Maladie de Werdnig-Hoffmann: qu'est-ce que c'est, symptômes, traitement, pronostic

Qu'est-ce que la maladie de Werdnig-Hoffmann ?

Maladie de Werdnig-Hoffmann C'est l'amyotrophie spinale de type 1 (SMA de type 1). Atrophie musculaire spinale caractérisé par une dégénérescence des cellules nerveuses (noyaux moteurs) dans la partie la plus basse du cerveau (tronc cérébral inférieur) et de certains neurones moteurs dans la moelle épinière (cellules de la corne antérieure), ce qui entraîne une faiblesse musculaire du tronc et des muscles des membres au début, suivie de difficultés à mâcher, avaler et respiration. Les motoneurones sont des cellules nerveuses qui transmettent l'influx nerveux de la moelle épinière ou du cerveau (système nerveux central) au muscle ou au tissu glandulaire.

Environ 80 pour cent des personnes atteintes de SMA ont une SMA sévère (c'est-à-dire la maladie de Werdnig-Hoffmann ou SMA 1). Les nourrissons atteints de la maladie de Werdnig-Hoffmann présentent une faiblesse grave avant l'âge de 6 mois et ne peuvent pas s'asseoir seuls pendant le placement. La faiblesse musculaire, le manque de développement moteur et le faible tonus musculaire sont les principales manifestations cliniques de l'AMS de type 1. Les nourrissons dont le pronostic est le plus sévère ont des problèmes de succion ou de déglutition. Certaines personnes ont une respiration diaphragmatique (abdominale) au cours des premiers mois de leur vie. La respiration abdominale se produit lorsque l'abdomen fait saillie vers l'avant pendant l'inhalation. Habituellement, la cage thoracique se dilate pendant l'inhalation tandis que les muscles intercostaux (les muscles entre les côtes) se dilatent pendant l'inhalation. La respiration abdominale se produit lorsque les muscles intercostaux sont faibles et que le muscle du diaphragme est responsable de l'inspiration. Le mouvement du diaphragme (les muscles entre la poitrine et l'abdomen) se dilate, provoquant le mouvement de l'abdomen pendant le cycle d'inspiration. Les contractions de la langue (fasciculations) sont fréquentes. Le développement cognitif est normal. La plupart des enfants atteints meurent avant l'âge de 2 ans, mais la survie peut dépendre du degré de fonction respiratoire et d'assistance respiratoire.

Les différents sous-types, SMA 0-4, dépendent de l'âge auquel les symptômes apparaissent et de l'évolution et de la progression de la maladie. La SMA est un continuum ou un spectre de maladie avec une fin légère à sévère. Les patients atteints de SMA 0 sont très faibles à la naissance, nécessitent une ventilation mécanique immédiate et ne peuvent jamais respirer seuls. Maladie de Werdnig-Hoffmann, également connue sous le nom d'amyotrophie spinale de type 1 (SMA 1) ou aiguë amyotrophie spinale, fait référence aux personnes qui développent des symptômes avant l'âge de 6 ans mois. Les patients atteints de SMA 2 présentent des symptômes avant l'âge de 1 an, peuvent s'asseoir, mais ne jamais marcher. Les patients atteints de SMA 3 (maladie de Kugelberg-Welander) présentent des symptômes après 1 an et peuvent marcher pendant un certain temps jusqu'à ce qu'ils perdent leur motricité. Les patients atteints d'AMS de type 4 ne développeront des symptômes que bien avant 10 ans.

Toutes les atrophies musculaires spinales sont héritées de manière autosomique récessive. Les tests de génétique moléculaire ont montré que tous les types de SMA autosomique récessive sont causés par des anomalies ou des erreurs (mutations) dans le gène SMN1 (de l'anglais. Survie du motoneurone 1, ce qui signifie survie du motoneurone 1) sur le chromosome 5.

Signes et symptômes

Les symptômes et la progression de la SMA de type 1 ou de la maladie de Werdnig-Hoffmann varient d'une personne à l'autre. Les bébés malades sont faibles jusqu'à 6 mois. Les premiers signes comprennent une faiblesse musculaire générale, une diminution du tonus musculaire (hypotension) entraînant une « léthargie », une flexibilité anormale (hypermobilité) des articulations, un manque de réflexes tendineux, contractions (fasciculation) de la langue, pose de grenouille avec les hanches et les genoux fléchis écartés (mis de côté), ainsi que alerte (alarmant) vue. Les muscles du visage ne sont pas initialement touchés. Le développement mental est généralement normal. Habituellement, l'enfant ne contrôle pas la tête, ne peut pas se retourner et ne peut pas s'asseoir ou se tenir debout. De plus, les enfants atteints d'AS peuvent avoir des difficultés à téter, avaler et respirer; une susceptibilité accrue aux infections respiratoires ou à d'autres complications pouvant entraîner des anomalies potentiellement mortelles au cours des premiers mois ou des premières années de la vie.

Les nourrissons qui semblent développer une faiblesse musculaire normale pendant plusieurs mois avant le début de la maladie peuvent progresser plus lentement. Les muscles des membres inférieurs sont touchés de manière disproportionnée. Au fur et à mesure que la maladie progresse, une diminution du tonus musculaire et une faiblesse peuvent progressivement se propager et affecter presque tous les muscles volontaires, à l'exception de certains muscles, contrôler les mouvements oculaires.

Le taux de progression de la maladie de Werdnig-Hoffmann varie. Des difficultés respiratoires peuvent se développer au cours de plusieurs mois (dyspnée) et constipation. Le nourrisson peut ne pas être capable d'avaler. Une détresse respiratoire peut survenir ou de la nourriture pénétrant dans les poumons (aspiration) peut provoquer un étouffement. La plupart des enfants atteints meurent avant l'âge de 2 ans, mais la survie peut dépendre du degré de fonction respiratoire.

Causes

Toutes les formes d'amyotrophie spinale sont causées par des mutations génétiques SMN1 (de l'anglais. Survie du motoneurone 1, ce qui signifie survie du motoneurone 1) au locus chromosomique 5q11-q13. Le deuxième gène, connu sous le nom de gène SMN2 (neurone moteur de survie 2), joue un rôle dans le développement de la SMA. Gène SMN2 est à côté du gène SMN1 sur le chromosome 5. Bien que la SMA provoque des mutations génétiques SMN1, la preuve a été obtenue que SMN2 affecte la gravité de la maladie; les personnes avec de nombreuses copies du gène SMN2ont tendance à avoir une forme plus légère d'amyotrophie spinale.

Les chromosomes présents dans le noyau des cellules humaines portent son information génétique. Les cellules du corps humain ont généralement 46 chromosomes. Les paires de chromosomes humains sont numérotées de 1 à 22, et les chromosomes sexuels sont étiquetés X et Y. Les hommes ont un chromosome X et un chromosome Y, tandis que les femmes ont deux chromosomes X. Chaque chromosome a un bras court, indiqué par la lettre "p", et un bras long, indiqué par la lettre "q". Les chromosomes sont subdivisés en plusieurs bandes numérotées. Par exemple, "locus chromosomique 5q11-q13" fait référence aux bandes 11-13 sur le bras long du chromosome 5. Les bandes numérotées indiquent l'emplacement des milliers de gènes présents sur chaque chromosome.

Les maladies génétiques sont définies par une combinaison de gènes pour un trait spécifique qui se trouvent sur les chromosomes reçus du père et de la mère. Tous les SMA sont hérités de manière autosomique récessive. Les troubles génétiques récessifs surviennent lorsqu'une personne hérite du même gène anormal pour le même trait de chaque parent. Si une personne reçoit un gène normal et un gène de la maladie, elle sera porteuse de la maladie, mais généralement asymptomatique. Le risque pour deux parents porteurs de transmettre le gène défectueux et donc d'avoir un enfant malade est de 25 % à chaque grossesse. Le risque d'avoir un enfant qui sera porteur de la maladie, comme les parents, est de 50 % à chaque grossesse. La probabilité qu'un enfant reçoive des gènes normaux des deux parents et soit génétiquement normal pour ce trait est de 25 %.

Les parents de plusieurs personnes atteintes de la maladie de Werdnig-Hoffmann étaient des parents proches. Tous les humains sont porteurs de 4 à 5 gènes anormaux. Les parents consanguins sont plus susceptibles que les parents non apparentés d'avoir le même gène anormal, ce qui augmente le risque d'avoir des enfants atteints d'une maladie génétique récessive.

La cause sous-jacente spécifique de la maladie de Werdnig-Hoffmann est inconnue. Dans la SMA, les gènes SMN1 et SMN2 produire (coder) une protéine nécessaire au bon fonctionnement des motoneurones. Mutation SMN1 amène un gène à produire une protéine défectueuse qui ne peut pas remplir sa fonction. On pense que le gène SMN2 produit une protéine partiellement efficace dont les motoneurones ont besoin pour fonctionner. C'est pourquoi les gens avec beaucoup de copies SMN2 ont une forme plus légère de SMA.

Des gènes supplémentaires peuvent influencer le développement de la SMA. Suppression du gène PNIA (protéine qui inhibe l'apoptose neuronale), qui est proche du gène SMNpeut également être associé à la SMA. Plus de patients atteints de la maladie de Werdnig-Hoffmann (SMA de type 1) ont des délétions PNIA. Certains chercheurs suggèrent que la perte de gènes PNIA et/ou diverses mutations génétiques SMN peut jouer un rôle en influençant la gravité de la maladie. Certains chercheurs soulignent également que d'autres facteurs génétiques peuvent contribuer à la présentation clinique variable de la maladie.

Populations affectées

La maladie de Werdnig-Hoffmann est une maladie rare qui touche autant les hommes que les femmes. Prévalence estimée de tous les types atrophie musculaire la colonne vertébrale est de 4-7,8 pour 100 000 naissances vivantes. Environ 80% des patients atteints d'AMS ont une forme de Werdnig-Hoffmann.

Troubles symptomatiques

Les symptômes des affections suivantes peuvent être similaires à ceux de la maladie de Werdnig-Hoffmann. Les comparaisons peuvent être utiles pour le diagnostic différentiel :

• Syndrome de Prader Willi - une maladie génétique rare caractérisée par une diminution du tonus musculaire (hypotension), des difficultés d'alimentation et une incapacité à grandir et à prendre du poids (incapacité à se développer) enfance; petite taille; anomalies génitales; retard mental. De plus, les patients peuvent développer une surcharge pondérale (obésité), en particulier dans les parties inférieures du corps (par exemple, le bas de l'abdomen, les cuisses, les fesses). L'obésité progressive survient à la suite d'une activité physique insuffisante et d'un apport alimentaire excessif, ce qui peut être associé à un manque de sentiments de satisfaction (satiété) après avoir terminé un repas, obsessions alimentaires, rituels alimentaires inhabituels et habitudes alimentaires qui causent frénésie alimentaire. Les personnes atteintes du syndrome de Prader-Willi peuvent également avoir une apparence faciale distinctive en raison de certaines caractéristiques, notamment des yeux en forme d'amande, une lèvre supérieure fine et des joues pleines. Le diagnostic repose sur l'analyse chromosomique.
• La maladie de Pompe - trouble métabolique héréditaire causé par un déficit complet ou partiel de l'enzyme acide alpha-glucosidase. Ce déficit enzymatique provoque l'accumulation d'un excès de glycogène dans les lysosomes de nombreux types cellulaires, mais principalement dans les cellules musculaires, y compris les cellules du muscle cardiaque. La maladie de Pompe est un continuum de maladie unique avec un taux de progression variable. La forme infantile se caractérise par une faiblesse musculaire sévère et une diminution anormale du tonus musculaire (hypotension) et apparaît généralement au cours des premiers mois de la vie. Des anomalies supplémentaires peuvent inclure une hypertrophie du cœur (cardiomégalie), du foie (hépatomégalie) et/ou la langue (macroglossie). Progressive insuffisance cardiaque entraîne généralement des complications potentiellement mortelles entre 12 et 18 mois. La forme infantile commence généralement dans la petite enfance ou la petite enfance. Le degré de dommages aux organes peut varier d'une personne à l'autre; cependant, une faiblesse des muscles squelettiques est généralement présente avec une atteinte cardiaque minimale. Le traitement de la maladie de Pompe est disponible.
• Dystrophie musculaire congénitale (DMLA) est un terme général désignant un groupe de maladies musculaires génétiques qui surviennent à la naissance (congénitale) ou la petite enfance et montrent des résultats similaires à l'examen microscopique tissu musculaire. La dystrophie musculaire congénitale est généralement caractérisée par une diminution du tonus musculaire (hypotension); faiblesse progressive et dégénérescence (atrophie) des muscles; Articulations anormalement fixées, qui se produisent lorsque le tissu s'épaissit et se raccourcit, comme les fibres musculaires, provoquant des déformations et restreignant les mouvements de la zone touchée (contractures); et des retards dans l'acquisition des habiletés motrices de base telles que s'asseoir ou se tenir debout sans aide. Certaines formes de DMLA peuvent être associées à des défauts structurels du cerveau et éventuellement à un retard mental. La gravité, les symptômes spécifiques et la progression de ces troubles varient considérablement. Presque toutes les formes connues de DMLA sont héritées de manière autosomique récessive.
• Myopathies congénitales - un groupe de troubles musculaires (myopathies) présents à la naissance (congénitales). Ces troubles sont caractérisés par une faiblesse musculaire, une perte de tonus musculaire (hypotension), une diminution des réflexes et un retard dans l'atteinte des jalons moteurs (par exemple, la marche). Dans certaines conditions, la faiblesse musculaire progresse et peut entraîner des complications potentiellement mortelles. Ce groupe de troubles comprend la maladie du noyau central, myopathie à némaline noyau central, myopathie avec corps hyalins, myopathie nucléaire centrale, myopathie structurelle congénitale avec disproportion des types de fibres musculaires. Les myopathies congénitales apparaissent généralement au cours de la période néonatale (néonatale), mais peuvent apparaître beaucoup plus tard, même à l'âge adulte. Dans la plupart des cas, la transmission de ces troubles est soit autosomique récessive, soit autosomique dominante. Le diagnostic repose sur l'examen microscopique du tissu musculaire.

Des troubles supplémentaires sont inclus dans le diagnostic différentiel de l'atrophie musculaire de la colonne vertébrale, y compris arthrogrypose congénitale multiple, adrénoleucodystrophieet myasthénie grave congénitale.

Diagnostique

Le diagnostic de SMA peut être suspecté sur la base d'un historique détaillé du patient, d'un examen clinique minutieux et de l'identification des signes caractéristiques. Le diagnostic peut être confirmé par des tests génétiques moléculaires, qui peuvent déterminer si une mutation est présente dans un gène SMN. La SMA est causée par la perte partielle ou totale d'un gène SMN, et chez environ 95 % des patients atteints, des délétions des deux copies d'une partie particulière (exon 7 ou exon 8) du gène sont trouvées. Environ 5% des personnes affectées auront une délétion de l'exon 7 dans une copie du gène SMN et une autre mutation dans une copie différente du gène SMN.

Avant que les tests moléculaires ne soient disponibles, l'électroneuromyographie était utilisée pour le diagnostic. (examen neurophysiologique des muscles) et examen microscopique d'échantillons de tissu musculaire affecté (biopsie).

Tester les médias SMA gène est une étude génétique moléculaire, ou diagnostic ADN, dans laquelle le nombre de copies d'un gène est déterminé SMNdans lequel les exons 7 et 8 sont présents.

Traitements standards

Il n'existe aucun médicament qui puisse guérir la maladie de Werdnig-Hoffmann. Le traitement est dirigé contre des symptômes spécifiques qui sont présents chez chaque patient. Une équipe de spécialistes peut être nécessaire pour le traitement.

Nusinersen est un oligonucléotide antisens ciblant la survie du motoneurone-2 (SMN2) et est approuvé par la FDA pour le traitement de la SMA chez les adultes et les enfants. Il est administré par voie intrathécale. Il améliore l'inclusion de l'exon 7 dans l'acide ribonucléique messager SMN2 (ARNm) et favorise la production de la protéine SMN pleine longueur.

- Traitement de soutien.

Les médicaments qui sont souvent utilisés pour améliorer les symptômes comprennent le phénylbutyrate, l'acide valproïque, l'albutérol et l'hydroxyurée. Malheureusement, les essais cliniques n'ont montré aucune preuve définitive que ces médicaments empêchent la progression de la maladie. Le traitement vise à contrôler les symptômes. Le traitement symptomatique vise à soutenir l'alimentation, la respiration et la faiblesse motrice.

Problèmes d'alimentation.

Les bébés ont souvent des difficultés à s'alimenter et peuvent souffrir de malnutrition ou de pneumonie par aspiration causée par des difficultés à avaler. Les tubes de gastrostomie endoscopique percutanée (PEG) peuvent aider à la nutrition.

Problèmes de respiration.

Les enfants peuvent avoir besoin d'une assistance respiratoire non invasive dès le début, car la maladie affecte les muscles respiratoires. À mesure que les symptômes s'aggravent, ils peuvent avoir besoin d'une trachéotomie et d'une ventilation mécanique.

Faiblesse motrice.

La physiothérapie et l'ergothérapie peuvent aider à étirer, renforcer les muscles et minimiser les contractures. Les interventions chirurgicales et les appareils orthodontiques peuvent être utiles pour lutter contre la scoliose.

Prévision

Le pronostic de la maladie de Werdnig-Hoffman est très sombre. La maladie se manifeste avant l'âge de 6 mois et est une maladie musculaire progressive qui conduit souvent à une mort prématurée. La plupart des patients meurent prématurément, que ce soit dans la petite enfance ou dans la petite enfance, souvent à l'âge de 2 ans. C'est la cause génétique la plus fréquente de mortalité infantile.

Complications

• Les complications orthopédiques résultent souvent d'une hypotension, d'une faiblesse musculaire et d'une fonte. Souvent observé scoliose, contractures articulaires, ankylose. La physiothérapie et l'ergothérapie, la chirurgie orthopédique et les appareils orthopédiques peuvent aider à gérer ces symptômes.
• Aspiration pneumonie peut se développer dans le contexte de la paralysie bulbaire.
• La malnutrition est une complication fréquente secondaire à une difficulté à avaler.