Maladie de Krabbe: qu'est-ce que c'est, causes, symptômes, traitement, pronostic

Qu'est-ce que la maladie de Krabbe ?

La maladie de Krabbe (ou alors sphingolipidose, type Krabbe, lipidose galactosylcéramide) est une maladie héréditaire rare du métabolisme des lipides causée par un déficit enzymatique galactocérébrosidase (GALC), qui est nécessaire pour le clivage (métabolisme) des sphingolipides galactosylceremide et psychosine.

L'incapacité à décomposer ces sphingolipides entraîne une dégénérescence de la gaine de myéline entourant les nerfs du cerveau (c'est-à-dire une démyélinisation). Dans les zones affectées du cerveau, des cellules globoïdes caractéristiques apparaissent. Ce trouble métabolique est caractérisé par un dysfonctionnement neurologique progressif tel que retard mental, paralysie, cécité, surdité et paralysie de certains muscles faciaux (pseudobulbaires paralysie). La lipidose au galactosylcéramide est héréditaire comme une maladie autosomique récessive.

Signes et symptômes

L'apparition de la maladie de Krabbe dans la forme infantile prédominante (90 % des cas) survient entre un et sept mois. La forme tardive de la maladie survient à l'âge de 18 mois ou plus, y compris l'adolescence et l'âge adulte.

Les symptômes spécifiques et le degré de la maladie de Krabbe varient d'un cas à l'autre. Les nourrissons touchés par la maladie peuvent être agités et trop irritables (hyperexcitabilité). Des vomissements, des fièvres inexpliquées et une perte de conscience partielle sont d'autres symptômes possibles. Les membres inférieurs peuvent présenter des contractions spastiques. Des crises peuvent également survenir, caractérisées par une alternance de contraction et de relaxation (clonique) ou de tension constante (tonique). Les enfants atteints sont hypersensibles à divers stimuli tels que les sons.

Le développement mental et physique peut être lent. Dans certains cas, une régression des compétences acquises antérieurement peut se produire. En raison de la dégénérescence de certaines parties du cerveau, les jambes sont parfois étirées de manière rigide au niveau de la hanche et du genou; les bras peuvent pivoter au niveau de l'épaule et s'étirer au niveau du coude; les chevilles, les orteils et les orteils peuvent être pliés. La cécité causée par la dégénérescence du cortex cérébral peut également survenir. Les personnes atteintes de lipidose au galactosylcéramide peuvent également avoir des difficultés à avaler (dysphagie) et neuropathie périphérique, une condition caractérisée par une faiblesse musculaire; la douleur; engourdissement; rougeur; et/ou une sensation de brûlure ou de picotement dans les zones touchées, notamment au niveau des bras et des jambes (extrémités). Le trouble entraîne souvent des complications potentiellement mortelles.

Dans les formes juvéniles et adultes de la maladie de Krabbe, le symptôme initial peut être une altération du contrôle des mouvements volontaires et une raideur progressive des muscles des jambes (paraparésie spastique). Les personnes atteintes de ces formes de la maladie peuvent également présenter une perte de vision progressive et une maladie qui affecte plusieurs nerfs (polyneuropathie).

Causes

La lipidose au galactosylcéramide est une maladie héréditaire qui est transmise à la progéniture par des gènes récessifs. Elle est causée par une déficience de l'enzyme galactoside bêta-galactosidase (galactosylkéramidase). Cette enzyme est nécessaire au métabolisme du galactocérébroside (galactosylcéramide), un composant de la gaine graisseuse entourant les nerfs (myéline). La démyélinisation des cellules nerveuses dans les hémisphères cérébraux (et dans le tronc cérébral) provoque les symptômes neurologiques de la maladie de Krabbe.

Les traits humains, y compris les maladies génétiques classiques, sont le produit de l'interaction de deux gènes pour une maladie donnée, l'un du père et l'autre de la mère. Dans les troubles récessifs, la maladie n'apparaît que si la personne hérite du même gène défectueux pour un trait de chaque parent. Si une personne reçoit un gène normal et un gène de la maladie, la personne sera porteuse de la maladie, mais généralement asymptomatique. Le risque de transmettre la maladie aux enfants d'un couple porteurs d'un trouble récessif est de 25 %. 50 pour cent de leurs enfants risquent d'être porteurs de la maladie, mais ne présentent généralement pas de symptômes de la maladie. 25% de leurs enfants peuvent recevoir les deux gènes normaux, un de chaque parent, et être génétiquement normaux (pour ce trait particulier). Le risque est le même pour chaque grossesse.

Les chercheurs ont découvert que la maladie de Krabbe peut être causée par un trouble ou un changement (mutations) du gène de la galactocérébrosidase humaine (GALC) situé sur le bras long (q) du chromosome 14 (14q31). Les chromosomes se trouvent dans le noyau de toutes les cellules du corps. Ils portent les caractéristiques génétiques de chaque personne. Les paires de chromosomes humains sont numérotées de 1 à 22, avec une 23e paire inégale de chromosomes X et Y pour les hommes et deux chromosomes X pour les femmes. Chaque chromosome a un bras court, désigné par la lettre « p », et un bras long, désigné par la lettre « q ». Les chromosomes sont ensuite subdivisés en bandes, qui sont numérotées. Par exemple, "chromosome 14q31" fait référence à la voie 31 sur le bras long du chromosome 14.

Populations affectées

Environ 1 nouveau-né sur 100 000 est atteint de la maladie de Krabbe. Les hommes souffrent aussi souvent que les femmes.

Troubles symptomatiques

Les symptômes des troubles suivants peuvent être similaires à ceux de la maladie de Krabbe. Les comparaisons peuvent être utiles pour le diagnostic différentiel :

• Adrénoleucodystrophie (ALD, ou maladie de Schilder) est l'une des nombreuses leucodystrophies. Le trouble peut se manifester sous deux formes génétiques différentes: l'ALD sexuelle et néonatale. Les deux sont caractérisés par la destruction des gaines lipidiques entourant les nerfs (démyélinisation) dans le cerveau. Cependant, ils diffèrent par le type d'hérédité, la gravité et le type de symptômes. Tous les types d'ALD sont caractérisés par l'accumulation d'acides gras à très longue chaîne (VLCFA), qui est un type de molécule de graisse qui s'accumule dans les tissus corporels, en particulier dans glandes surrénales et la matière blanche du cerveau. Une accumulation de cellules lymphatiques et plasmatiques autour des vaisseaux sanguins du système nerveux central peut également se produire.
• La maladie de Canavan​ (dégénérescence spongieuse du cerveau) est une forme de leucodystrophie qui provoque le remplacement de la substance blanche du cerveau par des espaces microscopiques remplis de liquide. Ce trouble est héréditaire et se caractérise par des anomalies structurelles et une altération des fonctions motrices, sensorielles et intellectuelles. Il semble affecter le plus souvent les personnes d'origine juive d'Europe de l'Est. La maladie est progressive et dégénérative. Les symptômes peuvent inclure un déclin progressif de la fonction mentale avec une perte de tonus musculaire, mauvais contrôle de la tête, tête anormalement agrandie (mégalocéphalie) et/ou cécité.
• Leucodystrophie métachromatique (MLD ou sulfatide lipidose), la forme la plus courante de leucodystrophie, est un trouble neurométabolique héréditaire rare qui affecte la substance blanche du cerveau (leucoencéphalopathie). Elle se caractérise par l'accumulation d'une substance grasse appelée sulfatide (sphingolipide) dans le cerveau et d'autres parties du corps (par exemple, dans foie, vésicule biliaire, reins et/ou rate). Le revêtement gras protecteur sur les fibres nerveuses (myéline) est perdu des zones du système nerveux central (SNC) en raison de l'accumulation de sulfatide. Les symptômes de la leucodystrophie métachromatique peuvent inclure des convulsions, épilepsie, changements de personnalité, spasticité, progressif démence, troubles du mouvement évoluant vers la paralysie, et/ou déficience visuelle conduisant à la cécité. La leucodystrophie métachromatique est héritée comme un trait récessif autosomique.
• La maladie d'Alexandre est un trouble neurologique évolutif extrêmement rare qui se manifeste généralement pendant la petite enfance ou la petite enfance. Cependant, moins de cas ont été décrits lorsque l'apparition des symptômes s'est produite plus tard dans l'enfance ou dans l'adolescence (début juvénile) ou, moins souvent, au cours de la troisième à la cinquième décennie de la vie (adulte Début). Chez les nourrissons et les jeunes enfants atteints de la maladie d'Alexander, les symptômes comorbides et les signes incluent une incapacité à grandir et à prendre du poids au rythme attendu (incapacité développer); retards dans le développement de certaines habiletés physiques, mentales et comportementales qui sont généralement acquises à certains stades (retard psychomoteur); et l'élargissement progressif de la tête (macrocéphalie). Les symptômes supplémentaires comprennent généralement des épisodes soudains d'activité électrique incontrôlée dans le cerveau (épilepsie), une spasticité et une détérioration neurologique progressive. Dans certains cas, il y a hydrocéphalie. Dans la plupart des cas, la maladie d'Alexander survient par hasard pour des raisons inconnues (sporadiquement), sans antécédents familiaux de la maladie. Dans un très petit nombre de cas, on pense que le trouble affecte plus d'un membre de la famille.

Diagnostique

La maladie de Krabbe peut être diagnostiquée en testant l'activité de l'enzyme galactocérébrosidase (galactosylcéramidase) dans des cellules fibroblastiques obtenues à partir d'un nourrisson ou d'un fœtus par amniocentèse.

Traitements standards

Il n'y a pas de traitement spécifique pour la maladie de Krabbe. Le traitement est symptomatique et de soutien. Le conseil génétique peut être bénéfique pour les familles d'enfants touchés par la maladie.

Pour les nourrissons qui ont déjà développé des symptômes de la maladie de Krabbe, il n'existe actuellement aucun traitement pouvant modifier l'évolution de la maladie. Par conséquent, le traitement se concentre sur le traitement des symptômes et la fourniture de soins de soutien. Les interventions peuvent inclure les éléments suivants :

• Anticonvulsivants pour le traitement de l'épilepsie.
• Médicaments pour soulager la spasticité et l'irritabilité musculaire.
• Physiothérapie pour minimiser la détérioration du tonus musculaire.
• Soutien nutritionnel, comme l'utilisation d'un tube pour administrer du liquide et des nutriments directement à l'estomac (alimentation par gastrostomie).

Les interventions pour les enfants plus âgés ou les adultes atteints d'une maladie moins grave peuvent inclure :

• Physiothérapie pour minimiser la détérioration du tonus musculaire.
• L'ergothérapie pour atteindre le plus d'autonomie possible dans les activités quotidiennes.

Greffe de cellules souches

Les cellules souches hématopoïétiques sont des cellules spécialisées qui peuvent se développer en tous les types de cellules sanguines dans le corps. Ces cellules souches sont également à l'origine de la microglie, des cellules spécialisées qui mangent les débris qui vivent dans le système nerveux. Dans la maladie de Krabbe, la microglie se transforme en cellules globoïdes toxiques.

Dans la transplantation de cellules souches, les cellules souches du donneur sont acheminées dans la circulation sanguine du receveur par un tube appelé cathéter veineux central. Les cellules souches du donneur aident le corps à produire des microglies saines, qui peuvent remplir le système nerveux et fournir des enzymes GALC fonctionnelles. Ce traitement peut aider à rétablir un certain degré de production et de maintien normaux de la myéline.

Cette thérapie peut améliorer les résultats chez les enfants si le traitement est commencé avant l'apparition des symptômes, c'est-à-dire lorsque le diagnostic est le résultat d'un dépistage néonatal. Les preuves actuelles suggèrent que la greffe de cellules souches est plus efficace lorsqu'elle est commencée avant que le bébé n'ait 2 semaines.

La recherche a montré que les enfants présentant des symptômes après une greffe de cellules souches peuvent connaître une progression plus lente maladie et amélioration de la qualité et de la longévité de la vie par rapport aux enfants qui ne reçoivent pas de greffe de cellules souches avant leur apparition symptômes. Cependant, les enfants qui ont subi des greffes de cellules souches avant l'apparition des symptômes ont encore des difficultés importantes à parler, à marcher et à d'autres habiletés motrices pendant l'enfance.

Les enfants plus âgés et les adultes présentant des symptômes bénins de la maladie de Krabbe peuvent également bénéficier de ce traitement. Comme pour les nourrissons, la gravité des symptômes pendant la greffe de cellules souches affecte les résultats du traitement.

Pronostic et complications

La neurodégénérescence et la mort précoce (<2 à 3 ans) surviennent dans la plupart des cas d'enfance. Chez les nourrissons tardifs / les patients juvéniles, la maladie est généralement mortelle 2 à 7 ans après le début des symptômes. Les patients adultes peuvent survivre plusieurs années après l'apparition des symptômes.

Les enfants atteints de la maladie de Krabbe à un stade avancé peuvent développer un certain nombre de complications, notamment des infections et des problèmes respiratoires. Dans les derniers stades de la maladie, les enfants deviennent handicapés, alités et finissent par devenir végétatifs.

La plupart des enfants qui développent la maladie de Krabbe en bas âge meurent avant l'âge de 2 ans, le plus souvent de insuffisance respiratoire ou complications associées à l'immobilité et à une diminution marquée de la masse musculaire Ton. Les enfants qui développent la maladie plus tard dans l'enfance peuvent avoir une espérance de vie plus longue, généralement de 2 à 7 ans après le diagnostic.