Syndrome d'Alagille: qu'est-ce que c'est, causes, symptômes, traitement

Qu'est-ce que le syndrome d'Alagille ?

Syndrome d'Alagille (aussi appelé dysplasie artériohépatique, Syndrome d'Alagille-Watson) Est une maladie génétique rare qui peut affecter divers systèmes organiques du corps, notamment le foie, le cœur, le squelette, les yeux et les reins. Les symptômes spécifiques et la gravité du syndrome d'Alagille peuvent varier considérablement d'une personne à l'autre, même au sein d'une même famille. Certaines personnes peuvent avoir une forme bénigne de la maladie, tandis que d'autres peuvent avoir une forme plus grave de la maladie.

Les symptômes courants qui se développent souvent au cours des trois premiers mois de la vie comprennent le blocage de la bile du foie (cholestase), le jaunissement de la peau et des muqueuses (jaunisse), une croissance et une prise de poids médiocres, et de fortes démangeaisons. Les symptômes supplémentaires comprennent des souffles cardiaques, des malformations cardiaques congénitales, des problèmes de dos, épaississement de l'anneau qui tapisse généralement la cornée de l'œil (embryotoxon postérieur) et traits distinctifs visages.

La plupart des personnes atteintes du syndrome d'Alagille présentent des changements (mutations) dans une copie du gène JAG1. Un petit pourcentage (2 %) des patients ont des mutations génétiques ENCOCHE2. Ces mutations peuvent être héritées de manière autosomique dominante, mais dans environ la moitié des cas, la mutation se produit comme un nouveau changement (« de novo ») chez une personne et n'est pas héritée du parent. Actuellement, l'incidence estimée de ce syndrome est d'environ 1 / 30 000 - 1 / 45 000.

Signes et symptômes

Les symptômes et la gravité du syndrome d'Alagille peuvent varier considérablement d'une personne à l'autre, même parmi les membres d'une même famille. Certaines personnes peuvent présenter une forme bénigne du trouble qui peut passer pratiquement inaperçue; d'autres personnes peuvent avoir une forme grave de la maladie qui peut potentiellement entraîner des complications potentiellement mortelles. Il est important de noter que les personnes touchées peuvent ne pas présenter tous les symptômes décrits ci-dessous.

Le syndrome peut être associé à des troubles du foie, du cœur, des yeux, du squelette, des reins et d'autres systèmes organiques. La principale caractéristique Le syndrome d'Alagille est maladie du foie, qui apparaît souvent au cours des trois premiers mois de la vie. Cependant, les personnes atteintes de lésions hépatiques légères ne peuvent être diagnostiquées qu'à un âge plus avancé. La maladie du foie dans le syndrome, si elle est présente, peut varier en gravité de jaunisse ou une cholestase légère à une maladie hépatique évolutive grave qui pourrait potentiellement conduire à insuffisance hépatique.

Environ 90 pour cent des personnes atteintes du syndrome d'Alagilles ont un nombre réduit de voies biliaires dans le foie (insuffisance des voies biliaires). Les voies biliaires sont de petites structures tubulaires qui transportent la bile du foie vers l'intestin grêle. La production de bile est l'une des fonctions du foie. La bile est un liquide qui contient de l'eau, certains minéraux porteurs d'une charge électrique (électrolytes) et d'autres matières, notamment des sels biliaires, les phospholipides, le cholestérol et le pigment jaune orangé (bilirubine), qui est un sous-produit de la dégradation naturelle de l'hémoglobine dans les globules rouges cellules. Le flux de la bile effectue deux tâches importantes dans le corps : il aide à la digestion et à l'absorption des graisses alimentaires, des vitamines et d'autres nutriments, et aide à éliminer l'excès de cholestérol, de bilirubine, de déchets et de toxines du corps. Par conséquent, le problème de la sécrétion biliaire conduit souvent à la malabsorption des nutriments vitaux et à l'accumulation de matières toxiques dans l'organisme.

En raison du nombre réduit de voies biliaires, les personnes atteintes de la maladie peuvent développer un ictère et une cholestase, généralement au cours des quatre premiers mois de vie. La cholestase est un écoulement réduit ou obstrué de la bile du foie. La cholestase peut provoquer un jaunissement de la peau ou du blanc des yeux (jaunisse), des démangeaisons pouvant être intenses, des selles pâles, des urines foncées, des bosses graisseuses (xanthomes) directement sous la surface de la peau et hypertrophie anormale du foie (hépatomégalie) et/ou rate hypertrophiée (splénomégalie). Parce que le corps ne peut pas absorber correctement les graisses et les vitamines liposolubles (vitamines A, D, E et K), les enfants affectés peuvent également présenter des déficits de croissance et une incapacité à se développer. Une mauvaise absorption des nutriments vitaux peut également conduire à rachitisme, - une affection caractérisée par un ramollissement, un affaiblissement des os (carence en vitamine D), des problèmes de vision (carence en vitamine A), une mauvaise coordination et des retards de développement (carence en vitamine E) et des problèmes de coagulation sanguine (carence en vitamine K).

Chez environ 15 % des patients, une maladie hépatique progressive entraîne une cicatrisation du foie (cirrhose) et insuffisance hépatique. Il est impossible de déterminer quels enfants sont à risque de maladie hépatique évolutive grave avec le syndrome d'Alagille.

De nombreuses personnes atteintes du syndrome d'Alagille ont problèmes cardiaquesqui peuvent aller de souffles cardiaques bénins à de graves défauts structurels. Murmure dans le coeur Est un son supplémentaire qui est entendu pendant un battement de cœur. Les souffles cardiaques chez les enfants atteints de la maladie sont généralement causés par un rétrécissement des vaisseaux sanguins dans les poumons (sténose de l'artère pulmonaire). La maladie cardiaque la plus courante est la sténose pulmonaire périphérique, dans laquelle certains des vaisseaux sanguins qui transportent le sang vers les poumons (artères pulmonaires) sont rétrécis (sténose). Certains enfants atteints du syndrome d'Alagille peuvent présenter des malformations cardiaques complexes, dont la plus courante est la tétrade de Fallot. La tétralogie de Fallot est une forme rare de cyanose maladies cardiaques. Cyanose Est une décoloration bleu-bleuâtre anormale de la peau et des muqueuses qui se produit en raison de faibles niveaux d'oxygène circulant dans le sang.

La tétralogie de Fallot consiste en une combinaison de diverses malformations cardiaques :communication interventriculaireempêcher l'écoulement du sang du ventricule droit vers les poumons en raison d'un rétrécissement anormal de l'ouverture entre l'artère pulmonaire et le ventricule droit du cœur (sténose pulmonaire), une aorte déplacée provoquant un afflux de sang dans l'aorte à partir des ventricules droit et gauche et un élargissement anormal du droit ventricule.

Malformations cardiaques supplémentairesqui peuvent survenir avec le syndrome d'Alagilles comprennent les défauts septaux ventriculaires, les défauts septaux auriculaires, la persistance du canal artériel et la coarctation de l'aorte. Certaines études ont montré que, dans de rares cas, il existe une association avec Syndrome de Wolff-Parkinson-White, une condition caractérisée par des perturbations électriques dans le cœur.

Certaines personnes atteintes de la maladie peuvent avoir anomalies oculaires, en particulier l'embryotoxone postérieure, une affection marquée par un épaississement de l'anneau qui tapisse généralement la cornée de l'œil. La cornée est une fine membrane transparente qui recouvre le globe oculaire. Dans la plupart des cas, l'embrytoxone postérieure est une anomalie bénigne qui aide principalement faire un diagnostic clinique et la vision ne change généralement pas, bien qu'il puisse y avoir une légère diminution de la clarté vision. Moins fréquemment, il peut y avoir autres anomalies oculairescomme l'anomalie d'Axenfeld, une condition dans laquelle les filaments de l'iris sont anormalement attachés à la cornée, ou la dégénérescence rétinienne progressive (rétinopathie pigmentaire). La rétine est constituée de fines couches de cellules nerveuses qui tapissent la surface interne du fond des yeux, détecter la lumière et la convertir en signaux nerveux, qui sont ensuite transmis au cerveau par le biais de la vision nerf.

Les personnes atteintes du syndrome d'Alagille ont généralement traits distinctifs du visagey compris les yeux enfoncés et écartés (hypertélorisme), le menton pointu, le front large et les yeux enfoncés. Chez les personnes âgées et les adultes, le menton peut apparaître plus gros et plus proéminent (prognathie).

Certaines personnes atteintes de la maladie peuvent avoir anomalies squelettiquesy compris une vertèbre de papillon, une condition dans laquelle certains os de la colonne vertébrale sont de forme irrégulière. Cette condition est souvent notée sur les radiographies, mais généralement la pathologie ne provoque aucun symptôme ou problème.

En outre, les personnes atteintes du trouble peuvent présenter des symptômes supplémentaires, notamment :

• anomalies rénales;
• insuffisance pancréatique;
• anomalies vasculaires;
• retards de développement légers et troubles cognitifs.

Anomalies rénales peut être plus fréquent chez les personnes atteintes du syndrome d'Alagille, causée par une mutation dans un gène ENCOCHE2 et comprennent des reins anormalement petits, la présence kystes rénaux et une fonction rénale diminuée ou altérée. Pancréas Est un petit organe situé derrière l'estomac qui sécrète des enzymes qui pénètrent dans les intestins et facilitent la digestion. Le pancréas sécrète également d'autres hormones telles que insulinequi aide à décomposer le sucre. Insuffisance pancréatique C'est à ce moment que le pancréas ne peut pas produire ou transporter suffisamment d'enzymes vers les intestins pour faciliter la décomposition et l'absorption des aliments et des nutriments.

Les personnes atteintes du syndrome d'Alagille peuvent également développer anomalies de certains vaisseaux sanguins (anomalies vasculaires), y compris celles du cerveau, du foie, des poumons, du cœur et des reins. Des anomalies vasculaires dans le cerveau peuvent entraîner des saignements à l'intérieur du cerveau (saignement intracrânien) et accident vasculaire cérébral. Certaines personnes atteintes développent une maladie connue sous le nom de syndrome de Moyamoya. Le syndrome de Moyamoya est un trouble progressif caractérisé par un rétrécissement (sténose) et/ou une fermeture (occlusion) dans le crâne de l'artère carotide, l'artère principale qui transporte le sang vers le cerveau. Les saignements intracrâniens et autres anomalies vasculaires sont des complications potentiellement mortelles et représentent un pourcentage important de mortalité et de morbidité dans le syndrome d'Alagille.

Causes

Le syndrome d'Alagille est causé par des mutations dans l'un des deux gènes - JAG1 ou alors ENCOCHE2. Mutations génétiques JAG1 ont été identifiés dans plus de 88 pour cent des cas. Mutations génétiques ENCOCHE2 représentent moins de 1% des cas. Ces mutations sont héritées de manière autosomique dominante. Dans certains cas, des mutations surviennent de manière aléatoire en raison d'un changement génétique spontané (c'est-à-dire une nouvelle mutation).

Les troubles génétiques dominants surviennent lorsqu'une seule copie d'un gène muté est nécessaire pour que le trouble se produise. Un gène avec une mutation peut être hérité de l'un ou l'autre des parents ou être le résultat d'une nouvelle mutation (changement de gène) chez la personne affectée. Le risque de transmettre un gène avec une mutation d'un parent à la progéniture à chaque grossesse est de 50 pour cent. Le risque est le même pour les hommes et les femmes.

Populations affectées

Le syndrome d'Alagille affecte les hommes et les femmes en nombre égal. L'incidence estimée du syndrome est d'environ 1 personne sur 30 000 à 45 000 dans la population générale. Dans certains cas, la maladie peut être mal diagnostiquée ou mal diagnostiquée, ce qui rend difficile la détermination de la fréquence réelle du syndrome dans la population générale.

Diagnostique

Le diagnostic du syndrome d'Alagilles repose sur l'identification des symptômes caractéristiques, une histoire détaillée du patient, une évaluation clinique approfondie et divers tests spécialisés. Parce que les symptômes du syndrome d'Alagilles varient tellement, le diagnostic peut être difficile. L'ablation chirurgicale et l'examen microscopique du tissu hépatique (biopsie hépatique) peuvent révéler une déficience des voies biliaires. Bien que la déficience des voies biliaires soit considérée comme une caractéristique clé de la maladie, ce symptôme n'est pas toujours présent chez les enfants atteints de la maladie.

Un médecin peut suspecter un syndrome si une personne présente trois des cinq signes cliniques suivants en plus d'une insuffisance biliaire conduits: symptômes de maladie du foie ou de cholestase, malformation cardiaque, anomalie squelettique, anomalie oculaire (ophtalmologie) et/ou signes distinctifs visages.

En plus d'une biopsie du foie, les médecins peuvent effectuer d'autres tests pour aider à diagnostiquer le trouble. Ces tests peuvent inclure des tests sanguins pour déterminer la fonction hépatique et détecter des carences en vitamines liposolubles, des examens de la vue, Radiographie de la colonne vertébrale pour détecter les changements caractéristiques, échographie des organes du système hépatobiliaire (par exemple, foie, pancréas glandes, vésicule biliaire et rate) pour détecter des anomalies ou exclure d'autres conditions, et examiner la structure et la fonction du cœur pour détecter des anomalies cardiaques potentielles.

Le diagnostic du syndrome d'Alagilles peut être confirmé dans de nombreux cas par des tests de génétique moléculaire, qui montrent la présence d'une mutation génique JAG1 ou alors ENCOCHE2. Cependant, chez certaines personnes atteintes de la maladie, les tests génétiques peuvent ne pas détecter la mutation. JAG1 ou alors ENCOCHE2.

Traitements standards

Le traitement du syndrome d'Alagille se concentre sur les symptômes spécifiques que chaque personne éprouve. Le traitement peut nécessiter les efforts coordonnés d'une équipe de spécialistes. Les pédiatres, gastro-entérologues, cardiologues, ophtalmologistes et autres professionnels de la santé peuvent avoir besoin de planifier systématiquement et complètement les soins d'un enfant. Les personnes atteintes du syndrome d'Alagilles doivent subir un échocardiogramme de base (échographie cardiaque) pour être dépistées sujet d'atteinte cardiaque, échographie abdominale pour l'examen des anomalies du foie et des reins, et examen œil. De plus, si des données sur des symptômes spécifiques n'ont pas été obtenues auparavant, un dépistage des vaisseaux sanguins de la tête est recommandé. pour les enfants qui sont assez vieux pour passer un examen sans avoir besoin d'anesthésie ou de sédation drogues.

Un traitement supplémentaire avec des vitamines et des nutriments est nécessaire pour les personnes souffrant de malabsorption. Un tel traitement peut inclure la restauration des vitamines A, D, E et K. Les jeunes enfants peuvent recevoir une formule de triglycérides à chaîne moyenne, car cette forme de graisse est mieux absorbée par les personnes atteintes du syndrome d'Alagilles qui ont une cholestase. Certains enfants malades peuvent avoir besoin de nourriture par un tube qui va du nez à l'estomac (sonde nasogastrique) ou par un tube placé directement dans l'estomac par une petite incision dans la paroi abdominale et l'estomac (gastrostomie un tube).

Un traitement spécifique peut être indiqué pour les personnes atteintes d'une maladie hépatique cholestatique. Le médicament acide ursodésoxycholique est utilisé pour améliorer le flux de la bile, ce qui peut entraîner une diminution de certains symptômes tels que des démangeaisons ou une accumulation de cholestérol (xanthom). Cependant, le prurit lié à la maladie est souvent résistant au traitement. Les médicaments supplémentaires qui ont été utilisés pour traiter les démangeaisons comprennent les antihistaminiques, la rifampicine, la cholestyramine et la naltrexone. Il est également recommandé de garder votre peau hydratée avec des crèmes hydratantes. La cholestyramine peut également être indiquée pour les personnes ayant un taux de cholestérol élevé ou des xanthomes.

Certains nourrissons et enfants atteints du syndrome d'Alagille qui ne répondent pas aux thérapies médicamenteuses et diététiques peuvent être traités par chirurgie. Une intervention chirurgicale est utilisée pour perturber ou rejeter la recirculation des acides biliaires entre le foie et le tractus gastro-intestinal. Cette thérapie a montré que chez certains enfants, elle peut améliorer certains symptômes, tels que la réduction des démangeaisons ou la formation de xanthomes.

Dans les cas graves de la maladie (c'est-à-dire dans les cas où la cirrhose ou l'insuffisance hépatique a progressé ou dans lequel d'autres traitements ont échoué), une greffe (greffe) peut être nécessaire foie.

Les complications supplémentaires qui peuvent être associées au syndrome d'Alagilles, y compris les anomalies du cœur, des vaisseaux sanguins et des reins, sont traitées de la manière habituelle. Dans certains cas, leur traitement peut inclure une intervention chirurgicale.