Gaucherova bolest: što je to, uzroci, simptomi, liječenje, prognoza

Što je Gaucherova bolest?

Gaucherova bolest (sfingolipidoza) Rijetki je nasljedni metabolički poremećaj u kojem nedostatak enzima glukocerebrozidaze dovodi do nakupljanja štetne količine određenih masti (lipida), osobito glikolipid glukocerebrozida, u cijelom tijelu, osobito u kostima mozak, slezena i jetre.

Simptomi i fizički znakovi povezani s Gaucherovom bolešću uvelike se razlikuju od pacijenta do pacijenta. Neki ljudi imaju malo ili nimalo simptoma; drugi mogu imati ozbiljne komplikacije. Uobičajene manifestacije bolesti uključuju abnormalno uvećanu jetru i / ili slezenu (hepatosplenomegalija), niske cirkulacije crvenih krvnih stanica (anemija), niske trombocite (trombocitopenija) i koštani sustav anomalije. Trombociti su krvne stanice koje pomažu zgrušavanje krvi, a pacijenti s trombocitopenijom mogu imati problema s krvarenjem.

Postoje tri glavna oblika Gaucherove bolesti, karakterizirana odsutnošću ili prisutnošću i stupnjem neuroloških komplikacija. Sva tri oblika bolesti nasljeđuju se autosomno recesivno.

Gaucherova bolest klasificirana je kao bolest skladištenja lizosoma (LBN). Lizosomi su glavne probavne jedinice u stanicama. Enzimi u lizosomima razgrađuju ili "probavljaju" hranjive tvari, uključujući neke složene ugljikohidrate i masti. Kod Gaucherove bolesti, određeni šećer (glukoza) koji sadrži masnoću poznatu kao glikolipidi nakuplja se abnormalno u tijelu zbog nedostatka enzima, glukocerebrozidaze. To nakupljanje lipida rezultira različitim simptomima ili fizičkim znakovima povezanim s lizosomskom bolešću skladištenja. Gaucherova bolest je druga najčešća vrsta poremećaja skladištenja lizosoma (Fabryjeva bolest je najčešći LBN).

znaci i simptomi

Istraživači su identificirali tri različita oblika Gaucherove bolesti, odvojene odsutnošću (tip 1) ili prisutnošću i stupnjem (tip 2 ili tip 3) neuroloških komplikacija. Dodatni oblici Gaucherove bolesti uključuju perinatalni i kardiovaskularni oblik. Specifični simptomi prisutni u ljudi s bolešću uvelike se razlikuju. Neki pacijenti imaju malo simptoma, neki nemaju simptome (asimptomatski nositelji); drugi imaju kronične, a ponekad i teške komplikacije.

Gaucherova bolest tip 1 poznat i kao ne-neuropatski jer ne utječe na središnji živčani sustav (mozak i leđnu moždinu). Gaucherova bolest tipa 1 najčešći je oblik bolesti. Većina ljudi s bolešću tipa 1 ima blage modrice zbog niske razine stanica zgrušavanja krvi poznatih kao trombociti (trombocitopenija), kronični umor zbog niske razine cirkulirajućih crvenih krvnih stanica (anemija) i abnormalno uvećane jetre i / ili slezene (hepatosplenomegalija). Oboljeli ljudi također mogu imati nedostatak dotoka krvi u različite kosti u tijelu, što može rezultirati tupa ili intenzivna bol u kostima, degeneracija i deformacija zahvaćenih kostiju, stanjivanje i slabljenje kosti (osteoporoza). Takve abnormalnosti skeleta dovode do povećane osjetljivosti na prijelome.

Gaucherova bolest tip 2, također poznat kao akutna neuronopatska Gaucherova bolest, javlja se u novorođenčadi i dojenčadi a karakteriziraju ga neurološke komplikacije zbog abnormalnog nakupljanja glukocerebrozida u mozak. Povećanje slezene (splenomegalija) često je prvi simptom i može se pojaviti prije navršenih 6 mjeseci života. Povećana jetra (hepatomegalija) nije uvijek očito. Oboljela djeca mogu izgubiti prethodno stečene motoričke sposobnosti i pokazati nizak mišićni tonus (hipotenzija), nevoljni grčevi mišića (spastičnost) koji dovode do sporih, krutih pokreta ruku i noge žmiriti. Osim toga, zahvaćena djeca mogu doživjeti:

• otežano gutanje (disfagija), što može dovesti do poteškoća s hranjenjem;
• nepravilno pozicioniranje ili savijanje vrata (retrofleksija);
• nemogućnost debljanja i rasta očekivanom brzinom (nemogućnost razvoja);
• zviždanje bučno disanje (disanje stridor) zbog kontrakcije mišića vokalnog aparata (grk grkljana).

Mogu se pojaviti i anemija i trombocitopenija.

Bolest tipa 2 često napreduje do komplikacija opasnih po život, poput respiratornog distresnog sindroma novorođenčeta ili aspiracije upala pluća. Teško bolesna novorođenčad mogu doživjeti abnormalnosti kože i generalizirani edem sa smrću u prvih nekoliko tjedana života. Za neku djecu s Gaucherovom bolešću tipa 2 očekivano trajanje života značajno se smanjuje, a smrt se obično javlja između 1. i 3. godine života.

Gaucherova bolest tip 3Također poznata kao kronična neuronopatska Gaucherova bolest, javlja se tijekom prvog desetljeća života. Uz gore navedene abnormalnosti krvi i kostiju, razvijaju se bolesni ljudi neurološke komplikacije koje se razvijaju i napreduju sporije nego s poremećajem 2 tip. Povezane neurološke komplikacije uključuju:

• mentalno pogoršanje;
• nemogućnost koordinacije dobrovoljnih pokreta (ataksija);
• kratko, slično šok grčevi mišića u rukama, nogama ili cijelom tijelu (mioklonički napadaji).

Neki ljudi s bolešću tipa 3 mogu imati poteškoća pri pomicanju očiju s jedne na drugu stranu (horizontalna paraliza pogleda). Pacijenti s bolešću tipa 3 također mogu imati okomitu paralizu pogleda, koja se obično javlja kasnije od horizontalnog pogleda. Također se razvija značajan dio pacijenata plućna bolest (intersticijska bolest pluća). Bolesnici s poremećajem tipa 3 mogu imati velike varijacije u prezentaciji i kliničkom tijeku. Neki bolesni pacijenti mogu doživjeti adolescenciju ili 20 godina, dok drugi žive mnogo duže (30-40 godina). Kako se poteškoće povećavaju, ljudima će možda trebati pomoć u svakodnevnim poslovima (poput jela, kupanja i kretanja).

Perinatalni smrtonosni oblik ili Gaucherova bolest fetusa / novorođenčeta javlja se u manje od 5% pacijenata. Ova vrsta je vrlo teška i povezana je sa smrću prije navršene 3 mjeseca ili čak u maternici. Fetus / novorođenče može imati raširen edem kože koji rezultira nakupljanjem tekućine u plućima, u srcu ili ispod kože. Drugi simptomi uključuju krvarenje unutar lubanje (intrakranijalno krvarenje), ljuštenje kože (magloviti ihtiosiformni eritrodem) s crvenkastim izgledom i fiksacijom zglobova u savijenom položaju (kongenitalna višestruka artrogripoza).

Kardiovaskularni oblik karakterizirana oštećenjem središnjeg živčanog sustava, na primjer, s poteškoćama u pokretanju pokreta očiju u željenim smjerovima (okulomotorna apraksija). Ostali simptomi uključuju kalcifikaciju mitralnih i aortnih zalistaka, zamućenje rožnice i blagu splenomegaliju. Naslage kalcija u srcu mogu smanjiti dotok krvi u te zaliske i povećati krvni tlak. Može biti prisutna i supernuklearna oftalmoplegija koja uzrokuje probleme s ravnotežom, hodanjem i razmišljanjem. Komplikacije povezane sa srcem i s njima povezani neurološki problemi smanjuju očekivano trajanje života.

Uzroci

Bolest je uzrokovana promjenama (mutacijama) u genu GBA.

Sva tri oblika Gaucherove bolesti nasljeđuju se na autosomno recesivan način. Ljudske osobine, uključujući klasične genetske bolesti, proizvod su interakcije dva gena, jednog od oca, a drugog od majke.

Do recesivnih genetskih poremećaja dolazi kada osoba naslijedi abnormalni gen od svakog roditelja. Ako osoba primi od svakog roditelja po jedan normalan gen i jedan abnormalni gen za bolest, osoba će biti nositelj poremećaja, ali obično asimptomatski. Rizik da će oba roditelja nositelja prenijeti abnormalni gen i stoga inficirati bebu je 25% pri svakoj trudnoći. Rizik od dobivanja djeteta koje će biti nositelj, poput roditelja, iznosi 50% pri svakoj trudnoći. Vjerojatnost da će dijete dobiti normalne gene od oba roditelja je 25%. Rizik je isti za muškarce i žene.

Pogođene populacije

Svi oblici Gaucherove bolesti u jednakom broju pogađaju muškarce i žene. Bolest tipa 1 najčešći je tip koji čini više od 90 posto slučajeva bijelaca. Kod osoba s poremećajem tipa 1 simptomi se obično pojavljuju tijekom adolescencije, ali dob početka se kreće od djetinjstva do odrasle dobi. Dob početka Gaucherove bolesti tipa 2 je rano djetinjstvo. Dob početka Gaucherove bolesti tipa 3 varira, ali poremećaj obično počinje u djetinjstvu ili adolescenciji. Učestalost neuropatskih oblika Gaucherove bolesti, odnosno udio takvih slučajeva veći je među ne-bijelcima.

U Sjedinjenim Državama ima približno 6.000 ljudi s Gaucherovom bolešću. U Rusiji je nepoznat. Poremećaj je najčešći genetski poremećaj u židovskih Aškenaza, gdje učestalost može biti čak 1 na 450 rođenih. Ne postoji etnička prevalencija povezana s Gaucherovom bolešću tipa 2 ili 3. Međutim, postoji podvrsta Gaucherove bolesti tipa 3 koja je češća u švedskoj regiji Norrbotten (Norrbottenova bolest). Procijenjena prevalencija u švedskoj populaciji Norrbotten je 1 na 50.000.

Dijagnostika

Dijagnozu Gaucherove bolesti treba razmotriti kod osoba s neobjašnjivom anemijom i manjim modricama, osobito ako su povećane slezene i jetre te imaju prijelome. Dijagnoza bolesti može se potvrditi pažljivom kliničkom procjenom i raznim specijaliziranim testovima, osobito testovima (na primjer, enzim analizom) koje mjere aktivnost kisele beta-glukozidaze u leukocitima ili stanicama kože (fibroblasti) i genetskom (DNA) analizom uzročnih genskih defekata (mutacije). Bilješka: enzimski test ne može pouzdano otkriti nosače.

Test enzimskog testa Standardni je alat koji liječnici koriste za dijagnosticiranje osobe za koju se vjeruje da ima Gaucherovu bolest, jer ti pacijenti obično imaju nisku aktivnost enzima glukocerebrozidaze. Ako su rezultati malo niski, tada bi liječnik trebao uputiti osobu na genetsko testiranje na mutacije u genu. GBA. Genetsko testiranje vrši se krvlju ili slinom. Identifikacija dva uzročno uzročna gena u kombinaciji s rezultatima enzimskih testova potvrđuje dijagnozu bolesti. Pojedinci sa samo jednim genskim defektom mogu biti nositelji ili, ako imaju nisku beta-glukozidazu, mogu biti pogođeni drugim genskim defektom (mutacijom) koji nije otkriven. U ovoj se situaciji pacijent može uputiti odgovarajućem genetičkom stručnjaku. DNK analiza identificira ljude koji nose mutaciju u genu GBAkoja može prenijeti mutaciju na djecu.

Prenatalna dijagnoza Gaucherove bolesti moguća je ako je u obitelji prisutna poznata genska mutacija GBA. Testiranje se može provesti amniocentezom ili uzorkovanjem korionskih resica (CVS), ali to je rijetko ako nema obiteljske anamneze Gaucherove bolesti tipa 2. Tijekom amniocenteze uklanja se i analizira uzorak tekućine koja okružuje fetus (amnionska tekućina), dok CVS uključuje uklanjanje uzoraka tkiva s dijela posteljice. Prenatalna dijagnoza može potvrditi definitivnu dijagnozu bolesti, ali ne određuje vrstu.

Standardni tretmani

Glavni cilj terapije je poboljšati kvalitetu života pacijenata dopuštajući im da obavljaju svoje uobičajene dnevne rutine. aktivnosti, poput rada bez osjećaja pretjeranog umora ili normalnog hodanja bez boli zglobova. Drugi ciljevi uključuju sprječavanje ozbiljnih komplikacija, poput smanjenja gustoće kostiju do stanjivanja, slabljenja kostiju (osteoporoza) i manji prijelomi ili otežano disanje zbog smanjene funkcije pluća. Normalizacija djetetovog rasta radi postizanja normalnog rasta također može biti cilj terapije tijekom nekoliko godina liječenja i postizanja normalnog početka puberteta.

Liječenje je individualno za svakog pacijenta, ovisno o vrsti bolesti. Gaucherova bolest tipa 1 smatra se izlječivom i blagom jer ne uključuje neurološke simptome jer mozak nije zahvaćen. Tip 2 se trenutno ne smatra izlječivim zbog brzog i nepovratnog oštećenja mozga tijekom dojenčadi. Tip 3 još uvijek uključuje neurološka oštećenja, ali ti simptomi napreduju sporije od tipa 2. Postoje trenutne terapije lijekovima koje je odobrila FDA i koje uključuju nadomjesnu enzimsku terapiju (ERT) i terapiju obnavljanja supstrata (SVT).

Nadomjesna enzimska terapija (ERT) pokazao se učinkovitim za pacijente s patologijom tipa 1. U studijama ERT -a poboljšana je anemija i nizak broj trombocita, povećana jetra i slezena značajno su smanjeni, a parametri skeleta poboljšani. Ove se sistemske manifestacije također poboljšavaju kod osoba s Gaucherovom bolešću tipa 2 i 3 koje su podvrgnute ERT -u. Međutim, ERT nije učinkovit u liječenju nekih neuroloških simptoma povezanih s Gaucherovom bolešću tipa 2 i 3.

ERT se daje svaka 2 tjedna intravenoznom infuzijom ili u infuzijskim centrima, u Nacionalni centar za Gaucherove bolesti ili kod kuće uz pomoć člana obitelji / prijatelja ili medicinske sestre kućna njega. Tri trenutna ERT lijeka odobrena od strane FDA-e uključuju imiglucerazu (Cerezyme), velaglucerazu alfa (Vpriv) i taliglucerazu (Eliso).

Odobreno je ubrizgavanje lijeka siročadi s alucerazom (Ceredase) dobivenom iz posteljice Američka agencija za hranu i lijekove (FDA) 1991. godine za liječenje Gaucherove bolesti 1. vrsta. Bio je to prvi ERT koji je bio učinkovit u liječenju bolesti tipa 1.

Sintetički oblik ovog lijeka, imigluceraza (Cerezyme), odobren je 1994. godine. Za dobivanje Cerezyme koristi se tehnologija rekombinantne DNA ili genetski inženjering. Ovo je bio važan korak u prevladavanju ograničenja dostupnosti Ceredase, koja je dobivena iz ljudske posteljice. Slijedom toga, Ceredase je povučen s tržišta zbog proizvodnje sličnih lijekova bez problema bioraspoloživosti iz stanica dobivenih od ljudi. Cerezyme, proizvođača Genzyme, zamjenjuje humani lizosomski enzim glukocerebrozidazu, koji nedostaje kod osoba s Gaucherovom bolešću.

Još jedan lijek za glukocerebrozidazu koji je odobrila FDA, nazvan velagluceraza alfa (trgovački naziv Vpriv), izveden iz kontinuirane ljudske stanične linije, proizvodi tvrtka Shire.

Eliso (također poznat i kao taligluceraza alfa) iz tvrtke Pfizer Inc. licencirana od Protalix BioTherapeutics Inc., odobrena je od strane FDA 2012. za liječenje Gaucherove bolesti tipa 1. Eliso je injekcijska dugotrajna nadomjesna enzimska terapija koju zdravstveni radnik mora primjenjivati ​​svaka dva tjedna. Koristi genetski modificirane stanice mrkve za zamjenu glukocerebrozidaze.

Substratno-restorativna terapija Također se može koristiti u određenim skupinama pacijenata. Djeluje drugačije od ERT -a, blokirajući proizvodnju glukocerebrozida (masne tvari) inhibirajući enzim glukozilceramid sintazu. Dolaze u tabletama / kapsulama i uzimaju se svakodnevno. SVT se ne smije primjenjivati ​​u djece i adolescenata, trudnica ili dojilja, starijih pacijenata i osoba s teškim stanjem bolest bubrega ili jetra. Dva trenutna lijeka koje je odobrila FDA uključuju Eliglustat i Miglustat.

Godine 2014. FDA je odobrila Genzymeov Eliglustat za dugotrajno liječenje odraslih pacijenata s bolešću tipa 1.

Godine 2003. američka Uprava za hranu i lijekove odobrila je oralnu terapiju Miglustatom za liječenje odraslih bolesnici s blagom do umjerenom Gaucherovom bolešću1 koji zbog alergija nisu mogli imati koristi od nadomjesne enzimske terapije, preosjetljivost itd ...

Prognoza

Prognoza za tip 1 je dobra. Kod tipa 2 smrt se obično javlja prije navršene 2 godine. Bez posebnog liječenja, tip 3 napreduje do smrti tijekom nekoliko godina.