Martin-Bell sindrom: što je to, znakovi i simptomi, liječenje, prognoza

opće informacije

Sindrom Martina Bella (sindrom krhkog X) Je li nasljedna bolest koju karakterizira umjerena mentalna retardacija u dječaka i djevojčica. Pogođeni dječaci ponekad imaju i druge karakteristične fizičke značajke, uključujući veliku glavu, dugo lice, izbočeno čelo i brada, izbočene uši i veliki testisi, ali ti se znakovi razvijaju s vremenom i mogu se pojaviti tek nakon spolne aktivnosti sazrijevanje. Obično su prisutni motorički i jezični zastoji, ali s vremenom postaju sve izraženiji. Nenormalnosti u ponašanju, uključujući autistično ponašanje, uobičajene su za oba spola.

Sindrom krhkog X nađen je u svim većim etničkim skupinama i rasama, a uzrokovan je abnormalnošću (mutacijom) u genu FMR1. FMR1 Je li gen koji se nalazi na X kromosomu i proizvodi protein zvan FMRP, koji je neophodan za pravilno funkcioniranje stanica. Sindrom je postao poznat kao sindrom krhkog X jer su neki ljudi s njim poremećaj je otkrio segment njihovog X kromosoma za koji se činilo da je slomljen (iako ne u potpunosti) isključen). Kasnije se doznalo da gen 

FMR1 smješten točno na mjestu gdje se čini da je kromosom X "krhak" kod zahvaćenih pojedinaca.

Kromosomi, koji su prisutni u jezgri ljudskih stanica, nose genetske podatke svake osobe. Stanice ljudskog tijela obično imaju 46 kromosoma. Parovi ljudskih kromosoma numerirani su od 1 do 22, a spolni kromosomi označeni su s X i Y. Muškarci imaju jedan X i jedan Y kromosom, dok žene imaju dva X kromosoma. Svaki kromosom ima kratki krak s oznakom "p" i dugi krak s oznakom "q". Kromosomi su dalje podijeljeni na mnogo numeriranih traka. Na primjer, "kromosom Xq27.3" odnosi se na traku 27.3 na dugom kraku X kromosoma, gdje se gen nalazi FMR1. Numerirane pruge ukazuju na mjesto tisuća gena prisutnih na svakom kromosomu.

Dominantni poremećaji povezani s X, poput krhkog X sindroma, uzrokovani su abnormalnim genom koji se nalazi na X kromosomu. Žene s abnormalnim genom mogu biti pogođene ovim poremećajem. Muškarci su teže ozbiljnije bolesni od žena.

To je odsutnost ili ozbiljno smanjenje proteina koji proizvodi genom FMR1, FMRP, uzrokuje Martin-Bell sindrom. Mutacija gena FMR1 uzrokuje gubitak ili smanjenje FMRP -a. Gotovo sve zahvaćene osobe imaju nestabilnost u genu, što rezultira povećanjem broja kopija dijela gena koji se naziva ponavljanje trinukleotida citozin-gvanin-gvani (CHG). Ako postoji više od 200 ponavljanja, dolazi do abnormalnih kemijskih promjena u FMR1, naziva metilacija. Proširenje regije ponavljanja CHG-a na više od 200 ponavljanja, popraćeno metilacijom gena zvanog "potpuna mutacija", uzrokuje gubitak FMRP-a, što dovodi do Martin-Bellovog sindroma. Bolest je češća kod muškaraca i kod njih je teža.

Mutacije u FMR1 neobično u usporedbi s mutacijama pronađenim u drugim genima. Neki ljudi nose 55 do 200 ponavljanja CHG-a zvanih "premutacije", obično bez simptoma povezanih s Martin-Bellovim sindromom. Međutim, ti su ljudi u opasnosti da dobiju djecu ili unuke sa Martin-Bellovim sindromom, kao i rizik da dobiju dvoje poremećaji koji se javljaju u odrasloj dobi, sindrom krhkog X-vezanog tremora / ataksije i primarni jajnik neuspjeh. Ove bolesti nazvane su poremećajima povezanima s FMR1. (Molimo pročitajte odjeljke "Uzroci i simptomi povezani s poremećajima" u ovom članku do dobiti detaljnija objašnjenja preliminarnih procjena i kratak opis ovih kršenja, povezano s FMR1).

znaci i simptomi

Martin-Bell sindrom karakterizira blaga mentalna retardacija u zahvaćenih muškaraca i žena. Tjelesne karakteristike u oboljelih mužjaka su promjenjive i možda neće biti vidljive do puberteta. Ovi simptomi mogu uključivati:

• velika glava;
• dugo lice;
• izbočeno čelo i brada;
• izbočene uši;
• labavi zglobovi;
• veliki testisi.

Ostali simptomi mogu uključivati:

• ravna stopala;
• česte infekcije uha;
• nizak tonus mišića;
• dugo usko lice;
• visoko nadsvođeno nepce;
• zubni problemi;
• strabizma;
• srčani problemi, uključujući prolaps mitralne valvule.

Neki pacijenti također mogu doživjeti kašnjenje u motoričkom razvoju, hiperaktivnost, probleme u ponašanju, hodanje od vrhova prstiju i / ili povremene napadaje. Česta su i autistična ponašanja, poput lošeg kontakta očima, pljeskanja rukama i / ili samo stimulirajućeg ponašanja. Motorni i jezični zastoji obično su prisutni, ali s vremenom postaju još izraženiji.

Uzroci

Kao što je gore spomenuto, sindrom Martina Bella (sindrom krhkog X) uzrokovan je mutacijom u genu FMR1koji se nalazi na X kromosomu na Xq27.3. Osobe s krhkim X sindromom gotovo uvijek imaju (više od 99% slučajeva) potpunu mutaciju gena FMR1, što znači da imaju preko 200 CHH ponavljanja i abnormalnu metilaciju gena. Metilacija je kemijska promjena u DNK koja nosi genetski kod gena i abnormalna metilacija povezana sa sindromom Martin-Bell, dovodi do činjenice da gen nije u stanju proizvesti FMRP, protein koji proizvodi gen FMR1, što je potrebno za normalno razvoj.

U rijetkim slučajevima, nekim pacijentima sa sindromom nedostaje neki ili svi geni FMR1 zbog delecije DNA na X kromosomu, gdje se nalazi FMR1, i imaju ovaj sindrom zbog činjenice da njihove stanice ne proizvode FMRP. Utvrđeno je da iznimno rijetki pacijenti s bolešću imaju mutaciju u jednoj bazi DNK (tzv. Točkaste mutacije), što rezultira nedostatkom ili nedostatkom FMRP-a. FMRP je uključen u stvaranje veza između neurona (živčanih stanica) u mozgu. Odsutnost ili ozbiljno smanjenje ovog proteina dovodi do simptoma Martin-Bell sindroma.

Premutacije (preliminarne mutacije) imaju 55-200 ponavljanja CHG-a i potencijalno su nestabilne. Pojedinci s premutacijom gena FMR1nemaju Martin-Bell sindrom, ali odrasli su u opasnosti od sindroma krhkog X-vezanog tremora / ataksije i primarnog zatajenja jajnika.

Kad se prenose s koljena na koljeno, predmutacije mogu biti nestabilne i postati potpune mutacije, ali je rizik od nestabilnosti različit ovisno o tome je li pre-mutacija ženska ili muška kat. Žene s premutiranim FMR1 genom u opasnosti su od rođenja djeteta s Martin-Bellovim sindromom, jer se broj ponavljanja CHH-a može povećati kada se gen prenese na sljedeću generaciju. Što je više kopija CHH -a u premutaciji, veća je vjerojatnost da će rasti i postati potpuna mutacija uzrokujući sindrom u potomstvu.

Kad se premutirani mužjaci razmnožavaju, njihova muška djeca nisu u opasnosti da naslijede pre-mutaciju jer očevi ne prenose X kromosom na svoje sinove. Nasuprot tome, žene čiji očevi imaju pre-mutaciju uvijek je naslijede, pa su tako unuci muškaraca s pre-mutacijom u opasnosti od razvoja krhkog X sindroma. Budući da je premutacija relativno stabilna kada se prenosi s oca na kćer, kćeri gotovo nikada nisu pogođene sindromom krhkog X. Međutim, njihova su djeca izložena povećanom riziku jer premutacija može biti nestabilna kada se prenese na sljedeću generaciju.

Normalni geni FMR1 imaju približno 5-44 ponavljanja CHG-a, a taj broj ostaje stabilan iz generacije u generaciju. Ponekad će neki ljudi s 45-54 ponavljanja imati manju nestabilnost, pa će ti ljudi imati nekoliko (ili manje) ponavljanja od svojih roditelja. Broj ponavljanja FMR1 između 45 i 54 naziva se "srednja" ili "siva zona", ali to je beznačajno. nestabilnost ne dovodi do pojave simptoma Martin-Bell sindroma ili poremećaja, povezano s FMR1. Smatra se da je prisutnost srednje učestalosti ponavljanja CHG -a u normalnom rasponu ponavljanja.

Pogođene populacije

Martin-Bell sindrom pogađa oko 1 na 4.000 muškaraca i 1 na 6.000 do 8.000 žena; odnosno bolest pogađa oko dva puta više muškaraca nego žena. Međutim, oko četiri puta više žena nosi izmijenjeni gen od muškaraca (1: 250 žena i 1: 1000 muškaraca). Sindrom krhkog X nađen je u svim većim etničkim skupinama i rasama.

Simptomatski poremećaji

Premutacija gena FMR1 su povezani s dva druga poremećaja, a ta stanja se nazivaju poremećajima povezanima s FMR1. Neće svi ljudi s premutacijom razviti poremećaje povezane s FMR1, ali prisutnost premutacije povećava rizik od njihovog razvoja.

1. Krhki X-vezani sindrom tremora / ataksije karakterizirane progresivnim abnormalnostima kretanja u odraslih (ataksija) i ritmičkim nevoljnim pokretima (drhtavica), koje uglavnom pogađaju muškarce. Ljudi s ovim stanjem imaju premutaciju gena. FMR1 (55-200 ponavljanja CHG-a). Dijagnoza ovog sindroma može se zakomplicirati zbog sličnosti s drugim poremećajima u kasnoj odrasloj dobi, kao što su Parkinsonova bolest.
2. Povezano s FMR1primarni zastoj jajnika (PJA) definirano kao menopauza mlađi od 40 godina u žena s pre-mutacijom gena FMR1 (55-200 ponavljanja CHG-a). Rizik od PJI kod nositelja premutacije je približno 21%. Žene s PNI nepoznatog uzroka imaju 1/50 rizika da budu nositeljice genske premutacije FMR1.

Neki od simptoma sljedećih poremećaja također mogu biti slični simptomima Martin-Bell sindroma. Usporedbe mogu biti korisne za diferencijalnu dijagnozu:

• Freiksov sindrom rijetko i uzrokovano abnormalnim genom FMR2koji se nalazi na X kromosomu vrlo blizu mjesta gena FMR1. Normalni gen FMR2 sadrži 6-35 kopija CCG-a, a osobe s poremećajem imaju više od 200 kopija CCG-a u genu FMR2. Efekt gena FMR2 s 35-200 primjeraka CCG još nije identificiran, vjerojatno zato što je poremećaj blag. Uobičajeni simptomi Freiks sindroma uključuju blagu mentalnu retardaciju i moguća kašnjenja u razvoju.
• Renpenningov sindrom jedan je od kromosomskih poremećaja mentalne retardacije povezanih s X koji pogađa dječake, gotovo isključujući djevojčice. Vrlo je rijetko da djevojčice imaju ovaj sindrom. Odlikuje se teškom mentalnom retardacijom, niskim rastom, malom glavom (mikrocefalija) i malim testisima. Zastoj u razvoju javlja se rano u Renpenningovom sindromu, kada djeca uče hodati u dobi od 2-3 godine i mogu izgovarati jednostavne riječi u dobi od 3-4 godine. Iako se dječaku može činiti da je fizički normalan, njegov opseg glave i visina bit će u donjem normalnom rasponu. Nakon puberteta testisi će biti manji nego inače. Dijagnoza je vrlo teška, pogotovo ako u obitelji postoji samo jedna osoba s mentalnim teškoćama. Dijagnoza se treba temeljiti na dokazima o nasljeđivanju kao svojstvu X kromosoma i utvrđivanju da se zahvaćeni gen nalazi na kratkoj ruci (na Xp11.1-p11.4) X kromosoma.

Dijagnostika

Više od 99% ljudi sa Martin-Bell sindromom ima potpunu mutaciju (više od 200 ponavljanja CHH i abnormalnu metilaciju) u genu FMR1. Molekularno genetsko testiranje koristi se za određivanje broja ponavljanja CHG -a u genu FMR1 i za za određivanje statusa metilacije gena FMR1, testiranje se često koristi za identifikaciju povećanog područja CHG.

Analiza kromosoma pomoću posebnih tehnika za izazivanje krhkih regija u kromosomima nekada se koristila za dijagnosticiranje Martin-Bell sindroma, ali se više ne koristi u tu svrhu. Slom sindroma krhkog X drugo je ime za ovo stanje jer neki zahvaćenih ljudi, X kromosom je izgledao kao da se "slomio" i da ga je najmanje držao zajedno veze. Ova se metoda više ne koristi u dijagnostici ovog sindroma jer je manje točna i skupa od molekularnih metoda.

Standardni tretmani

Postoje mnogi načini liječenja sindroma Martin Bell koji mogu poboljšati živote oboljelih osoba i njihovih obitelji. To uključuje specijalno obrazovanje, obuku govora, profesionalnu i senzornu integraciju te programe promjene ponašanja. Edukativnim naporima, terapijom i podrškom svi ljudi sa Martin-Bell sindromom mogu napredovati. Dodatni tretman može ovisiti o specifičnim simptomima pacijenta. Genetsko savjetovanje također se preporučuje oboljelim pojedincima i njihovim obiteljima.

U Sjedinjenim Državama i diljem svijeta postoji mnogo klinika koje liječe sindrom krhkog X -a. Ove klinike specijalizirane su za liječenje, terapiju i podršku osobama sa sindromom i mogu pomoći roditeljima u odabiru lijekova za liječenje specifičnih simptoma. Vjerojatno će se pojaviti novi lijekovi za liječenje pacijenata, a specijalizirane klinike mogu pomoći roditeljima s ažuriranim podacima.

Prognoza

Očekivano trajanje života osoba s sindromom krhkog X općenito je normalno. Mnogi oboljeli ljudi su aktivni i dobrog zdravlja. Neki su ljudi skloniji raznim medicinskim stanjima, poput infekcija uha i / ili epileptički napadaji. Redoviti pregledi i svijest o povećanim zdravstvenim rizicima mogu poboljšati prognozu pacijenata.