Adrénoleucodystrophie: qu'est-ce que c'est, symptômes, traitement, pronostic

Qu'est-ce que l'adrénoleucodystrophie?

Adrénoleucodystrophie (ALD) est une maladie génétique rare qui affecte la substance blanche du système nerveux et le cortex surrénalien.

La substance blanche est constituée de fibres nerveuses appelées axones, qui transportent l'influx nerveux d'une cellule à l'autre. Ces fibres nerveuses sont recouvertes de myéline, une couche isolante ou une gaine qui protège les fibres nerveuses. La myéline est composée de protéines et de graisses et donne à la matière blanche une couleur blanche. Sans myéline, les signaux entre les cellules nerveuses ne peuvent pas être transmis correctement, ce qui entraîne des symptômes neurologiques.

Le cortex surrénalien est la couche la plus externe des cellules surrénales. Glandes surrénales sont situés au-dessus des reins et produisent des hormones essentielles à la santé et au développement, notamment le cortisol et les hormones sexuelles.

Beaucoup de personnes souffrant de problèmes surrénaliens souffrent de graves problèmes neurologiques pendant l'enfance ou l'âge adulte avec divers types de handicaps. Certaines personnes touchées ont également insuffisance surrénale, ce qui signifie que la production de certaines hormones, telles que l'adrénaline et le cortisol, est réduite, ce qui entraîne des anomalies de la pression artérielle, de la fréquence cardiaque, du développement sexuel et de la reproduction les fonctions.

L'adrénoleucodystrophie (ALD) est une maladie récessive liée à l'X qui est causée par des variations (mutations) d'un gène ABCD1. Parce qu'il s'agit d'une maladie liée à l'X, les hommes développent des complications plus graves que les femmes, tandis que certaines femmes ne présentent aucun symptôme. L'adrénoleucodystrophie liée à l'X peut être classée en différents types en fonction des symptômes et de l'âge d'apparition.

Signes et symptômes

Les signes et les symptômes peuvent varier considérablement, même parmi les membres d'une même famille. Certaines personnes développent des complications graves pendant la petite enfance ou l'enfance, tandis que d'autres développent des symptômes à l'âge adulte. Certaines personnes ne développent pas de symptômes avant l'âge adulte. La progression de la maladie peut également varier. Il existe différentes formes d'adrénoleucodystrophie.

- ALD cérébrale de l'enfant.

Chez 35 % des garçons atteints, les symptômes neurologiques se développent entre trois et dix ans. Cela n'arrive presque jamais entre l'âge de deux ans et demi à trois ans. Les garçons affectés se développeront normalement et commenceront alors à montrer une perte (régression) des compétences acquises précédemment. Avant la perte de compétences, les garçons affectés peuvent avoir des problèmes de comportement, notamment trouble déficitaire de l'attention avec hyperactivité (TDAH) ainsi que des troubles d'apprentissage. Les garçons atteints d'adrénoleucodystrophie développent généralement des troubles cognitifs, ce qui signifie qu'ils peuvent avoir des troubles mentaux et avoir des difficultés à acquérir des informations et des connaissances. Cela signifie que les enfants malades peuvent avoir une baisse des performances scolaires. Ils ont des difficultés à comprendre la parole, des difficultés à lire ou à comprendre des mots écrits, des difficultés de perception spatiale et une altération des compétences en écriture.

Ils développent plus tard des symptômes supplémentaires, notamment :

• diminution de la clarté de la vision (diminution de l'acuité visuelle);
• perte d'audition;
• Difficulté à marcher et, finalement, faiblesse et raideur des membres;
• convulsions ou épilepsie.

Finalement, les enfants affectés perdent la plupart de leurs fonctions neurologiques et deviennent complètement handicapés en raison de la cécité, de la surdité et de l'incapacité de se déplacer à volonté. La maladie continuera de progresser, conduisant à un état végétatif et à la mort, généralement dans les 2 à 3 ans suivant l'apparition des symptômes neurologiques.

- La maladie d'Addison.

Chez les hommes touchés La maladie d'Addison, peut également être insuffisance surrénale. Glandes surrénales sont situés au-dessus des reins et produisent deux hormones appelées cortisol et aldostérone. D'autres hormones produites par les glandes surrénales aident à réguler l'équilibre hydrique et électrolytique dans le corps. Lorsque les glandes surrénales sont incapables de produire ces hormones, le terme insuffisance surrénale primaire est utilisé. Les symptômes peuvent inclure :

• fatigue;
• perte de poids involontaire;
• la nausée;
• vomissement;
• problèmes gastro-intestinaux;
• la faiblesse;
• maux de tête matinaux;
• pression artérielle basse (hypotension)
• hypoglycémie (hypoglycémie).

Ces symptômes indiquent souvent la maladie d'Addison. De nombreuses personnes peuvent développer des coups de soleil sur leur peau, y compris dans les zones non exposées au soleil (hyperpigmentation cutanée).

- Adrénomyéloneuropathie (AMN).

L'adrénomyéloneuropathie est une forme spécifique d'adrénoleucodystrophie qui survient chez les hommes âgés de 20 à l'âge moyen. En fin de compte, la maladie touche presque tous les hommes qui ne l'ont pas eu dans l'enfance. Les premiers symptômes sont généralement une raideur progressive et une faiblesse des jambes (paraparésie spastique). Les hommes atteints peuvent avoir des difficultés à marcher ou à marcher anormalement (démarche anormale). L'engourdissement et la douleur avec polyneuropathie sont également des symptômes courants. PolyneuropathieEst un terme général pour la dégénérescence des nerfs périphériques, c'est-à-dire nerfs situés à l'extérieur du cerveau et de la moelle épinière (c'est-à-dire le système nerveux central).

Les hommes malades ont aussi dysérection et des problèmes de contrôle de l'intestin et de la vessie en raison d'un dysfonctionnement du sphincter. Les sphincters sont des muscles qui contrôlent le rétrécissement ou l'élargissement de certains passages dans le corps. Les sphincters urinaires sont deux muscles qui contrôlent le passage de l'urine de la vessie à travers un petit tube qui transporte l'urine hors du corps (urètre). Un mauvais contrôle du sphincter des voies urinaires entraîne un dysfonctionnement des voies urinaires. En outre, de nombreux hommes développent également une calvitie prématurée et des cheveux clairsemés.

- ALD cérébrale adulte.

Au moins 20 pour cent de tous les hommes touchés subissent un déclin cognitif similaire à celui observé chez les garçons atteints d'ALD cérébrale infantile. Les patients développent des symptômes neurologiques progressifs similaires à ceux de l'ALD cérébrale infantile, et ils conduisent généralement à de graves lésions neurologiques et finalement à un état végétatif ou de la mort.

- ALD chez la femme.

Les femmes porteuses (voir. Causes section ci-dessous) les adrénoleucodystrophies développent souvent une adrénomyéloenuropathie à l'âge adulte, bien que les symptômes soient souvent moins graves que chez les hommes.

Environ 20 % des femmes atteintes d'ALD développent des symptômes avant l'âge de 40 ans. À 60 ans, ce pourcentage atteint environ 90 %. L'insuffisance surrénale et les lésions cérébrales chez les femmes sont rares mais peuvent survenir.

Causes

L'adrénoleucodystrophie est causée par une variation (mutation) d'un gène ABCD1. Les gènes fournissent des instructions pour fabriquer des protéines qui jouent un rôle essentiel dans de nombreuses fonctions corporelles. Lorsqu'une mutation génétique se produit, le produit protéique peut être défectueux, inefficace, absent ou surproduit. Selon les fonctions d'une protéine particulière, elle peut affecter de nombreux systèmes organiques du corps, y compris le cerveau.

ABCD1 le gène contient des instructions pour fabriquer une protéine appelée protéine d'adrénoleucodystrophie liée à l'X, ou ALDP. C'est une protéine porteuse; il aide à transporter les molécules de graisse appelées acides gras à très longue chaîne dans des structures appelées peroxysomes. Les peroxysomes sont de petites structures ou sacs liés à la membrane dans le liquide de type gel (cytoplasme) des cellules qui jouent un rôle vital dans de nombreux processus biochimiques dans le corps. Les acides gras à très longue chaîne sont ensuite décomposés (métabolisés). Puisque c'est une pénurie ALDP, le transport et, finalement, la dégradation des acides gras à très longue chaîne est altéré et, par conséquent, ces molécules grasses s'accumulent dans les tissus du corps. Les deux zones spécifiques touchées sont la myéline des cellules nerveuses et le cortex surrénalien. On pensait à l'origine que ces molécules grasses étaient directement toxiques pour le tissu cérébral.

Dans le cortex surrénalien, l'accumulation anormale d'acides gras à très longue chaîne est associée à la mort des cellules productrices d'hormones, bien que le mécanisme exact ne soit pas encore connu. Il est également possible que les dommages au cortex surrénalien soient le résultat d'une réponse immunitaire anormale au stockage des graisses.

Les troubles génétiques liés à l'X sont causés par un gène anormal sur le chromosome X. Les femmes ont deux chromosomes X, mais l'un des chromosomes X est désactivé et tous les gènes de ce chromosome sont inactivés. Les femmes qui ont un gène de la maladie sur l'un de leurs chromosomes X sont porteuses de la maladie. Les femmes porteuses ne présentent généralement pas de symptômes de la maladie, car le chromosome X avec le gène anormal est généralement "désactivé". Un homme a un chromosome X, et s'il hérite du chromosome X contenant le gène de la maladie, il développera la maladie. Les hommes atteints de troubles liés à l'X transmettent le gène de la maladie à toutes leurs filles, qui seront porteuses si l'autre chromosome X de leur mère est normal. Un homme ne peut pas transmettre un gène lié à l'X à ses fils, car les hommes transmettent toujours leur chromosome Y au lieu de leur chromosome X à leur progéniture mâle. Les femmes porteuses d'un trouble lié à l'X ont 25 % de risque d'avoir une fille porteuse comme elle à chaque grossesse, 25 % chance d'avoir une fille non porteuse, 25 % de chance d'avoir un fils atteint de la maladie et 25 % de chance d'avoir fils en bonne santé.

Chez certaines femmes, appelées hétérozygotes, qui héritent d'une copie du gène de la maladie ALD, les signes de maladie sur le chromosome X ne peuvent pas toujours être masqués par un gène normal sur un autre chromosome X. En conséquence, ces femmes peuvent présenter des symptômes associés à l'adrénoleucodystrophie.

Populations affectées

La prévalence de l'ALD varie de 1 sur 10 000 à 1 sur 17 000 personnes dans la population générale. La prévalence fait référence au nombre de personnes dans la population générale qui ont le trouble à un moment donné. Les maladies rares telles que l'ALD sont souvent mal diagnostiquées ou mal diagnostiquées, ce qui rend difficile la détermination de la fréquence réelle de la maladie dans la population générale. La maladie est présente dans le monde entier dans tous les groupes ethniques.

Troubles symptomatiques

Les symptômes des conditions suivantes peuvent être similaires à ceux de l'ALD. Les comparaisons peuvent être utiles pour le diagnostic différentiel. Les diagnostics différentiels spécifiques dépendent de la forme spécifique de l'ALD.

L'adrénoleucodystrophie cérébrale infantile doit être différenciée des autres formes de leucodystrophie, telles que La maladie de Krabbe ou leucodystrophie métachromatique, maladie de Lyme, sclérose en plaque, trouble déficitaire de l'attention avec hyperactivité et diverses tumeurs cérébrales. L'adrénomyéloneuropathie doit être différenciée de la sclérose en plaques, de la paraplégie spastique héréditaire, la sclérose latérale amyotrophique et les tumeurs de la moelle épinière.

Diagnostic de l'adrénoleucodystrophie

Le diagnostic de l'ALD repose sur l'identification des symptômes caractéristiques, une histoire détaillée du patient et de sa famille, une évaluation clinique minutieuse et divers tests spécialisés.

Certains bébés sont diagnostiqués avec un dépistage néonatal de masse (dépistage néonatal). Le dépistage néonatal est un type spécial de test de dépistage que les nouveau-nés passent pour déterminer s'ils souffrent de certaines conditions médicales. Ce dépistage se fait principalement en examinant des taches de sang séché. Le dépistage néonatal étant un test de dépistage, un résultat positif ne signifie pas que le bébé est définitivement atteint de la maladie. Souvent, un deuxième test est nécessaire pour confirmer le diagnostic. Si les résultats du dépistage néonatal sont positifs, un test génétique peut être ordonné pour rechercher un changement spécifique (mutation) dans le gène qui cause l'ALD.

- Tests et examens cliniques.

Le test de diagnostic initial est généralement un test sanguin pour mesurer les taux plasmatiques d'acides gras à très longue chaîne. Si ces niveaux sont nettement élevés ou si le rapport de ces molécules grasses dans le sang est anormal, les médecins peuvent ordonner des tests génétiques pour confirmer le diagnostic. Certaines femmes porteuses d'ALD peuvent avoir des taux normaux d'acides gras à longue chaîne dans le sang. Les femmes soupçonnées d'être atteintes de la maladie peuvent avoir besoin de tests génétiques pour écarter définitivement le diagnostic.

Les tests de génétique moléculaire peuvent confirmer le diagnostic. Les tests de génétique moléculaire peuvent détecter des mutations du gène ABCD1, connues pour provoquer une adrénoleucodystrophie, mais n'est disponible qu'en tant que service de diagnostic dans les laboratoires.

Les médecins vérifieront également la fonction surrénale avec un test appelé test de stimulation à l'ACTH. L'ACTH signifie hormone adrénocorticotrope et est produite par l'hypophyse. Une augmentation de la concentration d'ACTH entraîne une augmentation de la production d'hormones surrénales. En particulier, il devrait y avoir une augmentation des niveaux de cortisol plasmatique.

Pour évaluer comment l'ALD a affecté le cerveau, une technique d'imagerie spéciale appelée imagerie par résonance magnétique (IRM) peut être recommandée. L'IRM utilise un champ magnétique et des ondes radio pour produire des images en coupe transversale d'organes et de tissus sélectionnés du corps, y compris le cerveau. Cela permet aux médecins de voir si le cerveau a été endommagé, y compris la perte de myéline dans la substance blanche du cerveau.

Traitements standards

Le traitement de l'adrénoleucodystrophie peut nécessiter les efforts coordonnés d'une équipe de spécialistes. Pédiatres, thérapeutes, médecins spécialisés dans le diagnostic et le traitement des maladies du cerveau et du système nerveux (neurologues pédiatriques), neurologues adultes, médecins spécialisés dans le diagnostic et le traitement des maladies de l'appareil urinaire (urologues), médecins spécialisés dans le diagnostic et le traitement les troubles du système endocrinien (endocrinologues), les psychiatres, les kinésithérapeutes et autres professionnels de la santé peuvent nécessiter un traitement systématique et complet planifier le traitement.

Un conseil génétique est recommandé pour les patients et leurs familles. Le soutien psychosocial est également important pour toute la famille.

Les garçons asymptomatiques doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe de maladie cérébrale. Ce groupe se compose généralement de garçons identifiés lors du dépistage néonatal ou de garçons diagnostiqués précocement en raison d'un membre de la famille précédemment affecté. Les traitements tels que la greffe de cellules souches hématopoïétiques ne doivent être envisagés que chez les garçons présentant des anomalies IRM anormales qui ne présentent pas encore de symptômes neurologiques.

Les personnes atteintes d'insuffisance surrénale ont besoin d'un traitement substitutif corticoïdes. Les maladies de la moelle épinière, les complications des voies urinaires et la polyneuropathie sont généralement traitées selon les directives habituelles ou standard.

Après le diagnostic initial chez les nourrissons ou les enfants, une évaluation du développement du système nerveux peut être effectuée, et les garçons touchés ont besoin d'examens IRM de suivi réguliers pour surveiller maladie. Il est important de détecter les modifications IRM cérébrales le plus tôt possible, car les personnes présentant des modifications IRM précoces avant l'apparition des symptômes neurologiques obtiennent de meilleurs résultats avec la thérapie. Des réévaluations et des ajustements périodiques des services devraient être effectués pour tous les enfants et les adultes. Des services médicaux, sociaux et/ou professionnels supplémentaires peuvent être requis, y compris des programmes de formation spécialisés.

Greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques (allo-GCSH) pour le traitement de certaines personnes, en particulier les garçons ou les adolescents atteints de des signes de lésions du système nerveux central, qui sont à un stade précoce de la maladie et ne présentent pas de symptômes neurologiques, dans est maintenant la norme de soins et une méthode efficace pour arrêter la progression des troubles neurologiques symptômes pendant l'enfance.

Les cellules souches hématopoïétiques sont des cellules spéciales présentes dans la moelle osseuse qui se développent ou mûrissent en différents types de cellules. Avec l'allo-GCSH, les gens reçoivent des cellules souches hématopoïétiques d'une personne en bonne santé appelée donneur. Une série d'études au cours des deux dernières décennies a montré que la GCSH s'arrête progression de la maladie neurologique avec adrénoleucodystrophie, bien qu'elle n'améliore pas la surrénale échec. La GCSH est une procédure médicale sérieuse avec des risques importants. La GCSH allogénique n'étant efficace qu'aux premiers stades de la maladie, il convient d'étendre le dépistage néonatal à toutes les conditions et que tous les garçons diagnostiqués avec ALD ont une imagerie cérébrale ré-IRM et un suivi régulier neurologue.

Pronostic de l'adrénoleucodystrophie

Les perspectives à long terme (pronostic) pour les patients atteints d'adrénoleucodystrophie liée à l'X dépendent du type spécifique de maladie dont chacun d'eux souffre. La forme cérébrale de la maladie chez l'enfant est évolutive. Les garçons atteints de cette forme de la maladie meurent souvent quelques années après l'apparition des symptômes. D'autres formes d'adrénoleucodystrophie sont moins sévères. La maladie chez ces personnes peut progresser lentement ou n'affecter pas du tout la durée de vie d'une personne.