Hypogammaglobulinémie: qu'est-ce que c'est, causes, symptômes, traitement, pronostic

Qu'est-ce que l'hypogammaglobulinémie ?

Hypogammaglobulinémie Est une maladie causée par de faibles niveaux d'immunoglobulines sériques ou d'anticorps. Les immunoglobulines sont les principaux composants du système immunitaire humoral et sont capables de reconnaître les antigènes, de déclencher une réponse biologique et d'éliminer la source d'infection. L'hypogammaglobulinémie est le trouble d'immunodéficience primaire le plus courant qui affecte la plupart des patients immunodéprimés. Le trouble peut être diagnostiqué pendant l'enfance ou l'âge adulte. Le début tombe généralement sur la deuxième ou la troisième décennie de la vie; cependant, des signes cliniques d'hypogammaglobulinémie primaire peuvent survenir à tout âge. Les manifestations cliniques sont rares, mais ont été rapportées chez des patients de plus de 50 ans.

La condition prédispose les enfants et les adultes à des infections récurrentes, des allergies, des néoplasmes et 

maladies auto-immunes. Des preuves cliniques antérieures suggéraient que ces troubles se développent pendant l'enfance, mais ils sont maintenant de plus en plus observés chez les adultes. Le déficit immunitaire commun variable (DICV) est souvent la cause de l'hypogammaglobulinémie chez l'adulte, et liée à l'X agammaglobulinémie (CSA) est la plus fréquente dans la population pédiatrique.

Symptômes et signes

L'hypogammaglobulinémie est généralement caractérisée par des antécédents d'infections récurrentes, chroniques ou atypiques. Ces infections comprennent, sans s'y limiter: bronchite, otites (otite), méningite, pneumonie, infections des sinus (sinusite) et les infections cutanées. De telles infections peuvent potentiellement endommager les organes, entraînant de graves complications. D'autres symptômes de l'hypogammaglobulinémie comprennent une diarrhée chronique et des complications après avoir reçu des vaccins vivants. Certains des symptômes de dommages chroniques peuvent être associés à une infection récurrente. Par exemple, dyspnée, la toux chronique et la production d'expectorations peuvent indiquer la présence de bronchectasie. Une douleur sinusale, un écoulement nasal et un écoulement postnasal peuvent indiquer la présence d'une sinusite chronique. La diarrhée et la stéatorrhée peut indiquer une malabsorption.

Chez les nourrissons atteints d'hypogammaglobulinémie néonatale transitoire (THN), les symptômes se manifestent généralement par 6 à 12 mois après la naissance, avec des symptômes comprenant généralement des infections fréquentes des oreilles, des infections des sinus et poumons. D'autres symptômes incluent des infections des voies respiratoires, allergies alimentaires, dermatite, infections des voies urinaires et les infections du tractus gastro-intestinal.

Causes et facteurs de risque

L'hypogammaglobulinémie peut être primaire ou secondaire. Les immunodéficiences primaires résultent de troubles génétiques et/ou d'anomalies chromosomiques au cours du développement du système immunitaire. Les causes secondaires sont généralement causées par un facteur externe ou acquis, comme la prise de corticoïdes ou immunosuppresseurs, troubles nutritionnels, infections, chimiothérapie, tumeurs malignes, le syndrome néphrotique, d'autres maladies métaboliques et des conditions environnementales dangereuses. Il est important de distinguer les causes primaires et secondaires de l'hypogammaglobulinémie afin d'assurer un traitement approprié.

Les catégories d'immunodéficiences humorales primaires comprennent l'agammaglobulinémie liée à l'X, l'OVID, le syndrome hyper-IgM, déficit sélectif/isolé en immunoglobulines (Ig) et hypogammaglobulinémie transitoire précoce âge.

- Agammaglobulinémie liée à l'X (CSA) ou agammaglobulinémie de Bruton.

C'est la première maladie d'immunodéficience primaire avec une cause génétique identifiée. La mutation notée dans le gène Bruton tyrosine kinase (TKB) est un élément important de la maturation des cellules pré-B. Cela conduit à un manque de plasmocytes avec de faibles niveaux d'Ig et, par conséquent, à un manque de réponse humorale. Héritage primaire agammaglobulinémie est lié à l'X, la plupart des mutations étant familiales avec plusieurs formes autosomiques récessives.

- Déficit immunitaire général variable (OVID, pan-hypogammaglobulinémie variable).

OVID est défini par un dysfonctionnement immunitaire des cellules B, des cellules T et des cellules dendritiques en raison de la capacité réduite des cellules B à se différencier en plasmocytes, réduisant la sécrétion d'immunoglobulines. Environ 25 à 50 % des patients atteints d'AVID ont un défaut dans un gène, ce qui peut conduire à une déficiences, changements épigénétiques affectant l'expression des gènes, anomalies des cellules immunitaires telles que Gain apoptose Cellules B et perturbation de la production d'anticorps. Les défauts génétiques comprennent des mutations dans le noyau, le cytoplasme ou la surface cellulaire et peuvent être autosomiques dominants ou récessifs. Un défaut intrinsèque des cellules B peut jouer un rôle en impliquant des mutations dans CD19 à 16p11.2, entraînant une déficience en CD19. Un autre gène identifié est un activateur transmembranaire, un modulateur du calcium et un interacteur de ligand cyclophiline qui affecte la maturation des cellules B. OVID déficient en ligand d'interacteur cyclophiline comprenant le gène TACI à 17p11.2, est une autre mutation bien connue. Des défauts dans le gène du récepteur du facteur de nécrose tumorale (TNF) ont été étudiés et sont également impliqués. Autres anomalies des lymphocytes T avec mutations dans ICO, 2q33 (OVID déficient en ICOS), SH2DIA (responsable des syndromes lymphoprolifératifs liés à l'X), CD19, CD20, CD21, CD81, BAFF-R (facteur d'activation des cellules B de la famille des récepteurs du facteur de nécrose tumorale) et 2 gènes codant pour l'ADN méthyltransférase (DNMT3B et ZBTB24). Les patients présentant un déficit en OVID et en IgA ont une base génétique commune. L'OVID est fréquent chez les patients ayant un parent déficient en IgA au 1er degré, et certains patients déficients en IgA peuvent développer plus tard une panhypogammaglobulinémie.

- Hypogammaglobulinémie transitoire du nouveau-né (TGN).

Le trouble est caractérisé par une hypogammaglobulinémie avec une réponse immunitaire adéquate. Elle s'observe au cours des trois à six premiers mois de la vie en raison de l'allongement du niveau physiologique inférieur des immunoglobulines. Les taux d'Ig reviennent à la normale vers l'âge de 3 ans chez la plupart des enfants (tranche d'âge de 2 à 6 ans). La cause est inconnue, mais plusieurs théories ont été proposées, notamment l'incapacité des cellules T à stimuler la synthèse des cellules B et anticorps, suppression de la production maternelle d'IgG IgG, faibles niveaux de cytokines critiques et génétique héréditaire mutations.

- Déficit sélectif en immunoglobulines A (IgA).

Diminution des taux ou absence totale d'IgA à la fois sous forme sérique et sécrétoire (IgA <10 mg/dL). Les cellules B sont phénotypiquement normales. Le déficit sélectif en IgA a une transmission autosomique dominante avec une expression variable. Il a été rapporté que des anomalies chromosomiques et des mutations dans JAK3, TACI, RAG1, RAG2, STAT1 sont une cause potentielle de déficit sélectif en IgA. Un déficit secondaire en IgA a été trouvé chez des patients traités avec des médicaments tels que la phénytoïne, la D-pénicillamine, qui ont développé une OVID. On le voit également dans des conditions telles que l'ataxie-télangiectasie. Des infections telles que infection à cytomégalovirus, Virus d'Epstein-Barr, rubéole et toxoplasmosepeut également provoquer un déficit transitoire en IgA.

- Syndrome d'hyper-IgM.

Il s'agit d'un trouble d'immunodéficience primaire rare caractérisé par des taux d'IgM normaux ou élevés avec des taux réduits d'IgG, d'IgA et IgE, causée par des mutations dans les gènes du chromosome X et des chromosomes autosomiques qui sont responsables du passage de la classe de cellules B d'IgM à d'autres classes anticorps. Sur le chromosome X, les gènes du ligand CD40 (syndrome hyper-IgM de type 1) et NEMO (le principal modulateur de NF-κB, immunodéficience hyper-IgM liée à l'X avec dysplasie ectodermique) jouent un rôle actif. Des dommages chromosomiques autosomiques sont observés avec 3 gènes, dont le gène de la cytidine désaminase induite par l'activation (AID, hyper-IgM 2 type) sur le chromosome 12, le gène uracile-ADN glycosylase (UNG, hyper-IgM de type 5) sur le chromosome 12 et le gène CD40 (hyper-IgM de type 3) sur le chromosome 20.

Épidémiologie

La prévalence de l'agammaglobulinémie liée à l'X est d'environ 1 sur 379 000 naissances vivantes (1 sur 190 000 nouveau-nés de sexe masculin) enregistrées dans le registre des États-Unis. Il n'y a pas de données pour la Russie.

Parmi les déficits immunitaires primaires, le plus fréquent après le déficit sélectif en IgA est la variable commune l'immunodéficience, dont la prévalence est élevée de 1 sur 10 000 à 50 000 naissances vivantes. L'OVID affecte 1 personne sur 25 000, avec des preuves d'une prévalence plus élevée chez les Européens du Nord. OVID dans les groupes d'âge des enfants se manifeste principalement après la puberté, mais chez tous les patients avec OVID, environ 25% ont la maladie dans l'enfance ou l'adolescence, avec un âge maximal de diagnostic de 8 ans. Le ratio hommes/femmes est d'environ 5: 3.

L'hypogammaglobulinémie néonatale transitoire est généralement diagnostiquée rétrospectivement et prédomine chez les hommes avec un ratio homme/femme de 2: 1. La raison est inconnue.

Physiopathologie

Le système immunitaire a le potentiel de produire plusieurs types d'anticorps pour éliminer de nombreux antigènes différents. Les immunoglobulines (Ig/Ig) sont des glycoprotéines produites par les plasmocytes, appelées anticorps, qui sont présentes dans le liquide extracellulaire et le sérum. Il existe différentes classes d'Ig telles que les IgG avec les sous-types 1-4, l'immunoglobuline A (IgA) avec les sous-types 1-2, IgM, IgD et IgE. Les fonctions et la durée de vie des sous-classes varient, certaines vivant pendant des semaines et d'autres pendant des heures. L'immunité anti-infectieuse est principalement régulée par les IgG, IgA et IgM.

La commutation de classe de chaîne lourde d'Ig se produit rapidement après l'activation de cellules B matures naïves. Cela conduit à un passage de l'expression IgM et IgD à IgG, IgA ou IgE. Cette commutation de l'isotype d'anticorps améliore ensuite la réponse immunitaire en éliminant de manière adéquate l'agent pathogène qui a initialement provoqué la réponse humorale. Il existe divers mécanismes d'immunité anti-infectieuse, tels que la neutralisation de l'antigène, l'activation voie classique du complément à effet bactéricide, cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps et opsonisation avec phagocytose. Lors de l'électrophorèse des protéines sériques, les Ig se déplacent principalement dans la région des gammaglobulines et les valeurs normales sont déterminées en fonction de l'âge de la personne. Les différentes catégories et leur physiopathologie sont décrites ci-dessous.

- Agammaglobulinémie liée à l'X (CSA) ou maladie de Bruton.

Le gène de la tyrosine kinase Bruton (gène TKB/Btk) est requis pour le développement des cellules B matures. Des mutations dans le gène entraînent de faibles niveaux de plasmocytes et d'immunoglobulines, entraînant peu ou pas de réponse humorale. Cela peut entraîner un déficit en immunoglobulines (hypogammaglobulinémie) ou une absence totale d'immunoglobulines (agammaglobulinémie).

- Déficit immunitaire général variable (OVID).

Les cellules B défectueuses entraînent de faibles taux de plasmocytes et donc de faibles taux d'immunoglobulines. Des défauts dans les cellules T et les cellules dendritiques sont présents, provoquant une altération à la fois humorale et cellulaire de la réponse immunitaire. L'OVID est déterminé sur la base des taux sériques d'IG liés à l'âge, de la réponse à la vaccination (faible ou absent), l'absence d'immunodéficience profonde des lymphocytes T et toute autre condition immunodéficience.

- Hypogammaglobulinémie transitoire du nouveau-né (TGN).

Survient après 3 à 6 mois de vie avec de faibles taux d'immunoglobulines en raison de la présence d'anticorps maternels qui traversent le placenta. Cela induit indirectement une immunosuppression chez le nourrisson. En plus des IgG, les IgM et les IgA peuvent également être supprimées à ce stade. Chez la plupart des enfants, les taux d'Ig reviennent à la normale à l'âge de 3 ans. Les patients atteints de TGN peuvent avoir des infections récurrentes ou aucun symptôme. Le diagnostic peut être accidentel, tandis que d'autres causes sont diagnostiquées.

- Déficit sélectif en immunoglobulines A (IgA).

Le défaut principal est le changement de classe des immunoglobulines. Les lymphocytes B porteurs d'IgA ne peuvent pas être convertis en plasmocytes sécrétant des IgA. Les déficiences en lymphocytes T auxiliaires, la signalisation altérée des lymphocytes B et les anomalies des cytokines peuvent jouer un rôle dans la production d'anticorps défectueux. L'étiologie infectieuse et la carence médicamenteuse, entre autres, sont des causes secondaires.

- Syndrome d'hyper-IgM.

Il s'agit d'un trouble d'immunodéficience primaire rare avec des taux normaux ou accrus d'immunoglobulines M et des taux réduits d'immunoglobulines G, A et E.

Diagnostique

Les critères diagnostiques de l'hypogammaglobulinémie établis par la Société européenne pour l'étude des immunodéficiences nécessitent une diminution significative de la concentration d'IgG, déterminée au moins deux écarts types en dessous de la moyenne pour l'âge groupes. La fourchette pour les adultes en bonne santé est de 8 à 12 g/L. Dans ce groupe, l'hypogammaglobulinémie est diagnostiquée 2 écarts-types en dessous de la moyenne avec des taux inférieurs à 5 g/L.

Des isotypes IgA et IgM diminués sont également souvent observés avec de faibles taux d'IgG. L'IgM est la principale immunoglobuline, abondante lors de la réponse immunitaire primaire, mais elle est contenue dans le compartiment intravasculaire. Les IgG sont les plus abondantes dans les régions vasculaires et extravasculaires et interagissent avec divers fragments Fc sur les cellules immunitaires pour activer la voie du complément. La mesure des IgG est essentielle dans le diagnostic de l'hypogammaglobulinémie.

Traitement

Le traitement comprend :

1. ​Éviter les infections pratiquer l'hygiène des mains en buvant de l'eau purifiée et en fournissant une protection respiratoire adéquate.
2. Immunoglobulines intraveineuses(IVIG). Le traitement substitutif par l'immunoglobuline intraveineuse a des limites, car il ne remplace que les IgG, mais pas les IgM ou les IgA. Les taux d'immunoglobulines doivent être surveillés tous les 6 mois et la dose doit être ajustée en fonction de la production d'IgG et du poids du patient. Le traitement par immunoglobulines n'est pas indiqué pour les THN ou les affections avec des cellules B normales mais avec des anticorps spécifiques anormaux. Les patients présentant des taux élevés d'IgG et une réponse vaccinale légèrement altérée peuvent être étroitement surveillés. Les effets secondaires de l'administration d'IgIV peuvent aller de réactions inflammatoires à de rares anaphylaxie. Vous pouvez également ressentir des maux de tête, insuffisance rénale aiguë, l'anémie hémolytique et neutropénie. Les patients recevant des IgIV doivent subir un dépistage des anticorps IgA afin de prévenir réactions anaphylactiques causées par les anticorps IgE du patient anti-IgA dans la préparation d'IVIG chez les patients atteints d'AVID ou déficit en IgA. Les patients présentant un déficit en IgA développent normalement des anticorps IgG et n'ont donc pas besoin d'IgIV avec > 99 % d'IgG. L'administration d'IgIV aux patients présentant un déficit en IgA peut provoquer une anaphylaxie.
3. Antibiotiques pour les infections actives ou la prévention et le suivi des maladies pulmonairescausée par une pneumonie récurrente.
4. Glucocorticoïdes systémiques peut être utilisé dans la cytopénie, des doses élevées d'IgIV et de rituximab comme adjuvant d'épargne stéroïdienne se sont également avérées bénéfiques.
5. Greffe de cellules souches hématopoïétiquesk peut également être fait lors de l'évaluation du coût et de la disponibilité des IgIV. S'il n'y a pas de réponse au traitement ci-dessus, une splénectomie peut être envisagée.
6. Recommandations vaccinales : vaccin contre la grippe saisonnière pour les patients à haut risque. Les recommandations varient en fonction du degré de déficit en anticorps. Pour les carences sévères, les vaccins vivants atténués ne sont pas recommandés, mais la vaccination systématique avec des vaccins inactivés tels que grippe, VPH, anthrax et rage. Le calendrier vaccinal des vaccins inactivés ou sous-unitaires est le même que pour la population générale carence en anticorps, mais il est important de peser les avantages et les inconvénients possibles de l'introduction de vaccins vivants atténués de ce population.
7. Les enfants présentant des symptômes synopulmonaires persistants ont besoin test d'allergie. Ils peuvent avoir besoin de tests d'allergie pour exclure asthme ou des déclencheurs allergiques qui contribuent à ces symptômes.
8. Les otites à répétition peuvent entraîner une perte auditive neurosensorielle et nécessiter dépistage audiologique problèmes auditifs ou mauvais résultats scolaires.

Prévision

Le pronostic est principalement déterminé par les complications pulmonaires et les tumeurs malignes. L'utilisation d'antibiotiques et le traitement par IgIV ont réduit la mortalité due aux infections bactériennes. Une intervention précoce peut retarder ou prévenir les complications, mais la gamme de remplacement des IgG pour prévenir les complications n'est pas claire.

Les patients THN avec de faibles taux d'IgM et d'IgA se sont rétablis lentement, tandis que les enfants allaités pendant une période plus longue se sont rétablis plus rapidement. Chez les patients atteints du syndrome d'hyper-IgM, la mortalité est secondaire aux infections opportunistes, aux tumeurs malignes et maladies du foie/ voies biliaires.

Complications

Les complications pulmonaires peuvent entraîner une réduction de l'espérance de vie même avec une détection précoce de l'hypogammaglobulinémie. La principale complication est le développement d'une bronchectasie, qui survient chez environ 20% des patients ayant des antécédents d'infections récurrentes. Cela peut provoquer une aggravation des symptômes respiratoires avec une augmentation du bronchospasme, se manifestant par une maladie pulmonaire obstructive et/ou restrictive.

Une tomodensitométrie périodique à haute résolution est recommandée pour surveiller la santé pulmonaire. Une autre complication à long terme est la tumeur maligne, qui survient généralement entre la quatrième et la cinquième décennie de la vie, pour laquelle une surveillance étroite est recommandée. L'administration de doses élevées d'immunoglobulines intraveineuses à un stade précoce de la maladie peut favoriser une issue plus saine et réduire les complications pulmonaires.