Syndrome de Meckel: qu'est-ce que c'est, causes, symptômes, traitement, pronostic

Qu'est-ce que le syndrome de Meckel ?

Le syndrome de Meckel Est une maladie héréditaire rare caractérisée par des anomalies qui affectent plusieurs systèmes du corps. Les patients atteints du syndrome de Meckel présentent généralement trois symptômes classiques: gonflement d'une partie du cerveau et des membranes environnantes (méningie) à travers un défaut à l'arrière du crâne (encéphalocèle), de multiples kystes dans les reins (maladie kystique des reins) et des doigts et des orteils supplémentaires (polydactylie). Les enfants ou les fœtus atteints peuvent également présenter des troubles qui affectent la tête et le visage (craniofacial), le foie, les poumons, le cœur et les voies urinaires. Le manque de liquide amniotique entourant le fœtus (oligohydramnios) provoque un développement pulmonaire incomplet (hypoplasie pulmonaire).

En raison de ces graves problèmes de santé, les bébés nés avec le syndrome de Meckel ne vivent pas plus de quelques jours ou semaines. Les nourrissons les plus touchés meurent d'insuffisance rénale ou de maladie respiratoire. Les parents décident parfois d'interrompre la grossesse lorsque le fœtus est diagnostiqué avec le syndrome de Meckel pendant la grossesse.

Le syndrome de Meckel est hérité comme une maladie autosomique récessive à travers treize gènes: B9D1, B9D2, CC2D2A, CEP290, MKS1, RPGRIP1L, TCTN2, TCTN3, TMEM67, TMEM107, TMEM216, TMEM231 et TMEM237.

Le premier rapport sur le syndrome de Meckel a été publié par Johann Friedrich Meckel en 1822. En 1934 G.B. Gruber a publié des rapports sur des personnes atteintes du syndrome de Meckel et a nommé le trouble dysencéphalie splanchnokystique. Le trouble est également souvent appelé syndrome de Meckel-Gruber.

Signes et symptômes

Les symptômes spécifiques associés au syndrome de Meckel varient considérablement d'une personne à l'autre. Les enfants affectés ne présenteront pas tous les symptômes décrits ci-dessous. Les troubles du système nerveux central, des poumons ou des reins conduisent toujours à la mort périnatale.

L'anomalie du système nerveux central la plus courante associée au syndrome de Meckel est l'occipital encéphalocèle, une condition dans laquelle un bébé naît avec une déchirure du crâne (c'est-à-dire qu'une partie d'une ou plusieurs des plaques qui composent le crâne n'est pas scellée). Les membranes qui recouvrent le cerveau (méninges) et le tissu cérébral font souvent saillie à travers cet espace. L'encéphalocèle occipitale peut provoquer une accumulation excessive de liquide céphalo-rachidien (LCR) dans le crâne, ce qui provoque une pression sur le tissu cérébral (hydrocéphalie). D'autres troubles du système nerveux central qui peuvent survenir chez les enfants atteints du syndrome de Meckel comprennent l'absence de la majeure partie du cerveau, du crâne et du cuir chevelu (anencéphalie), l'absence de la ligne médiane du cerveau postérieur (agénésie du vermis cérébelleux) et une affection connue sous le nom microcéphalie, dans laquelle la circonférence de la tête est inférieure à ce qui serait attendu pour l'âge et le sexe enfant.

Les enfants atteints peuvent avoir des traits du visage caractéristiques, notamment :

• mâchoire anormalement petite (micrognathie);
• oreilles agrandies, basses et laides;
• fente palatine;
• fente labiale;
• front incliné;
• cou court.

Les enfants atteints peuvent présenter des anomalies oculaires, notamment des yeux anormalement petits (microphtalmie) et des nerfs oculaires sous-développés (hypoplasie du nerf optique ou colobome). Les kystes multiples dans les reins (dysplasie rénale multikystique) sont le symptôme le plus courant associé au syndrome de Meckel. La condition est caractérisée par un tissu rénal normal qui est remplacé par des sacs remplis de liquide ou kystes de différentes tailles qui grossissent (10 à 20 fois plus gros que la normale) à mesure qu'ils progressent maladies. Les symptômes associés à la maladie rénale kystique comprennent la perte de la fonction rénale, conduisant à un stade terminal insuffisance rénale.

Les personnes touchées peuvent également avoir des doigts et des orteils supplémentaires (polydactylie). Les malformations squelettiques supplémentaires comprennent la flexion des os longs des bras et des jambes, la courbure du cinquième orteil (clinodactylie), la fusion des orteils/pieds (syndactylie) et le pied bot.

Certaines personnes peuvent présenter des anomalies des voies urinaires, notamment une incapacité d'un ou des deux testicules à descendre dans le scrotum (cryptorchidie), vessie sous-développée et développement incomplet des organes génitaux.

Certains enfants atteints peuvent avoir des troubles qui affectent d'autres parties du corps, y compris foie, les poumons ou le cœur. Du tissu fibreux peut apparaître dans le foie (fibrose hépatique) et l'élargissement (dilatation) et un nombre excessif de petits passages qui transportent la bile du foie à l'intestin grêle (canaux biliaires). Les poumons peuvent être sous-développés et la structure qui recouvre l'entrée du larynx en cas d'ingestion peut s'ouvrir (fente épiglotte). Rate peut être absent (asplénie) ou présent sous forme de plusieurs petites rates plutôt qu'une (polysplénie).

Les anomalies cardiaques peuvent inclure des défauts septaux auriculaires et ventriculaires (TSA et VSD) et une persistance du canal artériel ou d'autres malformations plus complexes. Les TSA se caractérisent par une ouverture anormale dans le septum fibreux qui sépare les deux cavités supérieures (oreillettes) du cœur. Les VSD se caractérisent par une ouverture anormale dans le septum qui sépare les deux cavités inférieures du cœur (ventricules). La taille, l'emplacement et la nature du défaut septal et toutes les anomalies associées déterminent la gravité des symptômes. La persistance du canal artériel est une condition dans laquelle un canal (canal) entre un vaisseau sanguin, qui mène aux poumons (artère pulmonaire) et à l'artère principale du corps (aorte), ne peut se fermer après naissance.

Causes

Le syndrome de Meckel peut être causé par des changements (mutations) dans treize gènes: B9D1, B9D2, CC2D2A, CEP290, MKS1, RPGRIP1L, TCTN2, TCTN3, TMEM67, TMEM107, TMEM216, TMEM231 et TMEM237. Les mutations de ces 13 gènes représentent 75 pour cent de tous les cas; les 25 pour cent restants ont des causes génétiques inconnues. La plupart de ces gènes sont également responsables d'un trouble neurologique appelé syndrome de Joubertmenant au concept que le syndrome de Meckel est la forme létale extrême du syndrome de Joubert.

Les protéines produites par ces gènes sont connues pour affecter les structures ou fonctions cellulaires appelées cils primaires. Les cils sont des projections microscopiques qui dépassent de la surface de la cellule et aident à transmettre des informations le long des voies de signalisation. Les cils sont importants pour de nombreuses fonctions cellulaires, dans de nombreux types de cellules, en particulier dans les reins, le foie, les yeux et le cerveau. Les mutations de ces gènes causent des problèmes de fonctionnement des cils primaires, entraînant divers défauts selon le type cellulaire. Une fonction ciliaire défectueuse précoce peut être à l'origine d'anomalies du développement, notamment au niveau des reins, du cerveau, des membres, du cœur.

Le syndrome de Meckel est hérité comme une maladie génétique autosomique récessive. Les troubles génétiques récessifs se produisent lorsqu'une personne hérite du même gène altéré pour un trait de chaque parent. Si une personne reçoit un gène fonctionnel et un gène non fonctionnel pour une maladie, alors la personne sera porteuse de la maladie, mais généralement asymptomatique. Le risque que les deux parents porteurs transmettent un gène non fonctionnel et donc aient un enfant malade est de 25 % à chaque grossesse. Le risque d'avoir un enfant porteur, comme les parents, est de 50% à chaque grossesse. La probabilité qu'un enfant reçoive des gènes normaux des deux parents est de 25 %. Le risque est le même pour les hommes et les femmes.

Les parents qui sont des parents proches (frères et sœurs) sont plus susceptibles que les parents non apparentés parents qui ont le même gène anormal, ce qui augmente le risque d'avoir un enfant avec une génétique récessive désordre.

Populations affectées

Le syndrome de Meckel affecte les hommes et les femmes en nombre égal. Plus de 200 cas ont été rapportés dans la littérature médicale. L'incidence estimée du syndrome de Meckel dans diverses régions du monde varie de 1 sur 13 250 à 1 sur 140 000 naissances vivantes. Le trouble est plus fréquent dans la population finlandaise en raison de l'effet fondateur, avec une fréquence de 1 sur 9000 et 1 sur 3000 d'origine belge. Cependant, chez les Gujaratis, la prévalence de la maladie est de 1 sur 1 300. Le trouble survient plus souvent dans le cadre d'unions de parenté.

Troubles symptomatiques

Les symptômes des troubles suivants peuvent être similaires à ceux du syndrome de Meckel. Les comparaisons peuvent être utiles pour le diagnostic différentiel :

• Syndrome de Smith-Lemli-Opitz Le déficit en (7-déhydrocholestérol réductase) est un trouble héréditaire rare du développement caractérisé par de multiples troubles congénitaux. Les symptômes peuvent inclure des traits caractéristiques du visage, une microcéphalie, une petite taille, un retard mental, des doigts ou des orteils supplémentaires (polydactylie), perte de vision, développement incomplet des organes génitaux masculins, nez court avec narines déplacées et sténose portier. Certains patients peuvent présenter des anomalies cérébrales ou cardiaques. Les symptômes spécifiques associés à chaque personne varient considérablement. Le syndrome de Smith-Lemli-Opitz se transmet sur le mode autosomique récessif.
• Trisomie 13 (syndrome de Patau) est une maladie chromosomique dans laquelle tout ou partie du chromosome 13 est dupliqué trois fois (trisomie), plutôt que deux fois dans les cellules du corps. Chez certaines personnes atteintes, seul un pourcentage des cellules peut contenir un chromosome 13 supplémentaire (mosaïcisme), tandis que d'autres cellules contiennent une paire de chromosomes normale. Chez les personnes atteintes de trisomie 13, l'étendue et la gravité des symptômes et des signes associés peuvent dépendre de l'emplacement spécifique de la partie dupliquée (trisomique) du chromosome 13, ainsi que le pourcentage de cellules contenant anomalies. Cependant, chez de nombreux nourrissons et enfants atteints, ces anomalies peuvent inclure des retards de développement, un retard mental profond, des yeux anormalement petits (microphtalmie), une dépression anormale de la lèvre supérieure (fente labiale), une fermeture incomplète du palais (fente palatine), des testicules non descendus (cryptorchidie) chez les hommes et des doigts et des orteils supplémentaires (polydactylie). Des malformations craniofaciales supplémentaires peuvent également être présentes, telles qu'une tête relativement petite (microcéphalie); nez large et plat; yeux écarquillés; plis cutanés verticaux qui recouvrent les yeux; coins intérieurs (plis épicantiques); défauts du cuir chevelu; et des oreilles laides et basses. Les enfants affectés peuvent également avoir un développement incomplet de certaines zones du cerveau (par exemple, le cerveau antérieur); anomalies rénales; malformations cardiaques congénitales. Des complications potentiellement mortelles peuvent survenir pendant la petite enfance ou la petite enfance.
• Syndrome des côtes courtes — polydactylie sont un groupe de troubles squelettiques rares caractérisés par des déficits de croissance conduisant à petite taille, poitrine étroite et côtes anormalement courtes, ainsi que des doigts et jambes. Il existe un chevauchement significatif des symptômes associés au syndrome de la côte courte, la polydactylie. Des signes supplémentaires peuvent inclure polykystose rénale, sous-développement (hypoplasie) des poumons, anomalies du système génito-urinaire, anomalies du système nerveux central, retards de développement, fente labiale et fente palatine. Les formes sévères du syndrome des côtes courtes - la polydactylie comprennent les syndromes de Saldino-Noonan, Mayevsky, Verma-Naumov et Beamer-Langer. Ces troubles sont hérités de manière autosomique récessive.

Diagnostique

Le diagnostic du syndrome de Meckel est souvent fait par échographie pendant la grossesse ou l'accouchement, avec un examen clinique minutieux. Les tests de génétique moléculaire peuvent être utilisés pour confirmer le diagnostic et effectuer un conseil génétique. Le diagnostic prénatal est disponible avec l'échographie dès 14 semaines de gestation, qui peut détecter certaines anomalies (par exemple, encéphalocèle, polydactylie, lésions rénales kystiques et oligohydramnios). Une analyse chromosomique peut être effectuée pour exclure la trisomie 13. Pour exclure le syndrome de Smith Lemli-Opitz, une étude biochimique peut être réalisée.

Traitements standards

Il n'existe actuellement aucun remède contre le syndrome de Meckel. La maladie est définitivement mortelle en raison de insuffisance rénale et hypoplasie des poumons. Le traitement est symptomatique et de soutien. Le conseil génétique est recommandé pour les familles.

Prévision

Le trouble est mortel dans l'utérus ou au tout début de la période néonatale avec hypoplasie pulmonaire et insuffisance rénale comme causes majeures de décès précoce.