Syndrome de Bloom: qu'est-ce que c'est, causes, symptômes, traitement, pronostic

Qu'est-ce que le syndrome de Bloom ?

Le syndrome de Bloom, aussi appelé Syndrome de Bloom-Torre-Macheikik ou alors érythème télangiectasique congénital, est une génodermatose rare caractérisée par une instabilité du génome et une prédisposition au développement de divers types de cancer. Le syndrome de Bloom est causé par des mutations dans un gène BLM, qui induit la formation d'une protéine ADN hélicase anormale. Les signes les plus notables comprennent un retard de croissance prénatal, une immunodéficience légère, une photosensibilité excessive avec des lésions cutanées de type lupus sur le visage, diabète sucré de type 2 et hypogonadisme. Le risque accru de tumeurs malignes dans le syndrome de Bloom entraîne une réduction de l'espérance de vie et une augmentation des lésions pathologiques chez les patients.

Signes et symptômes

Le signe clinique le plus constant du syndrome de Bloom, observé à tous les stades de la vie, est une croissance médiocre, qui affecte la taille, le poids et le périmètre crânien. Ce déficit de croissance commence avant la naissance et le fœtus affecté est généralement inférieur à la normale pour l'âge gestationnel. Le poids moyen à la naissance des garçons malades est de 1760 g (plage de 900 à 3189 g) et pour les filles de 1754 g (plage de 700 à 2892 g). Cependant, les proportions du corps sont normales. La taille moyenne des patients adultes de sexe masculin et féminin est de 149 cm (intervalle 128-164 cm) et 138 cm (intervalle 115-160 cm), respectivement.

Bien que l'apparence des personnes atteintes du trouble puisse être impossible à distinguer des personnes en bonne santé du même âge et de la même taille, les nourrissons et les adultes atteints du syndrome de Bloom ont généralement une tête et un visage nettement étroits, mais ont des proportions normales corps. La graisse sous-cutanée amincie peut faire dépasser le nez et/ou les oreilles. Malgré la circonférence de la tête très petite, la plupart des patients ont des capacités intellectuelles normales.

Plus de détails sur les symptômes sont écrits ci-dessous dans la section "Histoire et physique"..

Causes

Le syndrome de Bloom est une maladie rare autosomique récessive d'instabilité chromosomique. Le trouble est dû à des mutations dans un gène BLMsitué au 15q26.1. Gène BLM code pour l'hélicase BLM, qui forme un complexe avec deux autres protéines, l'ADN topoisomérase IIIα et la RMI. Mutations génétiques BLM provoquent des erreurs lors de la réplication de l'ADN et conduisent à des réarrangements et des pannes chromosomiques plus nombreux. En raison du degré élevé d'instabilité du génome, les personnes atteintes du syndrome de Bloom courent un risque accru de développer des néoplasmes malins.

Épidémiologie

Le syndrome de Bloom est extrêmement rare dans la plupart des populations, avec seulement 281 patients sur le registre du syndrome de Bloom en 2018. Il a été le plus souvent décrit parmi la population juive ashkénaze. Ils représentent 25 % des personnes atteintes dans le monde (environ 1 % des Juifs ashkénazes sont porteurs de la mutation BLMAsh). Il y a environ 170 cas signalés aux États-Unis d'Amérique. Le trouble est plus fréquent chez les enfants dont les parents sont apparentés par le sang que dans la population générale. Il y a une légère prédominance des hommes.

Physiopathologie

Gène BLM code pour l'hélicase RecQ, RECQL3, également connue sous le nom de protéine du syndrome de Bloom. Les hélicases déroulent l'ADN ou l'ARN bicaténaire et multibrin pendant la réplication et la transcription. En particulier, la famille des hélicases RECQ agit comme un gardien du génome, maintenant la stabilité de l'ADN en réponse au stress réplicatif, transcriptionnel et télomérique. Cette famille d'hélicases est hautement conservée chez toutes les espèces; il existe cinq hélicases de type RECQ (RECQL) chez les mammifères. Sur les cinq hélicases RECQL, trois étaient associées à des maladies progéroïdes et/ou cancérigènes chez l'homme. Il s'agit notamment du syndrome de Bloom, le syndrome de Werner et le syndrome de Rothmund-Thomson avec des mutations dans BLM, WRN et RECQL4 respectivement. Les hélicases RECQL mutées ont des effets génomiques nocifs dus au dérèglement du déroulement de l'ADN. En particulier, chez les patients atteints du syndrome de Bloom, le taux d'échanges de chromatides sœurs est multiplié par dix. De plus, la prédominance des cassures et des réarrangements chromosomiques dans le syndrome de Bloom souligne davantage la fonction importante des hélicases RECQL dans la régulation du génome.

Histopathologie

L'histopathologie du syndrome de Bloom imite souvent lupus érythémateux. Il existe une bordure vacuolaire prononcée avec dégénérescence de la liquéfaction basale, effacement des crêtes réticulaires et blocage des follicules. Un épaississement de la membrane basale peut être remarqué ou non. Dans le derme, il existe une infiltration superficielle modérée de lymphocytes, principalement des lymphocytes T. La dilatation capillaire est également présente dans le derme papillaire. L'immunofluorescence directe montre des dépôts d'IgM non spécifiques le long de la zone de la membrane basale de la peau affectée.

Diagnostique

- Histoire et physique.

Les personnes atteintes du syndrome de Bloom présentent un retard de croissance prénatal et postnatal sévère, une microcéphalie et traits caractéristiques du visage (forme carénée, hypoplasie de l'os zygomatique, nez saillants et saillants oreilles). Une voix aiguë et l'absence des incisives latérales supérieures sont également souvent présentes. Les parents d'enfants atteints du syndrome de Bloom consultent souvent un médecin en raison de la petite taille de l'enfant avec une taille corporelle proportionnelle. Ainsi, ces enfants sont souvent diagnostiqués à tort avec le nanisme.

Les caractéristiques de la peau comprennent la photosensibilité et une éruption cutanée caractéristique semblable à celle du lupus sur les pommettes. Les lésions érythémateuses causées par les rayons UV peuvent également survenir dans d'autres zones exposées au soleil, telles que les avant-bras et le dos des mains. Les télangiectasies et les poïkilodermies surviennent au début de la première ou de la deuxième année de vie en réponse à l'exposition au soleil. De petits amas de télangiectasies apparaissent souvent dans l'éruption cutanée et la sclérotique des yeux. D'autres signes cutanés incluent des fissures dans la bouche, des taches laiteuses et des foyers bien définis de dyschromie (hypo et hyperpigmentation).

D'autres anomalies comprennent hypogonadisme, infertilité masculine, ménopause prématurée chez la femme, retard mental et non insulino-dépendant Diabète avec un départ tardif. Les patients sont légèrement immunodéprimés, ce qui entraîne une récidive moyenne otite moyenne et les infections synopulmonaires de la petite enfance. Cela est dû à des taux réduits d'immunoglobulines plasmatiques, notamment IgA, IgM et parfois IgG. Dans la petite enfance en raison de vomissements, la diarrhée et le reflux gastro-œsophagien peut être sévère déshydratation. L'aspiration par reflux peut augmenter la morbidité pneumonie et le développement d'une maladie pulmonaire chronique chez ces patients. Insuffisance pulmonaire Est la deuxième cause de décès dans cette population.

Les patients atteints du syndrome de Bloom ont une prédisposition élevée à divers néoplasmes malins. Près de 50 % des patients atteints du syndrome de Bloom recevront un diagnostic de cancer à un moment de leur vie. Le développement tumoral se produit en moyenne à un âge plus précoce que dans la population générale. Les patients peuvent avoir plusieurs cancers primitifs indépendants de divers types et localisations. L'âge médian au moment du diagnostic du cancer est de 23 ans et le décès survient généralement avant 30 ans. Leucémies (myéloïde ou lymphoïde) et lymphomes non-Khodkin sont le type de cancer le plus courant au cours des deux premières décennies de la vie (âge moyen de 20 ans). Les lymphomes surviennent 150 à 300 fois plus souvent que dans une population en bonne santé. Malheureusement, 10 % des patients développeront une deuxième tumeur maligne. Ceux-ci peuvent inclure cancer du poumon, tractus gastro-intestinal (en particulier cancer colorectal), poitrine, foie, peau (carcinome basocellulaire et le carcinome épidermoïde), l'ostéosarcome, rétinoblastome et les tumeurs cérébrales. Les complications des tumeurs malignes sont la principale cause de décès.

- Analyses.

En cas de suspicion clinique, le diagnostic de syndrome de Bloom est confirmé par une analyse cytogénétique montrant un nombre accru d'échanges de chromatides sœurs ou de configurations quadriradiales dans les lymphocytes, ou fibroblastes. Une analyse mutationnelle ciblée peut également être effectuée. Les tests génétiques et prénatals sont recommandés pour les populations de porteurs à haut risque.

Les tests de laboratoire comprennent une formule sanguine complète avec une numération différentielle des lymphocytes normaux bas. Ces patients ont souvent des cellules T effectrices de mémoire plus élevées mais des cellules B de mémoire plus faibles. Les taux plasmatiques d'IgM, d'IgA et parfois d'IgG sont réduits.

Traitement

Une approche multidisciplinaire est particulièrement importante dans la prise en charge de ces patients. En raison de la rareté de cette affection et de sa complexité, il n'y a pas de consensus sur la prise en charge ou le traitement. Pendant la période néonatale, l'apport hydrique doit être strictement contrôlé pour éviter une déshydratation potentiellement mortelle. La supplémentation par sonde de gastrostomie peut être utile pour prévenir la déshydratation et la malnutrition, mais ne semble pas améliorer la croissance linéaire. L'administration d'hormone de croissance semble être inefficace pour augmenter le taux de croissance ou la croissance d'un adulte. De plus, il peut augmenter le risque de développer une tumeur. Des antibiotiques appropriés sont utilisés pour traiter les infections. Le traitement substitutif par immunoglobulines peut être utilisé chez les patients présentant un déficit immunitaire important. Pour le traitement du diabète sucré, une surveillance étroite d'un endocrinologue est nécessaire.

Selon une étude, le dépistage hématologique des tumeurs malignes chez l'enfant doit être évité en raison du manque d'avantages pronostiques dans le diagnostic précoce. Cependant, l'ablation chirurgicale précoce des carcinomes est bénéfique pour les adultes, il est donc recommandé de subir un dépistage annuel des cancers du sein, du col de l'utérus et du côlon. En raison du risque élevé de rupture chromosomique, l'exposition aux rayonnements doit être minimisée. Pour le dépistage et le diagnostic du cancer, l'imagerie par résonance magnétique et l'échographie doivent être utilisées à la place de la tomodensitométrie et de la radiographie. En raison du risque de toxicité accrue, les agents chimiothérapeutiques peuvent nécessiter un ajustement de la dose. En particulier, il a été démontré que le 5-fluorouracile induit des niveaux plus élevés de fragmentation de l'ADN. La radiothérapie doit être évitée. La radiothérapie protonique s'est avérée être une alternative plus sûre à la radiothérapie.

Prévision

De nombreux patients atteints du syndrome de Bloom survivent jusqu'à l'âge adulte. L'âge moyen du décès est de 26 ans, le plus souvent à la suite de complications d'une tumeur maligne. La deuxième cause de décès la plus fréquente est chronique maladies pulmonaires.

Complications

Les patients développent souvent une grave dépression médullaire et une toxicité même avec des doses réduites de chimiothérapie et de radiothérapie. Par conséquent, les tumeurs malignes sont très difficiles à traiter; bien que la radiothérapie protonique ait eu un certain succès. Cependant, même les patients en rémission du cancer meurent souvent de complications causées par une pneumonie, une maladie pulmonaire chronique, maladie du foie ou alors état septique.