Maladie de Gaucher: qu'est-ce que c'est, causes, symptômes, traitement, pronostic

Qu'est-ce que la maladie de Gaucher ?

maladie de Gaucher (sphingolipidose) Est une maladie métabolique héréditaire rare dans laquelle un déficit de l'enzyme glucocérébrosidase entraîne une accumulation de quantités nocives de certaines graisses (lipides), en particulier du glucocérébroside glycolipidique, dans tout le corps, en particulier dans les os cerveau, rate et le foie.

Les symptômes et les signes physiques associés à la maladie de Gaucher varient considérablement d'un patient à l'autre. Certaines personnes ont peu ou pas de symptômes; d'autres peuvent avoir de graves complications. Les manifestations courantes de la maladie comprennent une hypertrophie anormale du foie et/ou de la rate (hépatosplénomégalie), faible taux de globules rouges circulants (anémie), faible nombre de plaquettes (thrombocytopénie) et squelettique anomalies. Les plaquettes sont des cellules sanguines qui aident à la coagulation du sang, et les patients atteints de thrombocytopénie peuvent avoir des problèmes de saignement.

Il existe trois formes principales de la maladie de Gaucher, caractérisées par l'absence ou la présence et le degré de complications neurologiques. Les trois formes de la maladie sont héritées de manière autosomique récessive.

La maladie de Gaucher est classée comme maladie de surcharge lysosomale (LBN). Les lysosomes sont les principales unités digestives des cellules. Les enzymes des lysosomes décomposent ou « digèrent » les nutriments, y compris certains glucides et graisses complexes. Dans la maladie de Gaucher, certaines graisses contenant du sucre (glucose) appelées glycolipides s'accumulent anormalement dans le corps en raison d'un manque d'une enzyme, la glucocérébrosidase. Cette accumulation de lipides entraîne divers symptômes ou signes physiques associés à la maladie de surcharge lysosomale. La maladie de Gaucher est le deuxième type le plus courant de trouble de surcharge lysosomale (La maladie de Fabry est le LBN le plus courant).

Signes et symptômes

Les chercheurs ont identifié trois formes différentes de la maladie de Gaucher, séparées par l'absence (type 1) ou la présence et le degré (type 2 ou type 3) de complications neurologiques. Les formes supplémentaires de la maladie de Gaucher comprennent la forme périnatale et la forme cardiovasculaire. Les symptômes spécifiques présents chez les personnes atteintes de la maladie varient considérablement. Certains patients présentent peu de symptômes, d'autres aucun symptôme (porteurs asymptomatiques); d'autres ont des complications chroniques et parfois graves.

Maladie de Gaucher type 1 également connu sous le nom de non neuropathique car il n'affecte pas le système nerveux central (cerveau et moelle épinière). La maladie de Gaucher de type 1 est la forme la plus courante de la maladie. La plupart des personnes atteintes de la maladie de type 1 présentent des ecchymoses légères en raison de faibles niveaux de cellules de coagulation sanguine appelées plaquettes (thrombocytopénie), fatigue chronique due à un faible taux de globules rouges circulants (anémie) et une hypertrophie anormale du foie et/ou de la rate (hépatosplénomégalie). Les personnes touchées peuvent également manquer d'apport sanguin à divers os du corps, ce qui entraîne douleur osseuse sourde ou intense, dégénérescence et déformation des os affectés, amincissement et affaiblissement OS (ostéoporose). De telles anomalies squelettiques conduisent à une susceptibilité accrue aux fractures.

Maladie de Gaucher type 2, également connue sous le nom de maladie neuronopathique aiguë de Gaucher, survient chez les nouveau-nés et les nourrissons et se caractérise par des complications neurologiques dues à une accumulation anormale de glucocérébroside dans cerveau. Élargissement de la rate (splénomégalie) est souvent le premier symptôme et peut apparaître avant l'âge de 6 mois. Foie hypertrophié (hépatomégalie) n'est pas toujours évident. Les enfants affectés peuvent perdre des habiletés motrices précédemment acquises et présenter un faible tonus musculaire (hypotension), des spasmes musculaires involontaires (spasticité) qui entraînent des mouvements des mains lents et rigides et jambes strabisme. De plus, les enfants affectés peuvent éprouver :

• difficulté à avaler (dysphagie), ce qui peut entraîner des difficultés d'alimentation;
• mauvais positionnement ou flexion du cou (rétroflexion);
• une incapacité à prendre du poids et à grandir au rythme attendu (incapacité à se développer);
• respiration sifflante bruyante (respiration stridor) due à la contraction musculaire de l'appareil vocal (spasme laryngé).

Une anémie et une thrombocytopénie peuvent également survenir.

La maladie de type 2 évolue souvent vers des complications potentiellement mortelles telles que le syndrome de détresse respiratoire du nouveau-né ou l'aspiration pneumonie. Les nouveau-nés gravement malades peuvent présenter des anomalies cutanées et un œdème généralisé entraînant la mort au cours des premières semaines de vie. Pour certains enfants atteints de la maladie de Gaucher de type 2, l'espérance de vie est considérablement réduite, le décès survenant généralement entre 1 et 3 ans.

Maladie de Gaucher type 3Également connue sous le nom de maladie neuronopathique chronique de Gaucher, elle survient au cours de la première décennie de la vie. En plus des anomalies sanguines et osseuses évoquées ci-dessus, les personnes malades développent complications neurologiques qui se développent et progressent plus lentement qu'avec le trouble 2 taper. Les complications neurologiques associées comprennent :

• détérioration mentale;
• incapacité à coordonner les mouvements volontaires (ataxie);
• court, semblable à choc crampes musculaires dans les bras, les jambes ou tout le corps (crises myocloniques).

Certaines personnes atteintes de la maladie de type 3 peuvent avoir des difficultés à déplacer leurs yeux d'un côté à l'autre (paralysie du regard horizontal). Les patients atteints de la maladie de type 3 peuvent également avoir une paralysie du regard vertical, qui survient généralement plus tard que le regard horizontal. Une proportion importante de patients développent également les maladies pulmonaires (maladie pulmonaire interstitielle). Les patients atteints d'un trouble de type 3 peuvent présenter une grande variabilité dans la présentation et l'évolution clinique. Certains patients malades peuvent vivre jusqu'à l'adolescence ou jusqu'à 20 ans, tandis que d'autres vivent beaucoup plus longtemps (30-40 ans). À mesure que la difficulté augmente, les personnes peuvent avoir besoin d'aide pour les tâches quotidiennes (comme manger, se laver et se déplacer).

Forme mortelle périnatale ou foetus / nouveau-né maladie de Gaucher survient chez moins de 5% des patients. Ce type est très sévère et est associé à la mort avant l'âge de 3 mois ou même dans l'utérus. Le fœtus / nouveau-né peut présenter un œdème cutané étendu entraînant une accumulation de liquide dans les poumons, coeur ou sous la peau. D'autres symptômes incluent des saignements à l'intérieur du crâne (hémorragie intracrânienne), desquamation de la peau (érythrodème ichtyosiforme nébuleux) d'aspect rougeâtre et fixation des articulations en position courbée (arthrogrypose multiple congénitale).

Forme cardiovasculaire caractérisé par des dommages au système nerveux central, par exemple, avec la difficulté d'initier le mouvement des yeux dans les directions souhaitées (apraxie oculomotrice). D'autres symptômes incluent la calcification des valves mitrale et aortique, l'opacité cornéenne et une splénomégalie légère. Les dépôts de calcium dans le cœur peuvent réduire le flux sanguin vers ces valves et augmenter la pression artérielle. Une ophtalmoplégie supernucléaire peut également être présente, ce qui entraîne des problèmes d'équilibre, de marche et de réflexion. Les complications cardiaques et les problèmes neurologiques associés entraînent une réduction de l'espérance de vie.

Causes

La maladie est causée par des changements (mutations) dans un gène ACS.

Les trois formes de la maladie de Gaucher sont héritées de manière autosomique récessive. Les traits humains, y compris les maladies génétiques classiques, sont le produit de l'interaction de deux gènes, l'un du père et l'autre de la mère.

Les troubles génétiques récessifs surviennent lorsqu'une personne hérite d'un gène anormal de chaque parent. Si une personne reçoit de chaque parent un gène normal et un gène anormal pour la maladie, la personne sera porteuse de la maladie, mais généralement asymptomatique. Le risque que deux parents porteurs transmettent tous deux le gène anormal et donc infectent le bébé est de 25 % à chaque grossesse. Le risque d'avoir un enfant qui sera porteur, comme les parents, est de 50% à chaque grossesse. La probabilité qu'un enfant reçoive des gènes normaux des deux parents est de 25 %. Le risque est le même pour les hommes et les femmes.

Populations affectées

Toutes les formes de la maladie de Gaucher touchent les hommes et les femmes en nombre égal. La maladie de type 1 est le type le plus courant, représentant plus de 90 pour cent des cas de race blanche. Chez les personnes atteintes d'un trouble de type 1, les symptômes apparaissent généralement à l'adolescence, mais l'âge d'apparition varie de l'enfance à l'âge adulte. L'âge d'apparition de la maladie de Gaucher de type 2 est la petite enfance. L'âge d'apparition de la maladie de Gaucher de type 3 varie, mais le trouble commence généralement dans l'enfance ou l'adolescence. L'incidence des formes neuropathiques de la maladie de Gaucher, c'est-à-dire la proportion de ces cas, est plus élevée parmi la race non caucasienne.

Il y a environ 6 000 personnes atteintes de la maladie de Gaucher aux États-Unis. Il est inconnu en Russie. Le trouble est le trouble génétique le plus courant chez les Juifs ashkénazes, où l'incidence peut atteindre 1 naissance sur 450. Il n'y a pas de prévalence ethnique associée à la maladie de Gaucher de type 2 ou 3. Cependant, il existe un sous-type de la maladie de Gaucher de type 3 qui est plus fréquent dans la région de Norrbotten en Suède (maladie de Norrbotten). La prévalence estimée dans la population suédoise de Norrbotten est de 1 sur 50 000.

Diagnostique

Le diagnostic de maladie de Gaucher doit être envisagé chez les personnes présentant une anémie inexpliquée et des ecchymoses mineures, en particulier si elles présentent une hypertrophie de la rate et du foie et des fractures. Le diagnostic de la maladie peut être confirmé par une évaluation clinique minutieuse et divers tests spécialisés, en particulier des tests (par exemple, des tests enzymatiques analyse) qui mesurent l'activité de la bêta-glucosidase acide dans les leucocytes ou les cellules de la peau (fibroblastes) et l'analyse génétique (ADN) des anomalies génétiques responsables (mutation). Noter: le test enzymatique ne peut pas détecter de manière fiable les porteurs.

Test de dosage enzymatique Est un outil standard utilisé par les médecins pour diagnostiquer une personne soupçonnée d'avoir la maladie de Gaucher, car ces patients ont généralement une faible activité enzymatique de la glucocérébrosidase. Si les résultats sont légèrement bas, le médecin doit alors orienter la personne vers un test génétique de mutation du gène. ACS. Les tests génétiques sont effectués par le sang ou la salive. L'identification de deux anomalies génétiques causales en combinaison avec les résultats des tests enzymatiques confirme le diagnostic de la maladie. Les individus avec un seul défaut génétique peuvent être porteurs ou, s'ils ont une faible bêta-glucosidase, peuvent être affectés par un deuxième défaut génétique (mutation) qui n'a pas été détecté. Dans cette situation, le patient peut être référé à un spécialiste en génétique approprié. L'analyse de l'ADN identifie les personnes porteuses de la mutation dans le gène ACSqui peuvent transmettre la mutation aux enfants.

Le diagnostic prénatal de la maladie de Gaucher est possible si une mutation génétique connue est présente dans la famille ACS. Le test peut être effectué par amniocentèse ou par prélèvement de villosités choriales (CVS), mais cela est rare sauf en cas d'antécédents familiaux de maladie de Gaucher de type 2. Au cours de l'amniocentèse, un échantillon du liquide qui entoure le fœtus (liquide amniotique) est prélevé et analysé, tandis que le CVS consiste à prélever des échantillons de tissu d'une partie du placenta. Un diagnostic prénatal peut confirmer un diagnostic définitif de la maladie, mais il ne détermine pas le type.

Traitements standards

L'objectif principal de la thérapie est d'améliorer la qualité de vie des patients en leur permettant d'effectuer leurs routines quotidiennes habituelles. activités, telles que travailler sans se sentir trop fatigué ou marcher normalement sans douleur dans les articulations. D'autres objectifs incluent la prévention des complications graves telles que la réduction de la densité osseuse à l'amincissement, l'affaiblissement des os (ostéoporose) et des fractures mineures ou essoufflement en raison d'une diminution de la fonction pulmonaire. Normaliser la croissance d'un enfant pour atteindre une croissance normale peut également être l'objectif d'une thérapie sur plusieurs années de traitement et d'atteindre un début normal de la puberté.

Le traitement est individuel pour chaque patient, en fonction du type de maladie. La maladie de Gaucher de type 1 est considérée comme curable et bénigne car elle n'entraîne pas de symptômes neurologiques car le cerveau n'est pas affecté. Le type 2 n'est pas considéré comme curable à l'heure actuelle en raison des lésions cérébrales rapides et irréversibles pendant la petite enfance. Le type 3 comprend toujours des dommages neurologiques, mais ces symptômes progressent plus lentement que le type 2. Il existe actuellement des thérapies médicamenteuses approuvées par la FDA qui incluent la thérapie de remplacement enzymatique (ERT) et la thérapie de restauration par substrat (SVT).

Thérapie de remplacement enzymatique (ERT) s'est avéré efficace pour les patients atteints de pathologie de type 1. Dans les études sur l'ERT, l'anémie et la faible numération plaquettaire se sont améliorées, une hypertrophie du foie et de la rate ont été significativement réduites et les paramètres squelettiques se sont améliorés. Ces manifestations systémiques s'améliorent également chez les personnes atteintes de la maladie de Gaucher de types 2 et 3 qui subissent une ERT. Cependant, l'ERT n'est pas efficace dans le traitement de certains des symptômes neurologiques associés aux types 2 et 3 de la maladie de Gaucher.

L'ERT est administré toutes les 2 semaines par perfusion intraveineuse ou dans les centres de perfusion, en Centre national des maladies de Gaucher, ou à domicile avec l'aide d'un membre de la famille / d'un ami ou d'une infirmière soins à domicile. L'imiglucérase (Cerezyme), la vélaglucérase alpha (Vpriv) et la taliglucérase (Eliso) sont actuellement trois médicaments ERT approuvés par la FDA.

L'injection d'un médicament orphelin avec allucérase (Ceredase) dérivé du placenta a été approuvée Par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis en 1991 pour le traitement de la maladie de Gaucher 1er genre. Il s'agit de la première ERT à être efficace pour le traitement de la maladie de type 1.

Une forme synthétique de ce médicament, l'imiglucérase (Cerezyme), a été approuvée en 1994. Pour obtenir Cerezyme, la technologie de l'ADN recombinant ou le génie génétique est utilisé. Il s'agissait d'une étape importante pour surmonter les limitations de la disponibilité de Ceredase, qui a été obtenue à partir du placenta humain. Par conséquent, Ceredase a été retiré du marché en raison de la production de médicaments similaires sans problèmes de biodisponibilité à partir de cellules d'origine humaine. Cerezyme, fabriqué par Genzyme, remplace l'enzyme lysosomale humaine glucocérébrosidase, absente chez les personnes atteintes de la maladie de Gaucher.

Un autre médicament glucocérébrosidase approuvé par la FDA appelé velaglucerase alpha (nom commercial Vpriv), dérivé d'une lignée cellulaire humaine continue, est fabriqué par Shire.

Eliso (également connu sous le nom de taliglucérase alpha) de Pfizer Inc. autorisé par Protalix BioTherapeutics Inc., a été approuvé par la FDA en 2012 pour le traitement de la maladie de Gaucher de type 1. Eliso est un traitement enzymatique substitutif injectable à long terme qui doit être administré par un professionnel de la santé toutes les deux semaines. Il utilise des cellules de carotte génétiquement modifiées pour remplacer la glucocérébrosidase.

Thérapie de restauration de substrat peut également être utilisé dans certains groupes de patients. Il fonctionne différemment de l'ERT, bloquant la production de glucocérébroside (une substance grasse) en inhibant l'enzyme glucosylcéramide synthase. Ils se présentent sous forme de comprimés/capsules et sont pris quotidiennement. SVT ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents, les femmes enceintes ou allaitantes, les patients âgés et les personnes atteintes de maladie du rein ou du foie. Les deux médicaments actuellement approuvés par la FDA comprennent Eliglustat et Miglustat.

En 2014, Eliglustat de Genzyme a été approuvé par la FDA pour le traitement à long terme des patients adultes atteints de la maladie de type 1.

En 2003, la Food and Drug Administration des États-Unis a approuvé la thérapie orale avec Miglustat pour le traitement des adultes patients atteints de la maladie de Gaucher 1 légère à modérée qui n'ont pas pu bénéficier d'un traitement enzymatique substitutif en raison d'allergies, hypersensibilité, etc...

Prévision

Le pronostic pour le type 1 est bon. Dans le type 2, la mort survient généralement avant l'âge de 2 ans. Sans traitement spécial, le type 3 évolue vers la mort sur plusieurs années.