Neurofibromatose: qu'est-ce que c'est, symptômes, traitement, pronostic

Qu'est-ce que la neurofibromatose ?

Neurofibromatose (NF) est une maladie neurocutanée caractérisée par des tumeurs du système nerveux et de la peau. Les types de neurofibromatose les plus courants sont les types 1 et 2, tous deux autosomiques dominants. La neurofibromatose de type 1 (NF1), également connue sous le nom de maladie de von Recklinghausen, se manifeste par des neurofibromes, des taches de café et de lait, des taches de rousseur et des troubles optiques. gliomes. La neurofibromatose de type 2 (NF2) est caractérisée par une schwannomes vestibulaires et méningiomes. Le traitement des neurofibromatoses de types 1 et 2 comprend une surveillance clinique et, si nécessaire, une intervention médicale.

Il existe une troisième affection connexe appelée schwannomatose. Bien que la schwannomatose puisse partager de nombreuses similitudes avec la NF1 et la NF2, les preuves actuelles suggèrent qu'il s'agit d'une maladie génétique distincte. La schwannomatose est plus fréquemment diagnostiquée chez les adultes de 30 ans et plus.

Signes et symptômes

Les symptômes de la neurofibromatose de type 1 comprennent :

• la présence de taches brunes claires sur la peau (taches « café au lait »);
• L'apparition de deux ou plusieurs neurofibromes (bosses de la taille d'un pois) qui peuvent se développer sur le tissu nerveux ou sous la peau
• la manifestation de taches de rousseur sous les aisselles ou dans la région de l'aine;
• L'apparition de minuscules morceaux de pigment jaune-brun sur l'iris des yeux (nodules de Lish);
• tumeurs le long du nerf optique de l'œil (optique gliome);
• courbure sévère de la colonne vertébrale (scoliose);
• l'élargissement ou la déformation d'autres os du système squelettique.

Les symptômes de la NF1 varient d'un patient à l'autre. Ceux liés à la peau sont souvent présents à la naissance, dans la petite enfance et dès le dixième anniversaire de l'enfant. Les neurofibromes peuvent apparaître entre 10 et 15 ans. Les symptômes tels que les taches de cappuccino, les taches de rousseur et les nodules de Lish présentent un risque minime ou nul pour la santé d'une personne. Bien que les neurofibromes soient généralement un problème esthétique pour les personnes atteintes de NF1, ils peuvent parfois provoquer une détresse psychologique. Les symptômes peuvent être sévèrement soulagés chez 15 % des patients atteints de NF1. Les neurofibromes peuvent se développer à l'intérieur du corps, affectant les systèmes organiques. Les changements hormonaux pendant la puberté et/ou même la grossesse peuvent augmenter la taille des neurofibromes. Environ 50% des enfants atteints de NF1 ont des problèmes d'élocution, des troubles d'apprentissage, épilepsie, hyperactivité.

Les symptômes de la neurofibromatose de type 2 comprennent :

• tumeurs le long du huitième nerf crânien (schwannomes);
• méningiomes et d'autres tumeurs cérébrales;
• bruit dans les oreilles et la tête (acouphène), perte auditive et/ou surdité ;
• cataracte En jeune âge;
• tumeurs de la colonne vertébrale;
• problèmes d'équilibre;
• fonte musculaire (amyotrophie)

Les patients atteints de NF2 développent des tumeurs qui se développent sur le huitième nerf crânien et sur le nerf vestibulaire. Ces tumeurs exercent souvent une pression sur les nerfs auditifs, entraînant une perte auditive. La perte auditive peut commencer dès l'adolescence. Des acouphènes, des étourdissements, des engourdissements du visage, des problèmes d'équilibre et des maux de tête chroniques peuvent également apparaître à l'adolescence. Des engourdissements dans d'autres parties du corps peuvent survenir en raison de tumeurs de la moelle épinière.

Une affection connexe, la schwannomatose, ne se développe pas sur le huitième nerf crânien et ne provoque pas de perte auditive. La schwannomatose provoque des douleurs principalement dans n'importe quelle partie du corps. Bien que la schwannomatose puisse également entraîner des engourdissements, une faiblesse ou des problèmes d'équilibre tels que NF1 et NF2, les symptômes sont moins graves.

Causes et facteurs de risque

La NF1 est une maladie héréditaire autosomique dominante. Le gène NF-1 est situé sur le chromosome 17 et code un produit génique appelé neurofibromine. Cette protéine est largement exprimée dans divers tissus et agit comme un gène suppresseur de tumeur en supprimant le produit du gène RAS. Mutation ou délétion génique NF-1 conduit à la neurofibromatose de type 1 et, par conséquent, à la prolifération de nombreux neurofibromes et autres tumeurs. En tant que maladie autosomique dominante (MA) avec une pénétrance de 100 %, elle affecte toutes les générations de patients.

Chez certains patients, la NF2 est également héréditaire sur le mode autosomique dominant. Le gène anormal peut être hérité de l'un ou l'autre des parents, et le risque de transmettre le gène à la progéniture de l'un ou l'autre des parents est de 50 %. Certains patients atteints de NF2 n'ont pas d'antécédents familiaux; et la maladie se présente sous la forme d'une (nouvelle) mutation sporadique dans le gène NF. La neurofibromatose de type 2 est causée par des mutations du gène NF2situé dans le bras long du chromosome 22 (22q12.2). Gène NF2 code pour une protéine connue sous le nom de merlin (neurofibromine 2 ou schwannomine) qui agit comme un gène suppresseur de tumeur. Merlin se trouve dans les cellules de Schwann du système nerveux.

Épidémiologie

La neurofibromatose de type 1 représente environ 96% de tous les cas. La prévalence est de 1 sur 3000 naissances. Cela se produit également entre les sexes et la race. 50% des patients ont une mutation spontanée, et l'autre moitié a une mutation héréditaire. Pénétration 100% avec expressivité variable. La neurofibromatose de type 2 représente environ 3% de tous les cas et a une prévalence de 1 sur 33 000 naissances à 1 sur 87 410. Il n'y a pas de préjugés sexistes ou raciaux. La NF de type 2 se manifeste différemment dans différentes familles.

Physiopathologie

La neurofibromatose de type 1 est causée par une mutation sur le chromosome 17, qui code pour une protéine cytoplasmique connue sous le nom de neurofibromine. Cette protéine est un suppresseur de tumeur et, par conséquent, sert de régulateur des signaux de prolifération et de différenciation cellulaires. Un dysfonctionnement ou un manque de neurofibromine peut interférer avec la régulation et provoquer une prolifération cellulaire incontrôlée, conduisant à des tumeurs (neurofibromes) qui caractérisent la NF1. Neurofibromes causés par NF-1, sont composés de cellules de Schwann, de fibroblastes, de cellules périneuronales, de mastocytes et d'axones enchâssés dans la matrice extracellulaire. Une autre fonction de la neurofibromine est de se lier aux microtubules, qui jouent un rôle dans la libération de l'adénylate cyclase et de son activité. L'adénylyl cyclase joue un rôle important dans le système cognitif (cognitif). Le rôle de la neurofibromine dans l'activité de l'adénylate cyclase explique pourquoi les patients atteints de NF1 souffrent de troubles cognitifs.

La neurofibromatose de type 2 est causée par une mutation sur le chromosome 22. La mutation pénètre dans le gène suppresseur de tumeur NF2. Le gène code généralement pour une protéine cytoplasmique connue sous le nom de merlin. La fonction normale du merlin est de réguler l'activité de plusieurs facteurs de croissance, une copie mutée du gène entraîne la perte de fonction du merlin. La perte de fonction entraîne une augmentation de l'activité des facteurs de croissance, généralement régulée par le merlin, ce qui conduit à la formation de tumeurs associées à NF2.

Diagnostique

La neurofibromatose est diagnostiquée par une combinaison de symptômes. Pour que les enfants reçoivent un diagnostic de NF1, ils doivent présenter au moins deux des symptômes ci-dessus associés à la NF1. Un examen physique est généralement effectué par un clinicien familier avec la maladie. Les cliniciens peuvent utiliser des lampes spéciales pour examiner la peau à la recherche d'imperfections. Les médecins peuvent également s'appuyer sur l'imagerie par résonance magnétique (IRM), les rayons X, la tomodensitométrie (TDM) et les tests sanguins pour rechercher des défauts dans le gène NF1.

Dans le cas de la NF2, les médecins porteront une attention particulière à la perte auditive. Des tests auditifs ainsi que des tests d'imagerie sont utilisés pour rechercher des tumeurs dans et autour des nerfs auditifs, de la moelle épinière ou du cerveau. L'audiométrie et les réponses évoquées auditives du tronc cérébral peuvent aider à déterminer si le huitième nerf crânien fonctionne correctement. Une histoire familiale de NF2 est également un axe diagnostique clé.

Les tests génétiques sont également utilisés pour diagnostiquer la maladie. Les tests effectués avant la naissance (prénatals) permettent d'identifier les personnes qui ont des antécédents familiaux de la maladie mais qui ne présentent pas encore de symptômes. Cependant, les tests génétiques ne permettent pas de prédire la gravité de la neurofibromatose. Les tests génétiques sont effectués soit par analyse de mutation génique directe, soit par analyse de liaison. L'analyse des mutations vise à identifier les modifications génétiques spécifiques qui causent la neurofibromatose. L'analyse de liaison est utile lorsque l'analyse des mutations ne fournit pas suffisamment d'informations concluantes. L'analyse de liaison prend des tests sanguins de plusieurs membres de la famille pour retracer le chromosome portant le gène responsable de la maladie deux générations ou plus plus tard. Un test d'adhérence avec une précision d'environ 90 % détermine la présence d'une neurofibromatose chez un patient.

Traitement

Les taches café au lait et les neurofibromes bénins ne nécessitent pas de traitement. L'ablation chirurgicale peut être réalisée sur les lésions symptomatiques, mais une rechute peut survenir. Les neurofibromes plexiformes ont un potentiel malin. Le risque de développer des neurofibromes plexiformes dans les tumeurs malignes de la gaine nerveuse périphérique est de 8 % à 13 %. Ils doivent être suspectés si la douleur dure plus d'un mois, si de nouveaux déficits neurologiques apparaissent, si le neurofibrome passe de mou à dur, ou une augmentation rapide de la taille. Ces cancers sont traités par exérèse locale large. Il a été démontré que l'imatinib réduit la taille du neurofibrome plexiforme.

La surveillance de tout changement neurologique et l'orientation vers un neurologue sont d'une importance primordiale. Ces changements peuvent être associés au développement d'une tumeur. Un examen ophtalmologique continu est recommandé pour surveiller l'évolution des gliomes optiques. La chimiothérapie est le traitement de choix des gliomes du nerf optique.

Il est très important de surveiller les enfants pour les difficultés d'apprentissage et les problèmes de comportement. Le conseil peut être bénéfique pour les patients car il maintient un mode de transmission autosomique dominant de la maladie.

- Neurofibromatose de type 2.

Les patients atteints de neurofibromatose de type 2 nécessitent un bilan auditif. L'évaluation ophtalmique, l'IRM, l'audiologie et les potentiels évoqués du tronc cérébral sont importants pour la prise en charge de ces patients. La chirurgie reste le traitement de première intention des tumeurs symptomatiques, mais le taux de récidive est de 44%. La radiothérapie peut être utilisée, mais le risque de transformation maligne augmente. Le bevacizumab, un inhibiteur du facteur de croissance endothélial vasculaire (anti-VEGF), est un anticorps monoclonal qui peut être utilisé pour le traitement médical des patients atteints de neurofibromatose de type 2. Le médicament a réduit la taille de la tumeur dans 53 % des cas et amélioré l'audition dans 57 %. Les patients suspectés de neurofibromatose de type 2 doivent subir une IRM de la tête et de la colonne vertébrale. Il est très important de faire de fines incisions dans les conduits auditifs internes. Le traitement est effectué si la tumeur comprime le tronc cérébral.

Prévision

Le pronostic des patients atteints de NF1 et NF2 dépend de la gravité de la maladie, de la présence d'une tumeur maligne et du degré de déformation. Les personnes atteintes d'une maladie bénigne peuvent avoir une espérance de vie raisonnable, mais les personnes atteintes d'une maladie modérée à grave ont une mauvaise qualité de vie. Si les tumeurs sont détectées tardivement dans la NF2, les résultats sont médiocres et la qualité de vie est réduite.

- Résumer.

La neurofibromatose est mieux gérée avec une équipe interprofessionnelle qui comprend des dermatologues, des neurologues, des pédiatres et des conseillers en génétique. La clé est de surveiller le patient pour les tumeurs du SNC qui, si elles sont détectées tardivement, ont un mauvais pronostic. Un conseil génétique doit être disponible pour les patients ayant un enfant atteint. Un dermatologue, un ophtalmologiste, un neurochirurgien, un neurologue et un chirurgien général doivent surveiller régulièrement les patients pour s'assurer que des lésions massives ne se développent pas dans le corps.