Hyperammoniémie: qu'est-ce que c'est, symptômes, traitement, pronostic

Qu'est-ce que l'hyperammoniémie?

Hyperammoniémie Est une condition métabolique caractérisée par des niveaux élevés d'ammoniac, un composé contenant de l'azote. Les niveaux normaux d'ammoniac dans le corps dépendent de l'âge. L'hyperammoniémie peut résulter d'une variété de conditions congénitales et acquises dans lesquelles elle peut être une toxine majeure. L'hyperammoniémie peut également survenir dans le cadre d'autres maladies associées à divers autres troubles métaboliques.

Habituellement, l'ammoniac est produit dans le côlon et l'intestin grêle, d'où il est transporté vers le foie, où il est converti en urée par le cycle de l'urée. L'urée, un composé soluble dans l'eau, peut être excrétée par les reins. Les niveaux d'ammoniac augmentent si le foie est incapable de métaboliser ce composé toxique en raison d'un défaut enzymatique ou d'une lésion hépatocellulaire. Les niveaux peuvent également augmenter si le sang portal pénètre dans la circulation systémique. L'hyperammoniémie chez l'adulte est le plus souvent associée à 

cirrhose du foie dans 90 % des cas. Cependant, cette anomalie métabolique peut être observée dans de nombreuses autres conditions médicales à connaître.

L'ammoniac est une neurotoxine puissante et des taux sanguins élevés peuvent causer signes et symptômes neurologiques, qui peuvent être aigus ou chroniques, selon le pathologie. L'hyperammoniémie doit être diagnostiquée tôt et traitée immédiatement pour prévenir les complications potentiellement mortelles telles que l'œdème cérébral et la hernie. Les stratégies de traitement diffèrent selon l'étiologie.

Causes et facteurs de risque

L'étiologie de l'hyperammoniémie est vaste. Cela fait partie de nombreuses maladies qui peuvent être divisées en congénitales et acquises. Les troubles acquis peuvent être classés en hyperammoniémie due à des causes hépatiques et à des causes extrahépatiques (causes autres qu'une maladie du foie). Les troubles congénitaux associés aux défauts enzymatiques comprennent les défauts du cycle de l'urée, acidémie organique, acidose lactique congénitale, défaut d'oxydation des acides gras et carence en dibasique acides aminés. D'autres troubles comprennent l'hyperammoniémie transitoire du nouveau-né, l'infection néonatale par le virus de l'herpès simplex (HSV) et l'asphyxie périnatale sévère.

- Défauts des enzymes du cycle de l'urée.

Le cycle de l'urée est un processus volatil responsable de la conversion de l'ammoniac toxique en urée, qui peut ensuite être excrétée par le corps. Il existe cinq étapes principales, chacune nécessitant sa propre enzyme. Ceux-ci inclus

• N-acétylglutamate synthase;
• carbamoyl phosphate synthétase;
• l'ornithine transcarbamylase;
• l'argininosuccinate synthétase;
• Acide L-arginine succinique et arginase.

Un défaut dans l'une de ces enzymes entraîne un dysfonctionnement du cycle de l'urée, entraînant une accumulation d'ammoniac. Tous les défauts sont autosomiques récessifs, à l'exception du déficit en ornithine transcarbamylase, qui est récessif lié à l'X. C'est également le type le plus courant de trouble du cycle de l'urée, avec une prévalence estimée à 1 sur 140 000. Les femmes hétérozygotes pour ce défaut et les hommes avec une fonction enzymatique résiduelle peuvent apparaître à un âge plus avancé. Le déficit en acide L-arginine succinique est le deuxième défaut le plus fréquent et est parfois associé au trichorexis nodularis. Les défauts de la carbamoyl phosphate synthétase et de l'argininosuccinate synthétase entraînent une hyperammoniémie, qui se manifeste dans les 24 à 48 premières heures de la vie. L'hyperammoniémie est légère avec un déficit en arginase, et les dommages neuronaux associés sont dus à des niveaux accrus de arginine.

D'autres défauts enzymatiques provoquant une hyperammoniémie sont associés à des troubles métaboliques supplémentaires. Cétose et acidose associée à des acidémies organiques telles que l'acidémie isovalérienne. En plus de l'hyperammoniémie, il y a un niveau accru de pyruvate et de lactate dans l'acidose lactique congénitale et hypoglycémie avec un déficit en acyl-CoA déshydrogénase.

L'hyperammoniémie transitoire chez l'enfant peut être liée à la lente maturation de la fonction du cycle de l'urée observée chez Bébés prématurés. Il se présente généralement avec des signes et des symptômes d'encéphalopathie hypoxique-ischémique et d'hypertension intracrânienne au cours des 24 à 48 premières heures de vie. Une asphyxie périnatale sévère ou une infection néonatale à HSV peuvent également conduire à des niveaux élevés d'ammoniac.

L'hyperammoniémie douloureuse acquise chez l'enfant est syndrome de Reye, un trouble de l'enfance qui survient le plus souvent après une infection grippe ou la varicelle et la prise d'aspirine. L'hyperammoniémie est associée à une augmentation du taux d'enzymes hépatiques et à une acidose lactique. L'examen révèle généralement hépatomégalie.

—​ Maladie du foie.

Encéphalopathie hépatique Est-ce un syndrome de manifestations neuropsychiatriques chez les patients atteints de maladie du foie, et l'un des mécanismes de son développement serait l'hyperammoniémie. Cependant, 10 % des patients atteints d'encéphalopathie hépatique n'ont pas de taux d'ammoniac élevés. L'encéphalopathie hépatique peut être classée en trois types principaux en fonction de la cause sous-jacente.

1. Encéphalopathie hépatique de type A: tranchant insuffisance hépatiquecausée par l'hépatite virale, l'hépatite ischémique et l'ingestion d'hépatotoxines. Elle s'accompagne généralement de signes d'encéphalopathie hépatique aiguë ainsi que d'un dysfonctionnement hépatique synthétique.
2. Encéphalopathie hépatique de type B: shunts portosystémiques chez les patients sans cirrhose ni maladie du foie. Elle peut être congénitale (une maladie rare) ou créée artificiellement (avec une thrombose de la veine porte) et peut entraîner une hyperammoniémie, car le sang contourne le foie. Ces conditions peuvent également provoquer des signes d'encéphalopathie.
3. Encéphalopathie hépatique de type C: cirrhose et hypertension portale dues à une Virus de l'hépatite B ou C, atrésie des voies biliaires, déficit en alpha-1-antitrypsine, La maladie de Wilson et fibrose kystique.

L'encéphalopathie peut être provoquée de manière aiguë insuffisance rénale, saignement gastro-intestinal ou infection.

Les causes de l'hyperammoniémie non cirrhotique chez l'adulte comprennent :

1. Troubles hématologiques: myélome multiple (les cellules plasmatiques ont un métabolisme accru des acides aminés) et la leucémie aiguë.
2. Infections: infections causées par des micro-organismes producteurs d'uréase tels que Proteus mirabilis, Escherichia coli et Klebsiella, peut entraîner une hyperammoniémie sévère chez les enfants atteints d'anomalies congénitales des voies urinaires et chez les personnes âgées atteintes de infections des voies urinairesentraînant une rétention urinaire. Ces bactéries utilisent l'enzyme uréase pour hydrolyser l'urée en ions ammonium, ce qui entraîne une augmentation du pH de l'urine. Les ions ammonium sont convertis en ammoniac lipophile dans l'urine alcaline, et ce composé est facilement transporté dans le plexus veineux autour de la vessie. Cela peut entraîner une hyperammoniémie, qui peut être suffisamment grave pour entraîner une encéphalopathie ou un coma.
3. Défauts soudains dans le cycle de l'urée: Comme mentionné précédemment, les femmes hétérozygotes pour le déficit en ornithine transcarbamylase et les hommes avec une fonction enzymatique résiduelle peuvent apparaître à un âge plus avancé. Ils peuvent développer des signes cliniques d'hyperammoniémie dans des situations stressantes, comme une augmentation du catabolisme musculaire due à convulsions et famine, augmentation de la charge protéique délivrée par la nutrition parentérale totale, saignements gastro-intestinaux et infections. L'apparition tardive de ce défaut est assez fréquente.
4. Médicaments: certains médicaments peuvent provoquer une hyperammoniémie. On pense que l'acide valproïque provoque une hyperammoniémie en inhibant l'absorption du glutamate par les astrocytes. Cet effet est plus souvent observé chez les patients présentant un défaut latent du cycle de l'urée. Certains cas d'encéphalopathie hyperammoniémique induite par le topiramate/valproate ont été rapportés. D'autres médicaments associés comprennent la carbamazépine, les salicylates et la sulfadiazine.

Certains patients présentant des shunts portosystémiques, comme décrit ci-dessus, n'ont pas de maladie du foie. Cependant, le terme encéphalopathie hépatique de type B est utilisé pour décrire les caractéristiques neuropsychiatriques observées chez les patients présentant cette anomalie.

Épidémiologie

L'hyperammoniémie survient à la suite de nombreuses maladies, il est donc difficile d'obtenir des données précises sur sa fréquence. L'incidence globale estimée des troubles du cycle de l'urée est de 1 sur 250 000 naissances vivantes aux États-Unis et de 1 sur 440 000 naissances vivantes dans le monde.

Physiopathologie

L'ammoniac est produit dans différents organes du corps par différents mécanismes :

1. Côlon: métabolisme bactérien des protéines et de l'urée.
2. Intestin grêle: décomposition du glutamate par les bactéries.
3. Muscle squelettique: la transamination des acides aminés et le cycle purine-nucléotide.

Les troubles du cycle de l'urée ou les maladies du foie peuvent entraîner une augmentation des niveaux d'ammoniac, qui est ensuite transporté vers le cerveau, les muscles squelettiques et les reins pour élimination.

- Le rôle de l'ammoniac dans la neurotoxicité.

Le mécanisme exact par lequel l'ammoniac endommage le système nerveux central n'a pas été établi. Il a été suggéré que divers changements dans le système des neurotransmetteurs sont responsables des dommages neuronaux observés dans l'hyperammoniémie aiguë et chronique. Des études animales ont montré qu'une intoxication aiguë à l'ammoniac in vitro entraîne une augmentation des niveaux extracellulaires de glutamate dans le cerveau. Cela conduit à l'activation des récepteurs N-méthyl-D-aspartate (NMDA), ce qui provoque une diminution de la phosphorylation de la protéine kinase C, ce qui conduit à l'activation de la Na/K-ATPase. L'épuisement résultant de l'ATP est responsable de la toxicité de l'ammoniac et est la cause la plus probable des crises d'hyperammoniémie aiguë.

Une autre conséquence de l'hyperammoniémie aiguë est l'œdème cérébral. Ceci est principalement dû au gonflement des astrocytes, qui sont les seules cellules impliquées dans la détoxification de l'ammoniac dans le cerveau. Les mécanismes suggérés du gonflement des astrocytes comprennent des modifications du métabolisme de l'eau et du K + dans les astrocytes, l'activation de la protéine suppresseur de tumeur p53, augmentation de l'absorption de certains composés, notamment le pyruvate, le lactate et la glutamine, et diminution de l'absorption des corps cétoniques, glutamate et libre glucose. L'œdème cérébral entraîne une augmentation de la pression intracrânienne, ce qui peut entraîner une hernie cérébrale.

L'hyperammoniémie chronique entraîne deux changements pathologiques majeurs, qui conduisent tous deux à une augmentation de la neurotransmission inhibitrice.

1. Accumulation accrue de glutamate extrasynaptique conduisant à la suppression des récepteurs du glutamate. Modifications de la voie glutamate-oxyde nitrique-cGMP conduisant à une altération de la signalisation au niveau des récepteurs N-méthyl-D-aspartate (NMDA). Cela contribue au dysfonctionnement cognitif observé dans l'encéphalopathie hépatique.
2. Stimulation excessive des récepteurs des benzodiazépines avec des benzodiazépines endogènes et des neurostéroïdes, ce qui entraîne une augmentation du tonus GABAergique.

L'ammoniac augmente le transport du tryptophane, un acide aminé aromatique, à travers la barrière hémato-encéphalique. Les niveaux accrus de sérotonine qui en résultent dans le cerveau sont la cause de anorexiehabituellement observé dans l'hyperammoniémie chronique.

Signes et symptômes

L'hyperammoniémie se présente principalement avec des signes et symptômes neurologiques dus à des effets neurotoxiques. L'hyperammoniémie précoce survient chez les nourrissons âgés de 24 à 72 heures. Un nouveau-né développe des symptômes lorsque le niveau d'ammoniac dépasse 100-150 micromol / L. La famille signale généralement des antécédents de symptômes non spécifiques, notamment de la léthargie, de l'irritabilité et des vomissements. À mesure que les niveaux augmentent, le bébé peut développer une hyperventilation et des grognements, car l'ion ammonium stimule le centre médullaire du cerveau qui contrôle la respiration.

L'hyperammoniémie tardive survient plus tard dans la vie et résulte de multiples troubles congénitaux et acquis, comme décrit ci-dessus. Les symptômes comprennent une irritabilité, des maux de tête, des vomissements, une ataxie et des troubles de la marche dans les cas les plus bénins. Des convulsions, une encéphalopathie, un coma et même la mort peuvent survenir lorsque le niveau d'ammoniac dépasse 200 micromol/L. Les patients présentant une perturbation partielle des enzymes du cycle de l'urée développent des symptômes uniquement pendant les périodes de stress, par exemple le jeûne, la grossesse, la chirurgie, etc. Les symptômes peuvent également s'aggraver en raison d'une augmentation de l'apport en protéines, de la constipation, d'une diurèse agressive, de l'utilisation d'opioïdes ou d'infections telles que des bactéries spontanées. péritonite.

Les patients peuvent développer un retard mental, des symptômes comportementaux et psychiatriques avec une hyperammoniémie chronique. Cela a été lié aux niveaux de glutamine dans le cerveau.

Diagnostique

- Examen physique.

Les résultats de l'examen physique sont généralement non spécifiques et comprennent une respiration rapide (tachypnée) et déshydratation en raison de vomissements. L'examen neurologique peut révéler des troubles de la concentration et de la coordination, des troubles de l'élocution, une désorientation et tremblement de la main. Vous pouvez également voir les résultats de l'examen, caractéristique de la maladie sous-jacente. Une odeur de transpiration des pieds peut être présente avec l'acidémie isovalérique, et des cheveux cassants peuvent être observés avec une carence en acide L-arginine succinique.

Cinq grades d'encéphalopathie hépatique sont utilisés pour décrire les manifestations cliniques aiguës et chroniques :

• Grade 0: encéphalopathie hépatique subclinique ou minime, classée par des changements minimes de concentration, de mémoire et de fonction intellectuelle.
• Grade 1: changements dans les habitudes de sommeil, manque de conscience et diminution de la concentration.
• Grade 2: léthargie, apathie, changements de personnalité, astérixis et troubles de l'élocution.
• Grade 3: somnolence, mais il peut y avoir de l'excitation, une confusion notable et une désorientation du temps et de l'espace.
• Grade 4: coma. Le patient peut répondre ou non aux stimuli douloureux.

Les patients atteints d'encéphalopathie hépatique due à une cirrhose peuvent également présenter des signes physiques dus à un dysfonctionnement hépatique et à une hypertension portale, notamment jaunisseballonnement hépatomégalie, gonflement des jambes, naevus d'araignée, gynécomastie et la tête d'une méduse.

- Analyses et visualisation.

Les niveaux normaux d'ammoniac varient selon l'âge et sont plus élevés chez les nouveau-nés que chez les enfants plus âgés ou les adultes. Chez les nouveau-nés, les âges gestationnel et post-partum affectent également les niveaux d'ammoniac.

• Bébés nés à terme en bonne santé : 45 ± 9 mol/L; la limite supérieure de la norme est considérée comme comprise entre 80 et 90 μmol / l.
• Bébés prématurés: 71 ± 26 μmol / L, diminue jusqu'à un niveau bébés à terme après environ sept jours.
• Enfants de plus de 1 mois : moins de 50 μmol/l.
• Adultes: moins de 30 mol/l.

Au cours de la période néonatale, l'hyperammoniémie se présente avec des signes et des symptômes non spécifiques, des tests importants doivent donc être envisagés pour exclure état septique, méningite, hémorragie intracrânienne et saignements gastro-intestinaux. Des niveaux d'ammoniac élevés devraient inciter à des tests spécifiques, y compris les niveaux de gaz dans le sang artériel, glucose sanguin, lactate et citrulline, acides aminés dans le plasma et l'urine, cétones dans l'urine, etc. Certains tests supplémentaires qui peuvent être effectués pour diagnostiquer les anomalies du cycle de l'urée comprennent des tests enzymatiques spécifiques sur des biopsies hépatiques ou des globules rouges et des mutations de l'ADN.

Chez les patients atteints d'encéphalopathie hépatique, les tests de la fonction hépatique, y compris les taux d'enzymes hépatiques, la bilirubine et le temps de Quick, aident à évaluer la fonction hépatique synthétique. S'il existe une suspicion clinique raisonnable, des tests spéciaux doivent être envisagés pour diagnostiquer l'étiologie sous-jacente de l'hyperammoniémie non cirrhotique.

La neuroimagerie avec tomodensitométrie ou IRM peut être utile pour le diagnostic, même si elle ne montrera que les effets de l'ammoniac sur le cerveau. Dans l'encéphalopathie hyperammoniémique, l'IRM montre une diffusion limitée dans le cortex insulaire et le gyrus cingulaire. Ces changements peuvent être réversibles, mais peuvent également conduire à une atrophie. Les patients atteints d'une maladie hépatique chronique présentent une atrophie cérébrale avec un hypersignal symétrique du globus pallidus. Vous pouvez également voir des lésions asymétriques du thalamus, du cortex pariétal, occipital, temporal et frontal. Les zones affectées du cerveau chez les nouveau-nés présentant des malformations congénitales entraînant une hyperammoniémie comprennent les sillons des îlots et les noyaux lentiformes. L'une des raisons des différents schémas d'implication néonatale peut être que ces zones sont plus métaboliquement actives. Plusieurs études ont montré que la gravité ou la durée accrue de l'AVC hyperammoniémique entraîne un plus grand degré d'anomalies pouvant être observées en neuro-imagerie.

Diagnostic différentiel

L'hyperammoniémie elle-même est une condition qui peut résulter d'une variété de conditions médicales, comme décrit ci-dessus. Il est nécessaire de mener des études de laboratoire et radiologiques pour exclure les maladies du système nerveux central avec des manifestations cliniques similaires à celles de l'hyperammoniémie. Les exemples comprennent méningite et état septique chez les nouveau-nés, ainsi que la méningite, encéphalite, les tumeurs cérébrales et les pseudotumeurs du cerveau chez l'adulte.

Des troubles multiples peuvent se présenter avec une hyperammoniémie, mais avec des niveaux d'ammoniac normaux. Des troubles du métabolisme des glucides se manifestent hypoglycémie et hyperuricémie. Ataxie avec des défauts génétiques et biochimiques est causée par divers défauts héréditaires qui affectent le système nerveux central à plusieurs niveaux. Le retard de développement et la régression neuronale sont fréquents. Acidémie méthylmalonique, un trouble héréditaire du métabolisme des acides aminés avec encéphalopathie et accident vasculaire cérébral comme manifestation fréquente. Chez les patients atteints d'hyperammoniémie accident vasculaire cérébral invisible. L'homocystinurie est un trouble du métabolisme de la méthionine, qui se manifeste par des signes d'accident vasculaire cérébral, d'ectopie du cristallin et d'habitus marfanoïde. Le syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible, l'encéphalopathie hypoxique-ischémique diffuse et les troubles épileptiques peuvent être accompagnés de des signes de neuro-imagerie similaires à l'hyperammoniémie, mais surviennent pour d'autres raisons et n'ont généralement pas d'augmentation du niveau ammoniac.

Traitement

Le traitement de l'hyperammoniémie aiguë se concentre sur l'abaissement des taux d'ammoniac et le traitement de complications spécifiques, notamment l'œdème cérébral et l'hypertension intracrânienne. Les troubles métaboliques congénitaux peuvent entraîner une hyperammoniémie du nouveau-né ou se manifester par des épisodes intercurrents d'hyperammoniémie. Cela nécessite un traitement continu dirigé vers une étiologie spécifique. Le traitement de l'encéphalopathie hépatique est différent du traitement des troubles métaboliques congénitaux.

- Traitement pour abaisser les niveaux d'ammoniac.

Les nouveau-nés atteints de troubles métaboliques congénitaux peuvent développer un coma hyperammoniémique, une maladie grave qui nécessite une attention immédiate. Vous devez arrêter complètement de consommer des protéines et apporter des calories avec des solutions de glucose. Hémodialyse préféré à la dialyse péritonéale pour l'élimination rapide de l'ammoniac. Une hémofiltration artérioveineuse ou veino-veineuse continue peut également être envisagée. Lorsque les niveaux d'ammoniac baissent, des composés sont utilisés pour convertir les déchets contenant de l'azote en produits autres que l'urée. Ceux-ci comprennent le benzoate de sodium et l'acétate de phényle sous formes intraveineuses. L'arginine doit également être administrée par voie intraveineuse.

Les patients présentant des défauts cachés dans le cycle de l'urée dans des conditions de stress accru développent hyperammoniémie et doit être traitée lorsque les niveaux sont plus de 3 fois supérieurs au maximum la limite de la norme. Les calories doivent être administrées par voie intraveineuse avec des solutions de glucose et l'azote doit être interrompu. L'administration intraveineuse de benzoate de sodium et d'acétate de phényle doit être initiée. La dialyse n'est envisagée que si le taux d'ammoniac ne baisse pas après 8 heures de traitement continu.

Le traitement médicamenteux de l'encéphalopathie hépatique vise à réduire la production d'ammoniac dans l'intestin. Le traitement de première intention traditionnel de l'encéphalopathie est constitué de disaccharides non résorbables, dont le lactulose et le lactitol. Ces sucres agissent en diminuant la production et l'absorption d'ammoniac dans les intestins. Cependant, ils n'affectent pas la mortalité. L'antibiotique non résorbable rifaximine est également utilisé comme traitement de première intention et est généralement administré en association avec des disaccharides non résorbables.

- Traitement des complications.

La solution hypertonique est préférée au mannitol pour le traitement de l'augmentation de la pression intracrânienne due à un œdème cérébral. La sédation au propofol et l'utilisation de médicaments hyperosmolaires sont considérées comme efficaces pour le traitement hyperammoniémie due à une insuffisance hépatique fulminante, entraînant un œdème cérébral et une augmentation Pression intracrânienne. Corticostéroïdes provoquent un bilan azoté négatif, ils doivent donc être évités lors du traitement de l'augmentation de la pression intracrânienne dans l'hyperammoniémie du nouveau-né. L'acide valproïque ne doit pas être utilisé pour traiter les convulsions associées à l'hyperammoniémie.

- Nourriture.

Il est logique de supposer que chez les patients atteints d'hyperammoniémie, il est nécessaire de limiter l'apport en protéines. La restriction protéique n'est pas recommandée, en particulier chez les patients atteints d'une maladie hépatique chronique car ils sont déjà épuisés et le consensus général est de continuer avec un apport protéique normal. Plusieurs composés peuvent jouer un rôle dans l'abaissement des niveaux d'ammoniac et peuvent être ajoutés à l'alimentation. La L-carnitine peut être utilisée pour réduire la fréquence des crises chez les patients présentant des anomalies du cycle de l'urée. La L-Ornithine-L-Aspartate peut être bénéfique dans l'encéphalopathie hépatique car elle augmente le métabolisme musculaire de l'ammoniac. L'arginine doit être ajoutée au régime alimentaire des patients présentant des anomalies du cycle de l'urée car elle devient un acide aminé essentiel.

Prévision

Le pronostic dépend de la condition sous-jacente responsable de l'augmentation des niveaux d'ammoniac. Pour les anomalies du cycle de l'urée, les taux de survie à 11 ans étaient de 35 % et 87 % pour les patients atteints d'hyperammoniémie précoce et tardive, respectivement, dans une étude américaine. Chez les patients atteints d'encéphalopathie hépatique sévère, la probabilité de survie après 1 et 3 ans de suivi était de 42 % et 23 %, respectivement.

Complications

Des niveaux élevés d'ammoniac, une puissante neurotoxine, peuvent entraîner des complications potentiellement mortelles en raison de dommages au système nerveux central, y compris un œdème cérébral, une augmentation de la pression intracrânienne, une hernie cérébrale et à qui. Le syndrome de démyélinisation osmotique est une complication potentielle du traitement de l'hyperammoniémie chez les patients présentant un déficit en ornithine transcarbamylase.