Syndrome de Martin-Bell: qu'est-ce que c'est, signes et symptômes, traitement, pronostic

informations générales

Syndrome de Martin Bell (syndrome du X fragile) Est une maladie héréditaire caractérisée par un retard mental modéré chez les garçons et les filles. Les garçons atteints ont parfois d'autres caractéristiques physiques distinctives, notamment une grosse tête, un visage long, front et menton saillants, oreilles saillantes et gros testicules, mais ces signes se développent avec le temps et peuvent ne pas apparaître avant l'activité sexuelle maturité. Des retards moteurs et langagiers sont généralement présents, mais avec le temps, ils deviennent plus évidents. Les anomalies du comportement, y compris le comportement autistique, sont communes aux deux sexes.

Le syndrome de l'X fragile a été trouvé dans tous les principaux groupes ethniques et races et est causé par une anomalie (mutation) dans un gène FMR1. FMR1 C'est un gène situé sur le chromosome X qui produit une protéine appelée FMRP, indispensable au bon fonctionnement des cellules. Le syndrome est connu sous le nom de syndrome de l'X fragile parce que certaines personnes qui en sont atteintes le trouble a découvert un segment de leur chromosome X qui semblait être cassé (bien que pas complètement débranché). Plus tard, on sut que le gène 

FMR1 situé exactement là où le chromosome X semble être « fragile » chez les individus affectés.

Les chromosomes, qui sont présents dans le noyau des cellules humaines, portent l'information génétique de chaque personne. Les cellules du corps humain ont généralement 46 chromosomes. Les paires de chromosomes humains sont numérotées de 1 à 22, et les chromosomes sexuels sont étiquetés X et Y. Les hommes ont un chromosome X et un chromosome Y, tandis que les femmes ont deux chromosomes X. Chaque chromosome a un bras court, étiqueté « p », et un bras long, étiqueté « q ». Les chromosomes sont subdivisés en plusieurs bandes numérotées. Par exemple, "chromosome Xq27.3" fait référence à la bande 27.3 sur le bras long du chromosome X, où se trouve le gène FMR1. Les bandes numérotées indiquent l'emplacement des milliers de gènes présents sur chaque chromosome.

Les troubles dominants liés à l'X, tels que le syndrome de l'X fragile, sont causés par un gène anormal situé sur le chromosome X. Les femmes avec le gène anormal peuvent être affectées par ce trouble. Les hommes ont tendance à être plus gravement malades que les femmes.

C'est l'absence ou la diminution importante de la protéine produite par le génome FMR1, FMRP, provoque le syndrome de Martin-Bell. Mutation génétique FMR1 provoque une perte ou une diminution de FMRP. Presque tous les individus affectés présentent une instabilité du gène, ce qui entraîne une augmentation du nombre de copies d'une partie du gène appelée répétition trinucléotidique cytosine-guanine-guani (CHG). S'il y a plus de 200 répétitions, des changements chimiques anormaux se produisent dans FMR1, appelé méthylation. L'expansion de la région de répétition CHG à plus de 200 répétitions, accompagnée de la méthylation d'un gène appelé « mutation complète », provoque la perte de FMRP, conduisant au syndrome de Martin-Bell. La maladie est plus fréquente chez les hommes et est plus grave chez eux.

mutations dans FMR1 inhabituel par rapport aux mutations trouvées dans d'autres gènes. Certaines personnes sont porteuses de 55 à 200 répétitions de CHG appelées « prémutations », généralement sans symptômes associés au syndrome de Martin-Bell. Cependant, ces personnes risquent d'avoir des enfants ou des petits-enfants atteints du syndrome de Martin-Bell, ainsi que le risque d'avoir deux troubles survenant à l'âge adulte, tremblements liés à l'X fragile / syndrome d'ataxie et primitif de l'ovaire échec. Ces maladies ont été appelées troubles liés à FMR1. (Veuillez lire les sections « Causes et symptômes associés du trouble » dans cet article pour obtenir des explications plus détaillées des estimations préliminaires et une brève description de ces violations, associé à FMR1).

Signes et symptômes

Le syndrome de Martin-Bell se caractérise par un léger retard mental chez les hommes et les femmes atteints. Les caractéristiques physiques des hommes atteints sont variables et peuvent ne pas être apparentes avant la puberté. Ces symptômes peuvent inclure :

• grosse tête;
• visage long;
• front et menton saillants;
• oreilles décollées;
• articulations lâches;
• gros testicules.

D'autres symptômes peuvent inclure:

• pied plat;
• infections fréquentes de l'oreille;
• faible tonus musculaire;
• visage long et étroit;
• bouche haute et voûtée;
• problèmes dentaires;
• strabisme;
• problèmes cardiaques, y compris le prolapsus de la valve mitrale.

Certains patients peuvent également présenter des retards de développement moteur, une hyperactivité, des problèmes de comportement, une marche sur la pointe des pieds et/ou des crises épisodiques. Les comportements autistiques sont également courants, comme un mauvais contact visuel, des applaudissements des mains et/ou un comportement d'autostimulation. Des retards moteurs et du langage sont généralement présents, mais avec le temps, ils deviennent encore plus évidents.

Causes

Comme mentionné ci-dessus, le syndrome de Martin Bell (syndrome de l'X fragile) est causé par une mutation du gène FMR1situé sur le chromosome X en Xq27.3. Les personnes atteintes du syndrome de l'X fragile ont presque toujours (plus de 99% des cas) une mutation génétique complète FMR1, ce qui signifie qu'ils ont plus de 200 répétitions CHH et une méthylation anormale des gènes. La méthylation est une modification chimique de l'ADN qui porte le code génétique d'un gène et la méthylation anormale associée au syndrome Martin-Bell, conduit au fait que le gène n'est pas capable de produire la FMRP, une protéine produite par le gène FMR1, qui est nécessaire pour le fonctionnement normal développement.

Dans de rares cas, certains patients atteints du syndrome ont une partie ou la totalité du gène manquant FMR1 en raison d'une délétion d'ADN sur le chromosome X, où se trouve FMR1, et ont ce syndrome dû au fait que leurs cellules ne produisent pas de FMRP. Il a été découvert que des patients très rares atteints de la maladie présentaient une mutation dans une base d'ADN (appelées mutations ponctuelles), entraînant une FMRP manquante ou défectueuse. FMRP est impliqué dans la création de connexions entre les neurones (cellules nerveuses) dans le cerveau. L'absence ou la réduction sévère de cette protéine entraîne des symptômes du syndrome de Martin-Bell.

Les prémutations (mutations préliminaires) ont 55-200 répétitions CHG et sont potentiellement instables. Individus avec une prémutation génétique FMR1n'ont pas le syndrome de Martin-Bell, mais les adultes sont à risque de syndrome fragile de tremblement/ataxie lié à l'X et d'insuffisance ovarienne primaire.

Passées de génération en génération, les pré-mutations peuvent être instables et devenir complètes mutations, mais le risque d'instabilité diffère selon que la pré-mutation est féminine ou masculine sol. Les femmes ayant un gène FMR1 pré-muté risquent d'avoir un bébé atteint du syndrome de Martin-Bell, car le nombre de répétitions CHH peut augmenter lorsque le gène est transmis à la génération suivante. Plus il y a de copies de CHH dans la prémutation, plus il est probable qu'elles se développeront et deviendront une mutation complète provoquant le syndrome chez la progéniture.

Lorsque les mâles pré-mutés se reproduisent, leurs enfants mâles ne risquent pas d'hériter de la pré-mutation car les pères ne transmettent pas le chromosome X à leurs fils. En revanche, les femmes dont les pères ont une pré-mutation en héritent toujours, et donc les petits-enfants d'hommes avec pré-mutation sont à risque de développer le syndrome de l'X fragile. Parce que la prémutation est relativement stable lorsqu'elle est transmise de père en fille, les filles ne sont presque jamais touchées par le syndrome de l'X fragile. Cependant, leurs enfants courent un risque accru car la prémutation peut être instable lorsqu'elle est transmise à la génération suivante.

Gènes normaux FMR1 ont environ 5-44 répétitions CHG, et ce nombre reste stable de génération en génération. Parfois, certaines personnes avec 45-54 répétitions auront une instabilité mineure, donc ces personnes auront quelques (ou moins) répétitions que leurs parents. Le nombre de répétitions de FMR1 entre 45 et 54 est appelé « intermédiaire » ou « zone grise », mais celui-ci est insignifiant. l'instabilité ne conduit à l'apparition d'aucun symptôme du syndrome de Martin-Bell ou de troubles, associé à FMR1. La présence d'un taux de répétition intermédiaire de CHG est toujours considérée comme étant dans la plage de répétition normale.

Populations affectées

Le syndrome de Martin-Bell affecte environ 1 homme sur 4 000 et 1 femme sur 6 000 à 8 000; c'est-à-dire que la maladie touche environ deux fois plus d'hommes que de femmes. Cependant, environ quatre fois plus de femmes que d'hommes sont porteuses du gène altéré (1: 250 femmes et 1: 1000 hommes). Le syndrome de l'X fragile a été retrouvé dans tous les principaux groupes ethniques et races.

Troubles symptomatiques

Prémutation des gènes FMR1 sont associés à deux autres troubles, et ces conditions sont appelées troubles associés à FMR1. Toutes les personnes atteintes de pré-mutation ne développeront pas des troubles liés à FMR1, mais la présence de prémutation augmente le risque de leur développement.

1. Tremblement fragile lié à l'X/syndrome d'ataxie caractérisé par des anomalies progressives du mouvement chez l'adulte (ataxie) et des mouvements involontaires rythmiques (tremblements), qui touchent principalement les hommes. Les personnes atteintes de cette maladie ont une prémutation génétique FMR1 (55-200 répétitions de CHG). Le diagnostic de ce syndrome peut être compliqué par ses similitudes avec d'autres troubles de l'adulte tardif tels que la maladie de Parkinson.
2. Associé à FMR1insuffisance ovarienne primaire (PNI) défini comme ménopause moins de 40 ans chez les femmes présentant une pré-mutation génique FMR1 (55-200 répétitions de CHG). Le risque d'IPJ chez les porteurs de prémutation est d'environ 21 %. Les femmes atteintes de PNI de cause inconnue ont un risque de 1/50 d'être porteuses d'une prémutation génique FMR1.

Certains des symptômes des troubles suivants peuvent également être similaires à ceux du syndrome de Martin-Bell. Les comparaisons peuvent être utiles pour le diagnostic différentiel :

• Syndrome de Freik rare et causée par un gène anormal FMR2situé sur le chromosome X très près du site du gène FMR1. Gène normal FMR2 contient 6-35 copies de CCG, et les personnes atteintes ont plus de 200 copies de CCG dans le gène FMR2. Effet de gène FMR2 avec 35-200 copies, le CCG n'a pas encore été identifié, probablement parce que le trouble est bénin. Les symptômes courants du syndrome de Freiks comprennent un léger retard mental et d'éventuels retards de développement.
• Syndrome de Renpenning est l'un des retards mentaux chromosomiques liés à l'X qui touche les garçons, presque à l'exclusion des filles. Il est très rare que les filles aient ce syndrome. Elle se caractérise par un retard mental sévère, une petite taille, une petite tête (microcéphalie) et de petits testicules. Le retard de développement survient tôt dans le syndrome de Renpenning, lorsque les enfants apprennent à marcher à l'âge de 2 à 3 ans et peuvent prononcer des mots simples à l'âge de 3 à 4 ans. Bien que le garçon affecté puisse sembler être physiquement normal, son tour de tête et sa taille seront dans la plage normale inférieure. Après la puberté, les testicules seront plus petits que d'habitude. Le diagnostic est très difficile, surtout s'il n'y a qu'une seule personne handicapée mentale dans la famille. Le diagnostic doit être basé sur la preuve de l'hérédité en tant que trait du chromosome X et la détermination que le gène affecté est situé sur le bras court (à Xp11.1-p11.4) du chromosome X.

Diagnostique

Plus de 99% des personnes atteintes du syndrome de Martin-Bell ont une mutation complète (plus de 200 répétitions CHH et méthylation anormale) dans le gène FMR1. Les tests de génétique moléculaire sont utilisés pour déterminer le nombre de répétitions CHG dans le gène FMR1, et pour pour déterminer l'état de méthylation du gène FMR1, les tests sont souvent utilisés pour identifier une zone étendue CHG.

L'analyse chromosomique utilisant des techniques spéciales pour induire des régions fragiles dans les chromosomes était autrefois utilisée pour diagnostiquer le syndrome de Martin-Bell, mais n'est plus utilisée à cette fin. Le syndrome de l'X fragile est le deuxième nom donné à cette maladie car certains personnes atteintes, le chromosome X avait l'air de s'être « cassé » et était maintenu par le moindre Connexions. Cette méthode n'est plus utilisée dans le diagnostic de ce syndrome car elle est moins précise et coûteuse que les méthodes moléculaires.

Traitements standards

Il existe de nombreux traitements pour le syndrome de Martin Bell qui peuvent améliorer la vie des personnes touchées et de leurs familles. Ceux-ci comprennent l'éducation spéciale, la formation à la parole, l'intégration professionnelle et sensorielle et les programmes de changement de comportement. Grâce aux efforts d'éducation, à la thérapie et au soutien, toutes les personnes atteintes du syndrome de Martin-Bell peuvent progresser. Un traitement supplémentaire peut dépendre des symptômes spécifiques du patient. Le conseil génétique est également recommandé pour les personnes touchées et leurs familles.

Il existe de nombreuses cliniques aux États-Unis et dans le monde qui traitent le syndrome de l'X fragile. Ces cliniques se spécialisent dans le traitement, la thérapie et le soutien des personnes atteintes du syndrome et peuvent aider les parents à choisir des médicaments pour traiter des symptômes spécifiques. De nouveaux médicaments sont susceptibles d'émerger pour traiter les patients, et des cliniques spécialisées peuvent aider les parents avec des informations à jour.

Prévision

L'espérance de vie des personnes atteintes du syndrome de l'X fragile est généralement normale. De nombreuses personnes touchées sont actives et en bonne santé. Certaines personnes sont plus sujettes à diverses affections médicales, telles que les otites et/ou crises d'épilepsie. Des examens réguliers et une prise de conscience des risques accrus pour la santé peuvent améliorer le pronostic des patients.