages et ne sont pas gravement affectées, alors qu'avec la maladie, les cellules présentent une destruction chromosomique marquée. Deux produits chimiques sont couramment utilisés pour ce test: le DEB (diépoxybutane) et le MMC (mitomycine C). Ces tests peuvent être effectués avant la naissance sur des cellules des villosités choriales ou du liquide amniotique.

Des tests sanguins peuvent être effectués pour déterminer les niveaux de globules rouges et blancs et de plaquettes. L'examen aux rayons X peut révéler la présence et l'étendue de malformations squelettiques et d'anomalies structurelles internes.

De nombreux cas d'anémie de Fanconi ne sont pas diagnostiqués du tout ou ne sont pas diagnostiqués à temps. La FA doit être suspectée et vérifiée pour la présence de tout enfant né avec les anomalies du pouce et de la main décrites précédemment. Toute personne qui développe une anémie aplasique à tout âge devrait subir un test de FA, même s'il n'y a pas d'autres défauts. Tout patient qui développe à un âge précoce un carcinome épidermoïde de la tête et du cou, gastro-intestinal système gynécologique avec ou sans usage de tabac ou d'alcool, doit être examiné pour UN F. De nombreux patients atteints de FA ne présentent aucune autre anomalie. Un test de FA doit être effectué avant d'envisager une greffe de cellules souches pour l'anémie aplasique ou traitement du cancer, car les protocoles standard de chimiothérapie et de radiothérapie peuvent être toxiques pour les patients atteints de maladie.

Des tests de génétique moléculaire sont disponibles pour les 18 gènes associés à la FA. Les tests de complémentation sont généralement effectués en premier pour déterminer quel gène est en train de muter. Vous pouvez ensuite analyser la séquence du gène correspondant pour déterminer la mutation spécifique de ce gène. Si aucune mutation n'est identifiée, une analyse de délétion/duplication de gènes est disponible en clinique.

Analyse de mutation ciblée disponible pour la mutation juive ashkénaze commune AFCCC.

- Recherche clinique.

Pour déterminer l'étendue de la maladie chez une personne diagnostiquée avec une FA, les tests suivants sont recommandés, si nécessaire :

• Examen échographique des reins et des voies urinaires.
• Un test auditif formel.
• Évaluation du développement (particulièrement important pour les tout-petits et les enfants d'âge scolaire).
• Contacter un ophtalmologiste, oto-rhino-laryngologiste, endocrinologue, chirurgien de la main, gynécologue (pour les femmes, comme indiqué), gastro-entérologue, urologue, dermatologue, chirurgien ORL, consultant en génétique.
• Évaluation par un hématologue, comprenant une formule sanguine complète, une hémoglobine fœtale et une aspiration de moelle osseuse pour la morphologie cellulaire et des études chromosomiques (cytogénétique), ainsi qu'une biopsie pour déterminer la cellularité.
• Typage HLA des individus, des frères et sœurs et des parents pour envisager une greffe de cellules souches hématopoïétiques.
• Groupe sanguin complet.
• Chimie sanguine (évaluation de l'état du foie, des reins, de la glande thyroïde, des lipides et du fer).

Traitement de l'anémie de Fanconi

Le traitement de l'anémie de Fanconi se concentre sur les symptômes spécifiques que chaque personne éprouve. Le traitement peut nécessiter les efforts coordonnés d'une équipe de spécialistes. Pédiatres, chirurgiens, cardiologues, néphrologues (néphrologues), urologues, gastro-entérologues, spécialistes qui évaluent et traitent les problèmes auditifs (audiologistes et oto-rhino-laryngologistes), les ophtalmologistes et autres professionnels de la santé peuvent avoir besoin de planifier systématiquement et complètement le traitement victime.

Les recommandations de traitement ont été convenues lors d'une conférence de consensus en 2014 ( https://www.nhlbi.nih.gov/health/health-topics/topics/fanconi/).

• Administration d'androgènes (hormone mâle) : les androgènes améliorent la numération globulaire chez environ 50 % des personnes atteintes de FA. La réponse la plus précoce est dans les globules rouges, avec une augmentation de l'hémoglobine survenant généralement au cours du premier ou des deux premiers mois de traitement. Les réponses à la numération leucocytaire et à la numération plaquettaire sont variables. Les réactions plaquettaires sont généralement incomplètes et peuvent ne pas être remarquées avant plusieurs mois de traitement. L'amélioration est généralement plus importante pour le nombre de globules rouges. La résistance au traitement peut se développer avec le temps.
• Facteurs de croissance hématopoïétiques : le facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF) peut améliorer le nombre de neutrophiles chez certaines personnes. Habituellement utilisé uniquement pour soutenir une maladie intercurrente.
• Greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) : le seul traitement thérapeutique des manifestations hématologiques de la FA. Les cellules souches du donneur peuvent être obtenues à partir de moelle osseuse, de sang périphérique ou de sang de cordon.
• Traitement du cancer: Le traitement des néoplasmes malins est difficile en raison de la toxicité accrue associée à la chimiothérapie et à la radiothérapie dans l'anémie de Fanconi. Des précautions doivent être prises dans les centres expérimentés dans le traitement des patients atteints de FA.

La chirurgie peut être nécessaire pour corriger les malformations squelettiques telles que les pouces et os de l'avant-bras, malformations cardiaques et troubles gastro-intestinaux tels que fistule trachéo-œsophagienne ou atrésie œsophagienne et atrésie.

Certains produits chimiques peuvent augmenter le risque d'anomalies chromosomiques chez les personnes atteintes de FA et doivent être évités autant que possible. Ces produits chimiques comprennent la fumée de tabac, le formaldéhyde, les herbicides et les solvants organiques tels que l'essence ou le diluant à peinture.

Le conseil génétique est recommandé pour les personnes touchées et leurs familles.