Maladie de Batten: qu'est-ce que c'est, symptômes, traitement, pronostic

Qu'est-ce que la maladie de Batten ?

La maladie de Batten Est le nom générique d'une large classe de maladies héréditaires rares et mortelles du système nerveux, également connues sous le nom de céroïde lipofuscinose neuronale (NCL). Dans ces maladies, un défaut dans un gène particulier déclenche une cascade de problèmes qui interfèrent avec la capacité de la cellule à traiter certaines molécules. La maladie a plusieurs formes qui partagent les mêmes caractéristiques et symptômes, mais diffèrent par leur gravité et leur âge lorsque les symptômes commencent tout juste à apparaître. Chaque forme est causée par une mutation dans un gène. Bien que la "maladie de Batten" se référait à l'origine spécifiquement au NCL juvénile, le terme maladie de Batten est de plus en plus utilisé pour décrire toutes les formes de NCL.

La plupart des formes de la maladie de Batten / NCL commencent généralement dans l'enfance. Les enfants atteints de la maladie semblent souvent en bonne santé et se développent normalement avant de développer des symptômes. Les enfants atteints d'une forme infantile ou infantile tardive développent généralement des symptômes avant l'âge de 1 an. Les symptômes courants de la plupart des formes comprennent une perte de vision, des convulsions, un retard et une perte possible des compétences acquises précédemment. démence et mouvements anormaux. Au fur et à mesure que la maladie progresse, les enfants peuvent développer un ou plusieurs symptômes, notamment des changements de personnalité et de comportement, maladresse, difficultés d'apprentissage, manque de concentration, confusion, anxiété, troubles du sommeil, involontaires et lents mouvement. Au fil du temps, les enfants affectés peuvent souffrir d'aggravation des crises et d'une perte progressive du langage, de la parole, des capacités intellectuelles (démence) et de la motricité. En conséquence, les enfants atteints de la maladie de Batten deviennent aveugles, en fauteuil roulant, alités, incapables de communiquer et perdent toutes leurs fonctions cognitives. La céroïde lipofuscinose neuronale est incurable, mais une forme (maladie NCL2) a été approuvée par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis. Rubrique « Traitement »).

Les enfants atteints de toutes les formes de la maladie de Batten ont une espérance de vie beaucoup plus courte. Généralement, le risque accru de décès prématuré dépend de la forme de la maladie et de l'âge de l'enfant au moment de son apparition. Les enfants atteints de la maladie de Batten infantile meurent prématurément, souvent dans la petite enfance, tandis que les enfants atteints de formes plus avancées peuvent vivre jusqu'à l'adolescence et 30 ans. Si la maladie se développe à l'âge adulte, les symptômes sont généralement plus légers et peuvent ne pas affecter l'espérance de vie.

Causes

La maladie de Batten est une maladie génétique héréditaire qui semble affecter la fonction de minuscules corps à l'intérieur des cellules appelées lysosomes. Les lysosomes sont la « poubelle » de la cellule et décomposent régulièrement les déchets, les protéines et les composés gras appelés lipides, en composants plus petits qui peuvent être jetés hors de la cellule, ou recycler. Les lipides comprennent les acides gras, les huiles, les cires et les stérols. Dans la maladie de Batten / NCL, les gènes mutés ne produisent pas la quantité requise de protéines importantes pour la fonction lysosomale. Chaque gène (représentant une forme de maladie) fournit des informations sur une protéine particulière, qui à son tour est défectueuse et non produite. Ces protéines sont essentielles au fonctionnement efficace des cellules du cerveau (neurones) et d'autres cellules. Un manque de protéines fonctionnelles provoque une accumulation anormale de matériel « indésirable » dans les lysosomes, ainsi qu'un accumulation d'un résidu appelé lipofuscine, qui se produit naturellement dans le cadre de la dégradation lysosomale lipides. On ne sait pas si la lipofuscine elle-même est toxique ou si son accumulation est un marqueur d'une altération de la fonction lysosomale.

Héritage

Les humains ont généralement deux copies du même gène dans leurs cellules, une de leur père et une de leur mère. Cela signifie que dans certains cas, les cellules ont un système de "sauvegarde" si une seule copie est requise pour que la cellule fonctionne correctement. La maladie de Batten survient lorsque les deux copies (une de chaque parent) d'un gène particulier de la maladie sont défectueuses. C'est ce qu'on appelle une maladie autosomique récessive. Les personnes qui n'ont qu'une seule copie défectueuse (porteur) ne développent pas de symptômes et ignorent généralement leur état de porteur. Une exception rare peut être pour les adultes atteints de NCL (voir. au dessous de).

Si les deux parents sont porteurs du même gène défectueux qui cause le NCL, la chance d'avoir un bébé atteint de la maladie est de 1 sur 4 au cours de chaque grossesse. Dans le même temps, lors de chaque grossesse, il y a 50 % de chances que le bébé n'hérite que d'un seul exemplaire. gène défectueux, qui fera de l'enfant un "porteur" au même titre que le parent, puisque la copie normale sera héritée de l'autre parent. Le plus souvent, les porteurs ne souffrent pas de la maladie, mais peuvent transmettre le gène anormal à leurs enfants de la même manière qu'ils l'ont hérité de leurs parents. Enfin, la chance qu'un enfant hérite de deux gènes parfaitement normaux est de 1 sur 4.

Les enfants dont les parents sont atteints de la maladie de Batten et les enfants, parents qui sont porteurs du gène NCL qui cause la maladie, mais qui n'ont pas de maladie grave, voire pas du tout souffrir.

Chez l'adulte, la maladie NCL / Kufa B peut être héritée comme une maladie autosomique récessive ou, moins fréquemment, comme une maladie autosomique dominante. Dans l'hérédité autosomique dominante, la maladie se développe chez tous ceux qui héritent du gène défectueux de la maladie, même s'ils ont hérité d'une copie normale.

Comment les formes de la maladie de Batten et du NCL sont-elles classées ?

Les troubles NCP sont classés par le gène qui cause le trouble, bien qu'ils soient parfois décrits par l'âge de l'enfant au moment de l'apparition des symptômes. Chaque gène est appelé CLN (de l'anglais. céroïde lipofuscinose, neuronale) et a une désignation numérique comme sous-type. En raison de différentes mutations génétiques, les signes et les symptômes varient en gravité et progressent à des rythmes différents. Les troubles comprennent généralement une combinaison de perte de vision, d'épilepsie et de démence. Certaines formes de NCL :

- Maladie CLN1, à début infantile.

Gène CLN1, trouvé sur le chromosome 1, contrôle la production d'une enzyme appelée palmitoyl protéine thiostérase 1 (PPT1). (Un chromosome est une structure filiforme qui contient toutes les informations génétiques nécessaires et se trouve à l'intérieur du noyau de la plupart des cellules humaines.) Une carence en protéine PPT1 ou une mauvaise performance entraîne une accumulation anormale de lipides et de protéines. Dans la forme classique de l'enfance, les symptômes apparaissent avant l'âge de 1 an et évoluent rapidement. Les compétences de développement telles que se tenir debout, marcher et parler ne sont pas atteintes ou sont progressivement perdues. Les enfants ont souvent des crises à l'âge de 2 ans et finissent par devenir aveugles. À l'âge de 3 ans, les bébés peuvent devenir complètement dépendants de leurs soignants, et certains peuvent avoir besoin d'une sonde pour se nourrir. La plupart des patients meurent dans la petite et moyenne enfance.

- Maladie CLN1, début juvénile.

Chez certains enfants présentant des anomalies CLN1, la maladie se développe après la petite enfance - vers l'âge de 5 ou 6 ans - et la maladie progresse plus lentement. Les enfants malades peuvent vivre jusqu'à l'adolescence. D'autres peuvent ne pas présenter de symptômes avant l'adolescence et les patients peuvent survivre jusqu'à l'âge adulte.

- Maladie CLN2, à début infantile tardif.

Gène CLN2, trouvé sur le chromosome 11, produit une enzyme appelée tripeptidyl peptidase 1 qui décompose les protéines. L'enzyme n'est pas assez active dans la maladie CLN2. Le retard de développement commence vers l'âge de 2 ans. Les enfants développent des crises et perdent progressivement leur capacité à marcher et à parler. De brèves contractions involontaires d'un muscle ou d'un groupe musculaire (appelées contractions myocloniques) commencent généralement entre 4 et 5 ans. À l'âge de 6 ans, la plupart des bébés dépendent entièrement de leurs tuteurs et beaucoup ont besoin d'une sonde pour se nourrir. La plupart des enfants atteints de la maladie CLN2 meurent entre 6 et 12 ans.

- Maladie CLN2, d'apparition tardive.

Chez certains enfants présentant des anomalies CLN2, la maladie se développe plus tard dans l'enfance - vers l'âge de 6 ou 7 ans - et la maladie progresse plus lentement. Avec une manifestation plus tardive de la maladie CLN2, une perte de coordination (ataxie) peut être le symptôme initial. Les enfants malades peuvent vivre jusqu'à l'adolescence.

- Maladie CLN3, début juvénile (âge 4-7 ans).

La maladie est causée par une mutation de CLN3 un gène trouvé sur le chromosome 16. Le gène contrôle la production d'une protéine appelée baténine, qui se trouve dans les membranes cellulaires. La plupart des enfants atteints de la maladie CLN3 manquent d'une partie du gène, ce qui entraîne à son tour une incapacité à fabriquer des protéines. La perte de vision rapidement progressive commence entre 4 et 7 ans. Les enfants développent des problèmes d'apprentissage et de comportement, ainsi qu'un lent déclin de la fonction cognitive (démence), puis les crises commencent vers l'âge de 10 ans. Pendant l'adolescence, les enfants atteints de la maladie CLN3 développent des mouvements lents, une raideur et une perte d'équilibre (également appelé parkinsonisme). Les patients ont des difficultés d'élocution et de langage. En vieillissant, les enfants et les adolescents deviennent de plus en plus dépendants de leurs aidants. La plupart des enfants porteurs de la mutation CLN3 mourir à l'âge de 15-30 ans.

- Maladie CLN4, survenue chez l'adulte.

Également connue sous le nom de maladie de Kufs de type B, cette forme très rare débute généralement au début de l'âge adulte (généralement vers l'âge de 30 ans) et provoque des problèmes de mouvement et une démence précoce. Les symptômes progressent lentement et la maladie CLN4 ne provoque pas la cécité. Le trouble est dû à des mutations dans un gène DNAJC5 sur le chromosome 20. L'âge du décès varie selon les individus touchés.

- Maladie CLN5, variante à début infantile tardif.

Cette maladie est causée par des problèmes avec une protéine lysosomale appelée CLN5, dont la fonction est inconnue. Gène CLN5 situé sur le chromosome 13. Au cours des premières années de la vie, les enfants se développent normalement avant de commencer à perdre des compétences et à développer des problèmes de comportement. Les convulsions et les contractions myocloniques commencent généralement entre 6 et 13 ans. La vision se détériore et finit par se perdre. Les enfants ont des problèmes d'apprentissage, des problèmes de concentration et de mémoire. Certains peuvent avoir besoin d'une sonde d'alimentation. La plupart des enfants avec des mutations CLN5 vivre jusqu'à la fin de l'enfance ou de l'adolescence.

- Maladie CLN6, variante infantile tardive.

Gène CLN6, situé sur le chromosome 15, contrôle la production de la protéine CLN6, également appelée linkline. Les protéines se trouvent dans les membranes cellulaires (principalement dans une structure appelée réticulum endoplasmique). Sa fonction n'est pas définie. Les symptômes chez les enfants varient, mais apparaissent généralement après les premières années de la vie et comprennent des retards de développement, des changements de comportement et épilepsie. Les enfants perdent leurs capacités à marcher, à jouer et à parler avec le temps. Ils développent également des contractions myocloniques, des problèmes de sommeil et une perte de vision. La plupart des enfants porteurs de la mutation CNL6 meurent à la fin de l'enfance ou au début de l'adolescence.

- Maladie CLN6, début adulte.

Également connue sous le nom de maladie de Kufs de type A, cette forme de maladie CLN6 présente des signes au début de l'âge adulte, notamment l'épilepsie, le handicap contrôler les muscles des bras et des jambes (entraînant un manque d'équilibre ou de coordination, ou des problèmes de marche) et un déclin lent mais progressif fonctions cognitives.

- MaladieCLN7, variante d'apparition tardive du nourrisson.

Cette maladie est causée par des mutations du gène CLN7situé sur le chromosome 4, qui produit la protéine MFSD8, un membre d'une famille de protéines appelées superfamille des facilitateurs clés. Cette superfamille est impliquée dans le transport de substances à travers les membranes cellulaires. Comme pour toutes les formes de la maladie de Batten, un défaut génétique entraîne une production inadéquate de protéines. Les retards de développement commencent après quelques années chez un enfant au développement normal. Les enfants développent généralement une épilepsie entre 3 et 7 ans, ainsi que des problèmes de sommeil et des contractions myocloniques. Les enfants commencent à perdre la capacité de marcher, de jouer et de parler à mesure que la maladie progresse, avec une progression rapide des symptômes observée entre 9 et 11 ans. La plupart des enfants atteints de ce trouble vivent jusqu'à la fin de l'enfance ou de l'adolescence.

- Maladie CLN8 avec épilepsie et troubles progressifs de l'arriération mentale (EIPPD).

CLN8 le gène provoque l'épilepsie avec déclin progressif de la fonction mentale. Un gène situé sur le chromosome 8 code pour une protéine, également appelée CLN8, qui se trouve dans membranes cellulaires - principalement dans le réticulum endoplasmique (partie du mécanisme d'élimination des déchets cellules). La fonction des protéines n'a pas été établie. Les symptômes commencent à apparaître entre 5 et 10 ans et comprennent l'épilepsie, le déclin cognitif et des changements de comportement. Après l'adolescence, les crises deviennent généralement très intermittentes. Certaines personnes souffrent d'une perte de la parole. Les patients peuvent vivre jusqu'à l'âge adulte. Une forme très rare de la maladie est parfois appelée syndrome d'épilepsie du Nord, car elle survient dans certaines familles de la même région de Finlande.

- Maladie CLN8, variante tardive.

Les enfants âgés de 2 à 7 ans développent des symptômes qui incluent une perte de vision, des problèmes cognitifs, un déséquilibre, des contractions myocloniques et des changements de comportement. Les enfants de 10 ans développent une épilepsie résistante au traitement et une perte marquée des capacités cognitives. De nombreux enfants perdent la capacité de marcher ou de se tenir debout sans aide. L'espérance de vie est inconnue; certains enfants ont survécu jusqu'à la deuxième décennie de la vie.

- Maladie CLN10.

Il s'agit d'une maladie très rare causée par une mutation du gène CTSDsitué sur le chromosome 11, qui produit une protéine appelée cathepsine D. La cathepsine D est une enzyme qui décompose d'autres protéines dans le lysosome. La maladie débute généralement peu après la naissance, bien qu'elle puisse survenir plus tard dans l'enfance ou à l'âge adulte. Certains enfants ont une microcéphalie, une tête anormalement petite avec un cerveau de taille réduite.

• Avec les crises congénitales, les crises peuvent survenir avant la naissance, mais sont difficiles à distinguer des mouvements normaux du bébé. Après la naissance, les bébés peuvent avoir des crises qui ne répondent pas au traitement, des problèmes respiratoires qui peuvent évoluer vers une insuffisance respiratoire et apnée obstructive du sommeil. Le bébé peut mourir peu de temps après la naissance ou au cours des premières semaines de vie.
• La forme infantile tardive de la maladie se caractérise par une apparition plus tardive des symptômes et une progression plus lente de la maladie. À mesure que les enfants vieillissent, les enfants développent des crises et des problèmes progressifs de vision, d'équilibre et de capacités intellectuelles. Les patients peuvent également avoir des problèmes de coordination des mouvements musculaires et des problèmes de marche (ataxie), ainsi que des muscles très raides (spasticité). Les enfants atteints de la maladie meurent souvent tôt dans l'enfance.

Épidémiologie

On ne sait pas combien de personnes souffrent de la maladie de Batten, mais certaines estimations indiquent que l'incidence peut atteindre 1 sur 12 500 dans certaines populations. De nombreuses autres personnes peuvent être porteuses (voir. ci-dessous) un gène défectueux qui peut causer n'importe quelle maladie de Batten. Bien que la maladie de Batten soit rare, les variantes infantiles sont les troubles neurodégénératifs infantiles les plus courants. Parfois, la maladie de Batten survient chez plus d'une personne dans les familles avec les gènes défectueux.

Diagnostique

Après les antécédents individuels et familiaux et l'examen neurologique, plusieurs tests peuvent être utilisés pour diagnostiquer la maladie de Batten et d'autres céroïdes lipofuscinoses neuronales. Actuellement, la plupart des diagnostics de la maladie de Batten sont effectués par des tests génétiques. Les tests diagnostiques possibles comprennent :

• Analyse ADN / tests génétiques peut confirmer la présence d'un gène muté qui cause la lipofuscinose céroïde neuronale, et peut également être utilisé pour le diagnostic prénatal (avant la naissance) de cette maladie. De plus en plus, les gènes NCL sont inclus dans les panels génétiques de l'épilepsie disponibles dans le commerce qui testent plusieurs gènes en même temps.
• Mesure de l'activité enzymatique peut être utilisé pour confirmer ou exclure les maladies CLN1 et CLN2.
• Analyses de sang ou d'urine peut identifier des anomalies pouvant indiquer la maladie de Batten. Par exemple, des niveaux élevés d'un produit chimique appelé dolichol se retrouvent dans l'urine de nombreuses personnes atteintes de NCL, et la présence de des globules blancs anormaux contenant des trous ou des cavités, appelés lymphocytes vacuolés, sont communs à certaines mutations maladies.
• Échantillons de peau ou de tissus peut montrer des formes distinctives formées par l'accumulation de lipofuscine - certaines ressemblent à des croissants et d'autres à des empreintes digitales lorsqu'elles sont observées sous un microscope spécial. Les lipofuscines deviennent également jaune verdâtre lorsqu'elles sont observées au microscope sous une lumière ultraviolette.
• Électroencéphalogramme (EEG) surveille l'activité cérébrale à l'aide d'électrodes placées sur le cuir chevelu. Les schémas de l'activité électrique du cerveau suggèrent que le patient souffre d'épilepsie et que certains les tendances, ainsi que les résultats des tests et les antécédents médicaux, peuvent fortement indiquer un type spécifique de maladie Latte.
• Examens électriques de la vuequi incluent des réponses évoquées visuellement (qui mesurent l'activité électrique dans le cerveau générée par la vision) et un électrorétinogramme (utilisé pour détecter les anomalies de la rétine) peut révéler divers problèmes oculaires associés à plusieurs NTSL. La couleur jaune verdâtre de la lipofuscine peut parfois être déterminée en examinant le fond de l'œil. Celles-ci sont maintenant moins courantes car la plupart des diagnostics peuvent être posés à l'aide de tests ADN.
• Imagerie diagnostique l'utilisation de la tomodensitométrie (TDM) et de l'imagerie par résonance magnétique (IRM) peut aider les médecins à détecter des changements dans l'apparence du cerveau.

Traitements standards

Aucun traitement spécifique n'est connu pour inverser les symptômes de toute forme de maladie de Batten. En 2017, la FDA a approuvé la thérapie de remplacement enzymatique pour le traitement de une maladie CLN2 (déficit en TTP1) appelée cerliponase alfa (Brineira®), qui ralentit ou arrête la progression symptômes. Il n'existe aucun traitement permettant de ralentir ou d'arrêter la progression de la maladie dans les autres céroïdes lipofuscinoses neuronales.

Les crises peuvent parfois être réduites ou contrôlées avec des médicaments antiépileptiques. D'autres médicaments sont disponibles pour traiter l'anxiété. dépression, parkinsonisme (raideur et difficulté à marcher/accomplir des tâches) et spasticité (raideur musculaire). D'autres problèmes médicaux peuvent être traités de manière appropriée au fur et à mesure qu'ils surviennent. La physiothérapie et l'ergothérapie peuvent aider les patients atteints de la maladie de Batten à rester productifs le plus longtemps possible. Les groupes de soutien peuvent aider les enfants, les adultes et les familles touchés à partager des problèmes et des préoccupations communs et à faire face aux symptômes graves.

Prévision (combien de patients vivent)

Au fil du temps, les enfants atteints perdent la vue, souffrent de troubles mentaux, de crises convulsives exacerbées et d'une perte progressive de la motricité. En conséquence, les patients atteints de la maladie de Batten sont alités, nécessitent des soins 24 heures sur 24 et meurent prématurément. Le taux de développement des symptômes et la durée de l'évolution de la maladie dépendent de l'apparition des symptômes (formes classiques de Batten).

LA FORME	ÂGE DE DÉBUT	FIN DE VIE
Infantile	6 mois à 2 ans	Mi enfance
Fin infantile	2 à 4 ans	8 à 10 ans
Juvénile	5 à 10 ans	De la fin de l'adolescence au début de la vingtaine
Adulte	25 à 43 ans	Durée de vie normale