Von Willebrandova bolest: što je to, vrste, simptomi, liječenje, prognoza

Što je von Willebrandova bolest?

Von Willebrandova bolest (BV) je uobičajeni nasljedni poremećaj krvarenja koji pogađa muškarce i žene u jednako, ali može nesrazmjerno utjecati na žene zbog menstrualnih problema i poroda.

Postoje tri glavna tipa BV (BV tip 1, BV tip 2 i BV tip 3), svaki s različitim stupnjevima ozbiljnosti i nasljednim obrascima. Za razliku od hemofilijakoju karakterizira krvarenje u zglobovima, von Willebrandovu bolest obično karakterizira mukokutano krvarenje. BV je uzrokovan nedostatkom ili nedostatkom von Willebrandovog faktora (eng. von Willebrandov faktor, VWF), veliki protein sastavljen od nekoliko podjedinica.

VWF se veže za faktor koagulacije VIII u cirkulaciji i štiti ga od uništenja. VWF također pomaže trombocitima da se vežu za unutrašnjost oštećenih krvnih žila. To dovodi do stvaranja stabilnog krvnog ugruška koji začepljuje oštećenu krvnu žilu i zaustavlja krvarenje. Ako VWF nije dovoljan ili je neispravan, osoba može imati problema s stvaranjem krvnog ugruška.

Većina bolesnih osoba ima relativno blagi oblik bolesti, tip 1 BV i dijagnosticira se tek u odrasloj dobi. Mali postotak ovih ljudi može imati produljeno krvarenje tijekom dojenačkog ili ranog djetinjstva. Simptomi mogu uključivati ​​krvarenje iz nosa, krvarenje iz desni i lagane modrice. Žene s BV često imaju obilne mjesečnice. Oboljele žene lako krvare nakon ozljeda, poroda i / ili operacije. Može doći do krvarenja iz želuca i crijeva, ali je rjeđe.

BV je prvi put opisao u medicinskoj literaturi 1926. godine dr. Erik Adolph von Willebrand, koji je razlikovao poremećaj od klasične hemofilije. Osim genetskog oblika, von Willebrandova bolest može se steći tijekom cijelog života, često u povezanosti s zasebnom temeljnom bolešću.

znaci i simptomi

Specifični simptomi i težina BV -a mogu se jako razlikovati od osobe do osobe, čak i među ljudima istog podtipa ili članovima obitelji. Neki ljudi možda nemaju simptome ili samo blage manifestacije poremećaja; drugi ljudi mogu imati blage simptome do teških komplikacija krvarenja. Neki ljudi možda neće osjetiti simptome do punoljetnosti; drugi mogu biti pogođeni u djetinjstvu.

Većina ljudi ima blagi oblik poremećaja. Bolest tipa 1 je dominantni oblik u općoj populaciji. Ozbiljni simptomi najčešće se javljaju kod tipa 3 BV, a u nekim slučajevima i kod tipa 2 BV.

Da bismo bolje razumjeli von Willebrandovu bolest, važno je razumjeti kako tijelo stvara ugruške (krvne ugruške) kako bi zaustavilo krvarenje. Zgrušavanje je proces u kojem se krv skuplja kako bi zatvorila područje rane i zaustavila krvarenje. Zgrušavanje zahtijeva niz reakcija između proteina zgrušavanja kako bi na kraju nastao ugrušak. Čimbenici zgrušavanja poput VWF -a su specijalizirani proteini koji igraju važnu ulogu u zgrušavanju krvi. VWF ima dvije glavne funkcije: potiče prianjanje trombocita na oštećenu krvnu žilu i stabilizira, štiti i transportira faktor VIII na mjesto ozljede. Pogreške u razinama ili nepravilna funkcija VWF -a otežavaju zgrušavanje. Zbog toga je zahvaćenim osobama teško zaustaviti krvarenje iz rane.

Blagi simptomi povezani s von Willebrandovom bolešću uključuju blago krvarenje sluznice i kože (mukokutana područja), uključujući kronična krvarenja iz nosa i krvarenje iz desni. Manje modrice i produljeno krvarenje mogu se pojaviti i zbog manjih posjekotina. Modrice se mogu proširiti na velika područja tijela. Žene mogu tijekom vremena doživjeti obilno i dugotrajno krvarenje menstrualnog ciklusa (menoragija) ili tijekom i nakon poroda. Ako se ne liječi, obilno menstrualno krvarenje može dovesti do anemija i nedostatak željeza. Neki ljudi mogu doživjeti obilno, dugotrajno krvarenje nakon ozljede, stomatoloških zahvata ili operacije.

Ozbiljnije, ali neobične komplikacije mogu uključivati ​​gastrointestinalno krvarenje, teško oticanje zaleđene krvi (hematomi) i krvarenja u mišićima i zglobovima (hemarthrosis), uzrokujući progresivno oštećenje i degeneraciju zglobovima. U konačnici, u tim slučajevima BV može ograničiti raspon pokreta zahvaćenog zgloba.

- Podtipovi von Willebrandove bolesti.

BV se obično kategoriziraju u tri podtipa.

1. BV tip 1 je najblaži oblik poremećaja i čini približno 70-80% slučajeva. Oboljeli mogu imati niske razine VWF -a u krvi. U nekim slučajevima faktor VIII se također može smanjiti. Tipično, zahvaćene osobe razvijaju blago mukokutano krvarenje; u rijetkim slučajevima, zahvaćene osobe će razviti teže simptome. Krvarenje iz nosa i modrice česti su znakovi bolesti kod djece; Jaka menstrualna krvarenja česta su u žena reproduktivne dobi.
2. BV tip 2 čini oko 20% slučajeva. Kod ovih osoba VWF može biti prisutan u krvi na normalnoj ili gotovo normalnoj razini, ali ne funkcionira ispravno. Tip 2 BV dalje je podijeljen na temelju specifičnog temeljnog defekta VWF -a. Ti su podtipovi poznati kao BV tipovi 2a, 2b, 2m i 2n.
   1. Tip BV 2A karakteriziran smanjenjem VWF -a koji se ne veže za trombocite, smanjujući sposobnost trombocita da se spoje i tvore ugrušak. Pacijenti često imaju blago do umjereno mukokutano krvarenje.
   2. Tip BV 2B karakterizirani trombocitima koji imaju povećanu sposobnost grudanja, uzrokujući prerano skupljanje trombocita u krvotoku, a ne na mjestu oštećenja krvne žile. Ljudi doživljavaju blago do umjereno krvarenje sluznice i u opasnosti su od razvoja niske razine trombocita u krvi (trombocitopenija). Trombocitopeniju pogoršavaju stresne situacije poput infekcije, operacije ili trudnoće.
   3. Tip BV 2M karakterizirana smanjenom aktivnošću VWF -a i nemogućnošću interakcije s trombocitima. Ovaj oblik obično je povezan s blagim do umjerenim mukokutanim krvarenjem. U nekim slučajevima može se razviti ozbiljnije krvarenje.
   4. BV 2N tip karakteriziran nemogućnošću VWF -a da transportira faktor VIII do mjesta ozljede i smanjenom razinom faktora VIII u krvi. Ljudi nakon operacije dobivaju prekomjerno krvarenje. Ovaj oblik von Willebrandove bolesti može nalikovati blagom obliku klasične hemofilije (hemofilija A).
3. BV tip 3 je najteži oblik poremećaja. Čini približno 5% slučajeva. Oboljeli imaju gotovo potpuno odsustvo VWF -a u krvi. Pacijenti mogu doživjeti jako mukokutano krvarenje, krvarenje u mišićima i zglobovima, oštećenje zglobova i razvoj više hematoma.

Za žene s težom BV, praćenje ozbiljnih, po život opasnih krvarenja u reproduktivnom traktu i krvarenja nakon poroda vrlo je važno.

Uzroci von Willebrandove bolesti

Većina slučajeva von Willebrandove bolesti uzrokovana je mutacijama gena VWF. U tipu 1 BV i većini oblika tipa 2, mutacija se nasljeđuje kao autosomno dominantno svojstvo. U nekim slučajevima, mutacija se događa nasumično bez razloga (spontano) bez prethodne obiteljske povijesti (tj. Nove mutacije). BV tip 3 i neki slučajevi BV tipa 2 nasljeđuju se kao autosomno recesivno svojstvo.

Genetske bolesti definirane su kombinacijom gena za određenu osobinu, koji se nalaze na kromosomima primljenim od oca i majke. Dominantni genetski poremećaji javljaju se kada je za pojavu bolesti potrebna samo jedna kopija abnormalnog gena. Abnormalni gen može biti naslijeđen od bilo kojeg roditelja ili je posljedica nove mutacije (promjena gena) u pacijenta. Rizik prijenosa abnormalnog gena s bolesnog roditelja na potomstvo iznosi 50% u svakoj trudnoći, bez obzira na spol djeteta.

Do recesivnih genetskih poremećaja dolazi kada osoba naslijedi isti abnormalni gen za jednu osobinu od svakog roditelja. Ako osoba primi jedan normalan gen i jedan gen za bolest, osoba će nositi bolest, ali obično ne pokazuje simptome. Rizik za dva roditelja nositelja prijenosa oba defektna gena i stoga začeće bolesnog djeteta iznosi 25% sa svakom trudnoćom. Rizik od začeća djeteta, poput roditelja, iznosi 50% pri svakoj trudnoći. Šansa da dijete dobije normalne gene od oba roditelja i da bude genetski normalna za ovu osobinu je 25%. Rizik je isti za muškarce i žene.

Znanstvenici su utvrdili da se gen VWF nalazi na kratkom kraku (p) kromosoma 12 (12p13). Kromosomi su prisutni u jezgri stanica i nose genetske podatke svake osobe. Stanice ljudskog tijela obično imaju 46 kromosoma. Parovi ljudskih kromosoma numerirani su od 1 do 22, a spolni kromosomi označeni su s X i Y. Muškarci imaju jedan X i jedan Y kromosom, dok žene imaju dva X kromosoma. Svaki kromosom ima kratki krak s oznakom "p" i dugi krak s oznakom "q". Kromosomi su dalje podijeljeni na mnogo numeriranih traka. Na primjer, "kromosom 12p13" odnosi se na traku 13 na kratkom kraku kromosoma 12. Numerirane pruge ukazuju na mjesto tisuća gena prisutnih na svakom kromosomu.

Gen VWF jedini je gen za koji je utvrđeno da uzrokuje von Willebrandovu bolest (VWD). Gen VWF regulira (kodira) von Willebrandov faktor. Mutacije u ovom genu rezultiraju niskom razinom VWF -a, koji je neispravan i ne radi ispravno. Kao što je gore spomenuto, von Willebrandov faktor ima dvije glavne funkcije u tijelu. Nosi i štiti faktor VIII, sprječavajući njegov razgradnju (metabolizam) na mjesto ozljede i pomaže prianjanju trombocita na krvne žile. Neispravan VWF ne može djelovati kao ljepilo za držanje trombocita na mjestu oštećenja krvnih žila. Posljedično, trombociti se ne lijepe za stijenku krvne žile i krvni ugrušak se prerano raspada. U nekim slučajevima, nedostatak ili nedostatak von Willebrandovog faktora rezultira niskim razinama faktora VIII u krvi, što rezultira abnormalnim ugrušcima krvi.

Unatoč uspjesima postignutim posljednjih godina u vezi s BV, glavni mehanizmi i genetika BV tipa 1 nisu u potpunosti razumljivi. Tip 1 BV povezan je s promjenjivom izražajnošću i smanjenom penetracijom među članovima obitelji. Promjenjiva izražajnost odnosi se na poremećaje u kojima ozbiljnost od jedne do druge osobe može značajno varirati, čak i među članovima iste obitelji. Smanjena penetracija znači da neki ljudi koji su naslijedili defektni gen za poremećaj neće razviti sve simptome.

Osim toga, samo oko 50-60% ljudi s tipom 1 BV ima prepoznatljivu mutaciju gena VWF. Čak i u slučajevima kada je identificirana genska mutacija, još uvijek postoji zabuna jer postoji točna veza između mutacije gena VWF, rezidualne razine VWF -a i ukupni rizik od krvarenja u ljudi s bolešću tipa 1 nejasno.

Neke zabune oko Willebrandove bolesti tipa 1 proizlaze iz činjenice da ljudi u općoj populaciji imaju različite razine VWF -a u krvi. Općenito, kod mnogih poremećaja količina preostale aktivnosti proteina često je povezana s ozbiljnost bolesti (na primjer, mala ili nikakva aktivnost proteina dovodi do ozbiljne bolest). Međutim, istraživači su primijetili da mnogi ljudi u općoj populaciji imaju umjereno niske razine VWF -a, ali ne razvijaju simptome BV -a. To sugerira da će dodatni genetski i okolišni čimbenici vjerojatno odigrati ulogu u razvoju i ozbiljnosti BV -a. Na primjer, osobe s krvnom grupom 0 imaju niže razine VWF -a od osoba s drugim krvnim grupama.

Zbog razlika u razinama VWF -a među stanovništvom, teško je ustanoviti što je "nisko", a što "normalno". Normalni raspon VWF-a u krvi općenito se smatra 50-200 IU / dL. Ljudi s vrlo niskim razinama (npr. <20 IU / dL) vrlo vjerojatno imaju prepoznatljivu mutaciju gena VWF, teške simptome krvarenja i pozitivnu obiteljsku povijest poremećaja. Tim ljudima može biti dijagnosticiran tip 1 BV. Međutim, ljudi s razinama VWF-a između 30-50 IU / dL, što je tehnički ispod normale, predstavljaju značajan problem u smislu dijagnoze i određivanja.

U mnogim slučajevima tip 1 BV može se smatrati složenim genetskim poremećajem u kojem mnogi čimbenici, genetski i okolišni, igraju ulogu u razvoju bolesti. Genetski čimbenici povezani s BV tipa 1 mogu uključivati ​​čimbenike koji nisu povezani s VWF -om. Potrebno je više istraživanja kako bi se u potpunosti razumjeli složeni temeljni mehanizmi koji koji u konačnici uzrokuju tip 1 BV i pomažu uspostaviti jasnu, univerzalnu definiciju poremećaja. Do tog vremena u medicinskoj literaturi moglo bi biti kontroverzi o tome jesu li osobe s umjerenom težinom niske razine VWF -a i nema simptoma da ima bolest ili ima faktor rizika za razvoj BV -a ili da uopće nema bolest.

Pogođene populacije

Von Willebrandova bolest (VWD) uobičajen je nasljedni poremećaj krvarenja. U jednakom broju pogađa muškarce i žene, iako se češće dijagnosticira kod žena jer žene imaju veću vjerojatnost da će osjetiti simptome (na primjer, obilno menstrualno krvarenje i krvarenje nakon porod). BV se može dijagnosticirati u bilo kojoj dobi i kod ljudi bilo koje rase ili nacionalnosti.

Procjenjuje se da bolest pogađa 1% populacije. Međutim, procjenjuje se da je prevalencija simptomatske BV 23-110 na 1.000.000 u općoj populaciji. Prevalencija BV -a u medicinskoj literaturi varira jer se za definiranje pojedinaca s poremećajem koriste različiti kriteriji. Na primjer, kao što je gore navedeno, neki medicinski izvori izjednačavaju niske razine VWF -a s BV -om, dok drugi smatraju da je to faktor rizika za poremećaj. Osim toga, neki slučajevi von Willebrandove bolesti ostaju nedijagnosticirani ili pogrešno dijagnosticirani. Slijedom toga, teško je odrediti stvarnu učestalost BV -a u općoj populaciji. Unatoč tome, svi oblici BV tipa 2 su rijetki poremećaji. BV tip 3 je iznimno rijedak, s procjenom 1 u 250.000-1.000.000 ljudi u općoj populaciji.

Dijagnostika

Dijagnoza BV temelji se na identifikaciji karakterističnih simptoma (na primjer, prisutnost mukokutanog krvarenja), detaljnu medicinsku povijest pacijenta i obitelji, pažljivu kliničku procjenu i razne specijalizirane ispitivanja. Takvi testovi mogu mjeriti količinu VWF -a, koliko dobro funkcionira, količinu faktora VIII i sposobnost zgrušavanja krvi.

Osobe s teškim slučajevima von Willebrandove bolesti mogu se dijagnosticirati u djetinjstvu. Blage slučajeve BV teško je identificirati i ne mogu se dijagnosticirati do punoljetnosti. Točna dijagnoza iznimno je važna za žene kako bi izbjegle nepotrebne i / ili invazivne tretmane poput histerektomije zbog abnormalnog menstrualnog toka.

Zbog kontroverzi i zabune u medicinskoj zajednici u vezi sa specifičnom definicijom tipa 1 BV (vidi. (Vidi odjeljak Uzroci gore), dijagnoza može biti teška. Razlikovanje pravog BV tipa 1 od ljudi koji imaju nisku razinu VWF -a, ali nemaju poremećaj, može biti izazov.

Ljudi mogu imati rutinske pretrage krvi, uključujući kompletnu krvnu sliku (CBC), što može biti normalna ili pokazuje mikrocitnu anemiju ili nizak broj trombocita, osobito u osoba s BV tip 2B. Također se mogu koristiti probirni koagulacijski testovi koji mjere koliko je potrebno za zgrušavanje krvi. Dva od ovih testova poznata su kao aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (APTT) ili protrombinsko vrijeme (PTT). APTT može biti normalan u ljudi s BV -om ili se može produžiti ako je faktor VIII nedostatan. PTV je obično normalan kod osoba s BV.

Čak i ako su gore navedeni testovi normalni, ljudi za koje se sumnja da imaju BV trebali bi proći posebne testove. Analiza je test kojim se može mjeriti aktivnost određenih tvari u krvi. Takvi testovi uključuju test antigena VWF -a, kojim se mjeri količina VWF -a u krvi; test kofaktorske aktivnosti ristocetina, koji mjeri koliko dobro VWF djeluje na zaustavljanje krvarenja; i test aktivnosti zgrušavanja faktora VIII; koji mjeri koliko dobro faktor VIII djeluje.

Ako su gornji testovi pozitivni, pacijenti će morati proći specijalizirano BV testiranje kako bi se utvrdio specifični podtip pravog BV. Takvi testovi uključuju von Willebrandov faktorski multimerni test, koji ispituje strukturu VWF -a i može pomoći u određivanju specifična vrsta prisutnog BV -a i testovi funkcije trombocita koji određuju koliko dobro funkcioniraju trombociti.

Dijagnoza von Willebrandove bolesti može se u nekim slučajevima potvrditi molekularnom genetikom ispitivanja koja mogu identificirati karakterističnu mutaciju gena VWF koja uzrokuje poremećaj.

Liječenje von Willebrandove bolesti

Ne postoje lijekovi za von Willebrandovu bolest, ali postoje sigurne i učinkovite metode za upravljanje svim vrstama poremećaja. Specifično liječenje BV varira ovisno o podtipu i ozbiljnosti poremećaja. Manja krvarenja, poput krvarenja iz nosa, manjih modrica i manjih posjekotina, možda neće zahtijevati terapiju. U blažim slučajevima, pacijentima će možda biti potrebno liječenje samo prije operacije ili stomatološkog zahvata, ili nakon ozljede ili posjekotine. Pojedinci s BV -om trebali bi se odmah liječiti zbog teškog krvarenja.

Osobe s BV mogu se uputiti u centar za liječenje hemofilije. Ovi specijalistički centri mogu pružiti sveobuhvatnu skrb za osobe s hemofilijom i srodnim poremećajima, uključujući razvoj posebnih planova liječenja, praćenje i praćenje bolesnih osoba, kao i suvremene medicinske Pomozite. Liječenje u centru za hemofiliju pruža skrb pojedincima i njihovim obiteljima od strane stručnog tima medicinskih stručnjaka (liječnici, medicinske sestre, fizioterapeuti, socijalni radnici i genetski savjetnici) s iskustvom u liječenju pacijenata s nasljednim poremećajima zgrušavanja krv.

Mogu se liječiti bolesnici s blagim do umjerenim BV uzrokovanim traumom ili epizodama spontanog krvarenja lijek desmopresin acetat (Desmopressin), koji potiče oslobađanje VWF -a pohranjenog u stijenkama krvi posude. Lijek je sintetsko sredstvo izvedeno iz prirodnog hormona vazopresina (antidiuretik hormona), također može povećati aktivnost faktora VIII, dopuštajući da se krv pravilno zgruša i time skraćuje vrijeme krvarenje. Parenteralni desmopresin se također može koristiti za kontrolu krvarenja (hemostaza) tijekom i nakon operacije u bolesnika s blagom do umjerenom težinom bolesti. Neke žene mogu koristiti lijek u ranom mjesečnom ciklusu. Desmopresin se može primijeniti intravenozno, potkožno ili dati putem spreja za nos.

Desmopresin je prva linija terapije za osobe s von Willebrandovom bolešću tipa 1 i neke osobe s tipom 2. Terapija desmopresinom nije indicirana za osobe s većinom tipova BV tipa 2 i teškim BV. U ljudi s tipom 2B BV, desmopresin potencijalno može uzrokovati smanjenje broja trombocita i treba ga koristiti tek nakon ispitivanja prije terapijske uporabe kako bi se utvrdio pacijentov odgovor na droga. Većina ljudi s BV tip 2M ima blagi odgovor na desmopresin. Desmopresin je obično također neučinkovit za BV tipa 3.

Pojedinci koji ne reagiraju na liječenje desmopresinom ili imaju teže komplikacije mogu zahtijevati liječenje koncentriranim oblicima VWF -a i faktora VIII. To se naziva nadomjesna terapija jer zamjenjuje proteine ​​koji su neispravni ili ih nema u krvi. Koncentrirani oblici VWF -a i faktora VIII stvaraju se iz plazme od tisuća različitih darivatelja krvi. Ovi proizvodi podliježu virusnoj inaktivaciji koja ubija sve viruse ili slične patogene koji bi potencijalno mogli biti prisutni u krvi. Kad je potrebno liječenje, nadomjesna terapija se koristi za osobe s teškim BV -om ili osobe s blagom do umjerenom bolešću kojima je terapija desmopresinom kontraindicirana. Zamjenska terapija izbor je liječenja za tip 2M i tip 3 BV te za neke osobe s tipom 2B BV. Pojedinci s tipom 3 BV mogu zahtijevati ponovljene infuzije koncentrata VWF / FVIII. Pojedinci s tipom 3 BV često primaju koncentrate VWF / FVIII kao preventivnu terapiju protiv razvoja mišićno -koštanog krvarenja i oštećenja zglobova.

Neki ljudi s površinskim krvarenjem mogu se liječiti fibrinskim ljepilom. Ljepilo od fibrina nanosi se izravno na mjesto krvarenja. Fibrin je protein neophodan za stvaranje krvnog ugruška. Fibrinsko ljepilo izrađeno je od različitih faktora zgrušavanja dobivenih iz donorske plazme. Ljepilo drži trombocite zajedno kako bi ojačalo ugrušak. Ljepilo fibrin često se koristi za kirurške ili stomatološke zahvate na zahvaćenim pojedincima.

Dodatni tretmani za BV uključuju hormonske kontraceptive, poput kontracepcijskih pilula može povećati razinu VWF -a u krvi, pomažući u kontroli jakog krvarenja tijekom menstrualnog ciklusa žene. Lijekovi poznati kao antifibrinolitici, koji usporavaju razgradnju čimbenika zgrušavanja, također se mogu koristiti za liječenje osoba s BV.

Osobe s von Willebrandovom bolešću trebaju izbjegavati lijekove koji utječu na zgrušavanje krvi, uključujući aspirin, lijekove koji sadrže aspirin, nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAID -i) i razrjeđivači krvi kao što su varfarin i heparin.

Prognoza

Za pacijente koji se liječe u specijaliziranim klinikama za hemofiliju, prognoza je povoljna, čak i za bolesnike s najtežim oblicima bolesti.