Mukopolisaharidoza: što je to, vrste, simptomi, liječenje, prognoza

Što je mukopolisaharidoza?

Mukopolisaharidoze (skraćeno IPU)Skupina je nasljednih metaboličkih bolesti uzrokovanih odsutnošću ili neispravnošću određenih enzima, potrebne za tijelo da razbije molekule koje se nazivaju glikozaminoglikani, dugi lanci šećera (ugljikohidrati) u svakom od naših stanica. Ove stanice pomažu u izgradnji kostiju, hrskavice, tetiva, rožnice, kože i vezivnog tkiva. Glikozaminoglikani (ranije zvani mukopolisaharidi) također se nalaze u tekućini koja podmazuje zglobove.

Pacijenti s mukopolisaharidozom ili ne proizvode dovoljno jednog od 11 enzima potrebnih za razgradnju ti se lanci šećera pretvaraju u proteine ​​i jednostavnije molekule ili proizvode enzime koji ne rade ispravno put. S vremenom se ti glikozaminoglikani nakupljaju u krvnim stanicama, mozgu i leđnoj moždini te u vezivnom tkivu. Rezultat je trajno, progresivno oštećenje stanica koje utječe na izgled ljudske, tjelesne sposobnosti, funkcioniranje organa i sustava i, u većini slučajeva, mentalno razvoj. Simptomi mogu biti slični ili različiti za različite vrste poremećaja.

Mukopolisaharidoze svrstane su u širu skupinu bolesti tzv bolesti skladištenja lizosoma. To su bolesti kod kojih se javlja veliki broj molekula, koje se tijekom vremena obično raspadaju na manje dijelove unutarstanični odjeljci nazvani lizosomi nakupljaju se u štetnim količinama u stanicama i tkivima tijela, osobito u lizosomima. Glavna funkcija lizosoma je probavljanje nefunkcionalnih stanica i drugih materijala (uključujući bakterije i stanične ostatke).

Još jedna bolest skladištenja lizosoma koja se često miješa s mukopolisaharidozom je mukolipidoza. U ovoj se bolesti, osim manjih ugljikohidrata koji se zovu šećeri, nakuplja i prekomjerna količina masnih tvari poznatih kao lipidi (druga glavna komponenta živih stanica). Bolesnici s mukolipidozom mogu imati zajedničke kliničke značajke povezane s mukopolisaharidozom (određene crte lica, abnormalnosti kostiju i oštećenje mozga), međutim, ove bolesti razne.

znaci i simptomi

Mukopolisaharidoze imaju mnoge zajedničke kliničke značajke, ali različite stupnjeve ozbiljnosti. Ove značajke mogu i ne moraju biti očite pri rođenju, ali napreduju jer akumulacija glikozaminoglikana utječe na kosti, koštanu strukturu, vezivno tkivo i organe. Dob u kojoj se simptomi javljaju uvelike varira.

Neurološki simptomi i komplikacije mogu uključivati ​​oštećenje neurona (specijalizirane živčane stanice koje šalju i primaju signale po cijelom tijelu). Bol i oslabljena motorička funkcija (sposobnost pokretanja i kontrole kretanja mišića) mogu biti posljedica kompresije živaca ili korijena živaca u leđnoj moždini ili u perifernom živcu sustav. Periferni živčani sustav povezuje mozak i leđnu moždinu s osjetilnim organima poput očiju, kao i s drugim organima, mišićima i tkivima u cijelom tijelu. Ljudi s MPS -om mogu imati normalnu inteligenciju ili imati duboku mentalnu retardaciju, kašnjenje u razvoju ili ozbiljne probleme u ponašanju. Mnogi ljudi imaju problema s hiperaktivnošću, depresija, oštećenje govora i sluha. Hidrocefalus, prekomjerno nakupljanje cerebrospinalne tekućine u mozgu, što može uzrokovati povećan intrakranijalni tlak, često se nalazi u nekim mukopolisaharidozama.

Fizički simptomi obično uključuju grube crte lica (uključujući ravan most u nosu, debele usne i povećana usta i jezik), nizak rast s nerazmjernim proporcijama kratki torzo (patuljast), abnormalna veličina i / ili oblik kostiju (displazija) i druge nepravilnosti u skeletu, zadebljana koža, povećani organi, npr. kako jetre ili slezena, kile, urinarna inkontinencija i prekomjerna dlakavost na tijelu. Kratke i često kandže nalik rukama, progresivna ukočenost zglobova i sindrom karpalnog tunela može ograničiti pokretljivost i funkciju ruku. Ponavljajuće respiratorne infekcije, opstruktivne plućne bolesti i opstruktivna apneja za vrijeme spavanja. Mnogi pacijenti pate i od srčanih bolesti, često povećanih ili oštećenih srčanih zalistaka. Ljudi s MPS -om također imaju znatno kraći životni vijek.

Vrste mukopolisaharidoza

Identificirano je sedam različitih kliničkih tipova i brojnih podtipova mukopolisaharidoza. Iako je svaka mukopolisaharidoza (MPS) klinički različita, većina ljudi doživljava razdoblje normalnog razvoja praćeno smanjenjem tjelesnih i / ili mentalnih funkcija.

MPS I tip povijesno podijeljen u tri široke skupine ovisno o ozbiljnosti simptoma - Gurler, Gurler-Scheie i Sheye (silaznim redoslijedom ozbiljnosti). (Scheieov sindrom je prije bio poznat kao MPS tipa V prije nego što je uključen u MPS tipa I.) Mukopolisaharidoza tipa I može se promatrati kao kontinuirani spektar bolesti, s najteže pogođenim pacijentima na jednom kraju i manje teško pogođenim (oslabljenim) na drugom, a između njih širok raspon različitih stupnjevi ozbiljnosti. Svim osobama s MPS I nedostaje ili im je nedovoljna razina enzima alfa-L-iduronidaze, koja je potrebna za razgradnju glikozaminoglikana.

Djeca s MPS l često ne pokazuju simptome pri rođenju, ali razvijaju komplikacije nakon prve godine života. Neurološki simptomi mogu uključivati ​​hidrocefalus (prekomjerno nakupljanje cerebrospinalne tekućine u mozgu), povećanu glavu i zamućenje rožnice kako dijete raste. Druge uobičajene neurološke komplikacije mogu uključivati ​​oštećenje vida i gubitak vida, sindrom karpalnog tunela ili drugu kompresiju živaca te ograničenje pokretljivosti zglobova.

• Djeca s manje izraženim MPS -om mogu imati normalnu inteligenciju ili blage do umjerene intelektualne teškoće ili poteškoće u učenju. Neka djeca mogu imati psihičke probleme. Tijekom adolescencije, respiratorni problemi, apneja u snu i bolesti srca. Ljudi s najtežim MPS -om mogu preživjeti u odrasloj dobi, dok drugi na ovom spektru mogu doživjeti kasnu tinejdžersku ili dvadesetu godinu.
• U najtežem obliku MPS I (Hurlerov sindrom) razvojni zastoj očituje se do kraja prve godine života. Djeca se obično prestaju razvijati u dobi od 2 do 4 godine. Nakon toga slijedi progresivan pad mentalnih sposobnosti i gubitak tjelesnih vještina. Jezik može biti ograničen zbog gubitka sluha. Fizički simptomi uključuju usporen rast do kraja prve godine života, nizak rast, više abnormalnosti skeleta, kile, različite crte lica i povećane organe. Nekim bebama može biti teško hraniti se. Djeca s teškim MPS -om često umiru prije 10. godine zbog opstruktivne bolesti dišnih putova, respiratornih infekcija ili srčanih komplikacija.

MPS tip II (naziva se i sindrom lovca) uzrokovana je nedostatkom enzima iduronat-2-sulfataze (koji razgrađuje glikozaminoglikane, heparin sulfat i dermatan sulfat unutar stanica). Iako je nekada bila podijeljena u dvije skupine na temelju težine simptoma, mukopolisaharidoza tipa II također se smatra kontinuiranim spektrom bolesti. MPS II je jedina mukopolisaharidoza u kojoj samo majka može prenijeti neispravan gen sinu (tzv. Recesivno nasljeđivanje povezano s X). Bolest se javlja gotovo isključivo kod mladih muškaraca, iako su zabilježeni slučajevi kod žena.

• Djeca s težim MPS -om tipa II imaju mnoge iste neurološke i fizičke značajke povezane s teškim MPS -om tipa I, ali s blažim simptomima. Bolest obično počinje u dobi od 2 do 4 godine. Smanjeni razvoj obično se javlja u dobi od 18 do 36 mjeseci, nakon čega slijedi progresivan gubitak vještina. Drugi neurološki simptomi mogu uključivati ​​povišeni intrakranijalni tlak, ukočenost zglobova, degeneraciju retine i progresivni gubitak sluha. Bjelkaste kožne lezije mogu se naći na ramenima, leđima i gornjim udovima. Smrt se obično javlja u dobi od 15 godina od bolesti gornjih dišnih putova ili zatajenja kardiovaskularnog sustava.
• Djeca s lakšim MPS -om II često se dijagnosticiraju u drugom desetljeću života. Inteligencija i društveni razvoj nisu pogođeni. Tjelesni nedostaci u ove djece manje su očiti i napreduju mnogo sporije, a koštani problemi mogu biti manje ozbiljni. Pojedinci s lakšim MPS -om II mogu doživjeti 50 godina ili više, iako respiratorne i srčane komplikacije mogu pridonijeti prerani smrti.

MPS tip III (naziva se i sindrom Sanfilippo) karakteriziraju teški neurološki simptomi koji uključuju progresivno demencija, agresivno ponašanje, hiperaktivnost, epilepsija, neka gluhoća i gubitak vida te nemogućnost spavanja dulje od nekoliko sati. Mukopolisaharidoza tipa III različito utječe na djecu i kod neke djece napreduje brže nego kod druge. Rani razvoj mentalnih i motoričkih sposobnosti može biti donekle odgođen. U bolesne djece postoji značajno smanjenje sposobnosti učenja u dobi od 2 do 6 godina, nakon čega slijedi mogući gubitak jezičnih vještina i djelomičan ili potpuni gubitak sluha. Ta djeca obično gube naučene riječi, a zatim gube motoričku funkciju. Neka djeca možda nikada neće naučiti govoriti. Kako bolest napreduje, djeca postaju nestabilnija na nogama, a većina njih ne može hodati do 10. godine.

Očekivano trajanje života pacijenata s MPS tipa III iznimno je raznoliko. Većina ljudi s MPS III živi u adolescenciji, a neki dožive i 20-30 godina.

Postoje četiri različita podtipa mukopolisaharidoze tipa III, od kojih je svaki uzrokovan promjenom drugog enzima potrebnog za potpuno razbijanje šećernog lanca heparan sulfata. Postoji mala klinička razlika između ove četiri vrste, ali čini se da su simptomi najteži i izgleda da brže napreduju u djece s tipom A.

• MPS IIIA uzrokuje nedostajući ili promijenjeni enzim heparan N- sulfataza.
• MPS IIIB nastaje zbog nedostatka ili nedostatka enzima alfa N- acetilglukozaminidaza.
• MPS IIIC rezultat je odsutnosti ili promjene enzima acetil-CoA: alfa-glukozaminid acetiltransferaze
• MPS IIID nastaje zbog nedostatka ili nedostatka enzima N- acetilglukozamin-6-sulfat.

MPS IV tip (naziva se i Morquio sindrom) ima dva podtipa, koji proizlaze iz nedostatka ili nedostatka enzima N- acetilgalaktozamin-6-sulfataza (tip A) ili beta-galaktozidaza (tip B), potrebni za razbijanje šećernog lanca keratan sulfata. Klinički znakovi su slični za oba tipa, ali su manje izraženi u MVP tipa IVB. Počinje u dobi od 1 do 3 godine. Neurološke komplikacije uključuju kompresiju spinalnog živca i živčanog korijena kao posljedicu ekstremnih, progresivnih promjena skeleta, kao i gubitak sluha i zamućenje rožnice.

Fizički rast se usporava i često prestaje u dobi od 8 godina. Među mnogim abnormalnostima skeleta viđenim kod osoba s Morquiovim sindromom, kosti koje stabiliziraju vezu između glave i vrata mogu biti deformiran (odontoidna hipoplazija), a kirurški zahvat nazvan fuzija vrata maternice može spasiti život za dijete. Druge promjene na kosturu uključuju izbočenu grudnu kost, zakrivljenu kralježnicu sa strane na stranu i natrag prema naprijed te deformaciju zgloba koljena (kada se koljena sagnu i dodirnu jedno drugo). Ograničeno disanje, ukočenost zglobova i srčane bolesti također su česti. Djeca s težom MPS tipa IV mogu živjeti najviše 20-30 godina.

MPS VI tip (naziva se i Maroto-Lamyjev sindrom) uzrokovana je nedostatkom enzima N- acetilgalaktozamin-4-sulfataza. MPS tipa VI ima različite teške simptome. Iako djeca obično imaju normalan intelektualni razvoj, dijele mnoge opće tjelesne simptome koji se nalaze u teškoj mukopolisaharidozi tipa I. Osim mnogih neuroloških komplikacija viđenih kod drugih MPS poremećaja, osobe s MPS tipa VI dolazi do zadebljanja dura mater (membrane koja okružuje i štiti mozak i leđnu moždinu), što može dovesti do gluhoća. Problemi s očima uključuju zamućenje rožnice, glaukom (skupina bolesti koje oštećuju vidni živac), oticanje vidnog živca ili diska te degeneracija vidnog živca.

U djece je rast u početku normalan, ali naglo prestaje do 8. Koštane promjene su progresivne i to ograničava kretanje. Gotovo sva djeca imaju neki oblik srčane bolesti, obično s disfunkcijom ventila.

MPS VII tip (naziva se i Lukavi sindrom) - jedan od najmanje učestalih oblika mukopolisaharidoze. Bolest je uzrokovana nedostatkom enzima beta-glukuronidaze. U svom najrjeđem obliku uzrokuje MPS tipa VII kapljica fetusa, u kojem se u tijelu zadržava prekomjerna količina tekućine. Stopa preživljavanja u tim slučajevima obično je nekoliko mjeseci ili manje. Većina djece s MPS tipa VII manje je teško pogođena. Neurološki simptomi mogu uključivati ​​blagu do umjerenu mentalnu retardaciju u dobi od 3 godine, hidrocefalus, priklješten živac, neki gubitak vida, ukočenost zglobova i ograničenje kretanja. Osim problema sa kostima, neki ljudi mogu imati ponavljajuće napadaje u prvim godinama života. upala pluća. Većina djece s MPS -om tipa VII preživi u adolescenciji ili adolescenciji.

MPS IX tip nastaje kao posljedica nedostatka hijaluronidaze. Ovo je izuzetno rijetka vrsta mukopolisaharidoze. Kretanje i inteligencija nisu pogođeni. Simptomi uključuju čvorove mekih tkiva koji se nalaze oko zglobova s ​​epizodama bolnog oticanja tkiva i boli koja spontano jenjava u roku od 3 dana. Ostali znakovi uključuju blage promjene lica, nizak rast, višestruke mase mekih tkiva i neku eroziju kosti vidljivu na rendgenskim snimkama zdjelice.

Uzroci i čimbenici rizika

Svi poremećaji MPS -a proizlaze iz nedostatka ili kvara određenog lizosoma enzim potreban za zasebnu razgradnju dermatan sulfata, heparan sulfata ili keratan sulfata ili zajedno. Neuspjeh u razgradnji ovih mukopolisaharida dovodi do njihove akumulacije u stanicama, tkivima i organima u cijelom tijelu. Svi ovi poremećaji nasljeđuju se na autosomno recesivan način, s izuzetkom Hunterovog sindroma (MPS tip 2), koji je recesivni poremećaj povezan s X.

Genetske bolesti definirane su abnormalnim promjenama u enzimskom genu za svaku bolest, od kojih se jedna prenosi od oca, a druga od majke. Do recesivnih genetskih poremećaja dolazi kada osoba naslijedi abnormalni gen za istu osobinu od svakog roditelja. Ako osoba primi jedan normalan gen i jedan gen za bolest, oni će biti nositelji bolesti, ali obično asimptomatski. Rizik za dva roditelja nositelja prenošenja neispravnog gena i stoga rođenja bolesnog djeteta iznosi 25% pri svakoj trudnoći. Rizik od dobivanja djeteta koje će biti nositelj, poput roditelja, iznosi 50% u svakoj trudnoći. Vjerojatnost da će dijete primiti normalne gene od oba roditelja i biti genetski normalna za ovu osobinu je 25%.

Recesivni genetski poremećaji vezani za X su stanja uzrokovana abnormalnim genom na X kromosomu. Žene imaju dva X kromosoma, ali jedan od X kromosoma je isključen i svi geni na tom kromosomu su inaktivirani. Žena koja ima abnormalni gen na jednom od svojih X kromosoma nositeljica je poremećaja. Ženski nositelji obično ne pokazuju simptome bolesti, jer je to obično X kromosom s onemogućenim abnormalnim genom. Muškarci imaju jedan X kromosom, a ako naslijede X kromosom koji sadrži gen bolesti, razvit će bolest. Muškarci s poremećajima vezanim za X prenose gen bolesti na sve svoje kćeri koje će biti nositelji. Mužjaci ne mogu prenijeti gen povezan sa X svojim sinovima jer mužjaci uvijek prenose svoj Y kromosom umjesto svog X kromosoma muškom potomstvu.

Pogođene populacije

Prevalencija svih oblika mukopolisaharidoze procjenjuje se na 1 na 25.000 rođenih. Međutim, zbog činjenice da mukopolisaharidoze, osobito blagi oblici bolesti, često ostaju neprepoznati, bolesti su nedovoljno dijagnosticirane ili pogrešno dijagnosticirane, što otežava utvrđivanje njihove prave učestalosti stanovništva u cjelini.

Procjene za određene tipove mukopolisaharidoze kreću se od: 1 na 100.000 za Hurlerov sindrom; 1 u 500.000 za Sheyeov sindrom; 1 od 115.000 ima Hurler-Scheieov sindrom; 1 od 70.000 sa Sanfilippovim sindromom; 1 u 200.000 s Morquiovim sindromom; a manje od 1 na 250.000 ljudi ima Slyjev sindrom. Hunterov sindrom javlja se pretežno kod muškaraca. U iznimno rijetkim slučajevima zabilježene su ženske bolesti. Incidencija Hunterovog sindroma procjenjuje se na 1 na 100 000–150 000 novorođenih dječaka.

Više od 40 različitih bolesti skladištenja lizosoma.

Dijagnostika

Klinički pregled i testovi za otkrivanje prekomjernog izlučivanja mukopolisaharida u urinu prvi su koraci u dijagnostici MPS bolesti. Za konačnu dijagnozu potrebni su enzimski testovi (ispitivanje različitih stanica ili krvi u kulturi na nedostatke enzima). Prenatalna dijagnoza pomoću amniocenteze i uzorkovanja korionskih resica može potvrditi je li fetus zahvaćen. Genetsko savjetovanje može pomoći roditeljima s obiteljskom anamnezom MPS -a da utvrde nose li mutirani gen za poremećaj.

Standardni tretmani

Trenutačno ne postoji lijek za ove poremećaje. Medicinska skrb usmjerena je na liječenje sustavnih bolesti i poboljšanje kvalitete ljudskog života. Promjene u prehrani neće spriječiti napredovanje bolesti.

Operacija može pomoći u iscrpljivanju viška cerebrospinalne tekućine iz mozga i oslobađanju živaca i korijena živaca koji su komprimirani skeletnim i drugim abnormalnostima. Transplantacija rožnice može poboljšati vid kod osoba sa značajnom zamućenošću rožnice. Uklanjanje tonzila i adenoida može poboljšati disanje kod osoba s opstruktivnim poremećajima dišnih putova i apnejom za vrijeme spavanja. Neki će ljudi možda morati kirurški umetnuti endotrahealnu cijev kako bi olakšali disanje.

Zamjenska enzimska terapija trenutno se koristi za liječenje MPS I, MPS II, MPS IVA, MPS VI i MPS VII tipovi, a također se testira i na druge poremećaje povezane s mukopolisaharidoze. Nadomjesna enzimska terapija uključuje intravenozno davanje otopine koja sadrži enzim koji nije prisutan u tijelu. Ne liječi neurološke manifestacije bolesti, ali se pokazao učinkovitim u smanjenju neuroloških simptoma i boli.

Transplantacija koštane srži (BMT) i transplantacija krvi iz pupkovine (CBCT) imali su ograničen uspjeh u liječenju mukopolisaharidoze. Abnormalni fizički znakovi, s izuzetkom onih koji utječu na kostur i oči, mogu se poboljšati, ali neurološki ishodi variraju. BMT i TPK su visokorizični postupci i obično se provode tek nakon pažljivog pregleda i konzultacija s članovima obitelji.

Fizikalna terapija i svakodnevno vježbanje mogu odgoditi probleme sa zglobovima i poboljšati pokretljivost.

Prognoza

Pacijenti s Hurlerovim sindromom obično umiru u dobi od 5-10 godina. Očekivano trajanje života pacijenata sa Scheyeovim sindromom može biti gotovo normalno. Pacijenti mogu doživjeti peto ili šesto desetljeće života i imati zdravo potomstvo. Za bolesnike s Hunterovim i Sanfilippo sindromom smrt se obično dogodi u doba puberteta. U klasičnom obliku Morquiovog sindroma ljudi također ne žive dugo, obično smrt nastupi u dobi od 20-40 godina. U bolesnika s teškim Maroto-Lamyjevim sindromom smrt se obično javlja u ranoj odrasloj dobi.

- Mukopolisaharidoza tip I (Hurlerov sindrom).

Pacijenti s Hurlerovim sindromom imaju lošu prognozu. Djeca s ovim stanjem imaju značajne progresivne tjelesne i mentalne teškoće. Smrt se može dogoditi u kasnom djetinjstvu, ranoj adolescenciji ili odrasloj dobi.

- Mukopolisaharidoza tip II (Hunterov sindrom).

Očekivano trajanje života u ranom (teškom) obliku je 10-20 godina; za kasni oblik (blagi oblik) - 20-60 godina.

- Mukopolisaharidoza tip III (Sanfilippov sindrom).

Teška letargija najvažniji je klinički problem. Pacijenti mogu imati IQ ispod 50. Teški slučajevi dovode do smrti prije nego što pacijent napuni 20 godina.

- Mukopolisaharidoza tip IV (Morquiov sindrom).

Anomalije kostiju ozbiljan su problem. Mali kralješci na vrhu vrata mogu oštetiti leđnu moždinu, što može dovesti do paralize. Smrt može nastati zbog srčanih komplikacija.

- Mukopolisaharidoza tip VI (Maroto-Lamyjev sindrom).

Očekivano trajanje života je između drugog i trećeg desetljeća života, a pacijenti umiru od toga zastoj srca. Pacijenti mogu ranije umrijeti od srčanih ili neuroloških komplikacija, ovisno o težini bolesti.

- Mukopolisaharidoza tip VII (Sly sindrom).

U blažim slučajevima zabilježeno je da pacijenti žive do 19-20 godina. Očekivano trajanje života skraćuje se kao posljedica čestih infekcija gornjih dišnih putova, neurodegenerativnih komplikacija i gastrointestinalnih abnormalnosti.