Prerani pubertet: uzroci, simptomi, liječenje, prognoza

Što je prijevremeni pubertet?

Prerani pubertet (PPP) znači nenormalno rani početak puberteta. Dolazi do niza događaja tijekom kojih dijete postaje mlada odrasla osoba, počevši od neočekivano rane dobi. Žlijezde koje luče hormone rasta i spolne hormone počinju djelovati abnormalno u ranoj dobi, što dovodi do ovog stanja. Često točan uzrok preranog puberteta nije poznat.

Prerani pubertet je statistička definicija; odnosno pojavu sekundarnih spolnih obilježja u djece u dobi koja je za dva standardna odstupanja manja od prosječne dobi na početku puberteta. Stoga stvarna dob koja određuje ranu spolnu aktivnost ovisi o epidemiološkim podacima koji su korišteni za određivanje prosječne dobi na početku puberteta. Stoga će različite populacije i različita vremenska razdoblja imati različite definicije JPP -a. Klasično, pubertet se smatra preuranjenim ako započne prije 8 godina u djevojčica ili 9 u dječaka. U novije vrijeme, najvjerojatnije zbog povećanja populacije, čini se da pubertet počinje u ranijoj dobi.

znaci i simptomi

Sekundarne spolne karakteristike uključuju povećanje testisa (> 3 ml) i / ili rast stidne dlake kod dječaka i rast grudi i / ili stidne dlake kod djevojčica. Ostali znakovi koji ukazuju na početak puberteta su:

• akne;
• ubrzani rast;
• promjena glasa;
• iscjedak iz vaginalno ili krvarenje;
• ubrzano sazrijevanje kostura.

Mnogi se izrazi koriste za opisivanje djece prije puberteta koja imaju diskretne znakove puberteta. Međutim, ta djeca ne moraju nužno zadovoljiti kriterije za pravi prerani pubertet. Ti pojmovi uključuju prerani thelarche (povećanje mliječnih žlijezda), prerano adrenarche (pojava izolirane dlake na pubisu i / ili pazuhu) i prerana menarha (prva menstruacija). Terminologija je često zbunjujuća jer je neki autori nazivaju i nepotpunim preuranjenim pubertetom.

Prijevremeni pubertet može se manifestirati u nekoliko oblika. Obično hipotalamus započinje spolni razvoj poticanjem hipofize na proizvodnju gonadotropina (hormona koji stimuliraju folikle i luteiniziraju), hormona koji kontroliraju rast i funkciju genitalija. Kad se gonadotropini oslobode, dolazi do sinteze i lučenja spolnih steroida (poput estrogena, progesterona ili testosterona), što dovodi do razvoja sekundarnih spolnih obilježja. Ako se to dogodi prerano, beba počinje razvijati sekundarne spolne karakteristike i pubertet dostiže u neočekivano ranoj dobi. Budući da se to stanje obično ubrzava sazrijevanje kostiju, dolazi do ranog stapanja ploča za rast, što rezultira kraćim rastom odraslih. Međutim, u djetinjstvu su nedonoščad često viša od svojih vršnjaka.

Uzroci i čimbenici rizika

Srednji prijevremeni pubertet (središnji PPS) može biti uzrokovan tumorima u središnjem živčanom sustavu (kraniofaringiom, glioma itd.) i druge poremećaje središnjeg živčanog sustava, uključujući:

• hamartom hipotalamusa;
• encefalitis;
• apsces mozga;
• statička encefalopatija;
• globalni razvojni zastoji;
• sarkoidni ili tuberkulozni granulom;
• trauma glave;
• vaskularno oštećenje;
• zračenje lubanje;
• Neurofibromatoza tipa 1 (obično povezana s gliomom optičkog živca).

Većina prijevremenog puberteta je idiopatski, osobito u žena; međutim, istraživanja počinju identificirati rijetke genetske uzroke za neke od ovih slučajeva. Na primjer, aktiviranje mutacija gena kisspeptin (POLJUBAC1) i njegov receptor (KISS1R), koji su poznati po svom stimulirajućem djelovanju na hipotalamus, u konačnici što dovodi do povećanog lučenja gonadotropina, identificirani su kao ubrzavanje preranog spolnog odnosa sazrijevanje. Osim toga, inaktiviranje mutacija gena MKRN3naslijeđen od oca, slično onima koji se opažaju kod Prader-Willijev sindrom. PPS također može slijediti liječenje virilizirajuće kongenitalne adrenalne hiperplazije ili liječenje drugih uzroka prijevremenog puberteta neovisnog o gonadotropinima.

Uzroci preuranjenog spolnog razvoja neovisnog o gonadotropinima uključuju izvore gonada, nadbubrežnih, ektopičnih ili egzogenih hormona. Hipotireoza također može uzrokovati gonadotropin neovisan PPS za koji se smatra da je posredan stimulacijom receptora folikul-stimulirajući hormon koji stimulira štitnjaču (TSH), ali se često manifestira kao zaostajanje u rastu s povećanim testisima ili preuranjena menarha; naziva se i Van Wyck-Grumbach sindrom. U vrlo rijetkim slučajevima ovaj poremećaj može biti uzrokovan uzimanjem kontracepcijskih pilula ili drugih lijekova koji sadrže estrogene, ili mesom s visokim sadržajem estrogena. Tumori gonada ili nadbubrežnih žlijezda koji luče hormone također su povezani s preranim pubertetom. Tumori granuloznih stanica jajnika koji luče estrogen vjerojatno su najveći čest oblik tumora koji luče spolne steroide među djevojčicama s neovisnim o gonadotropinima JPP. Tumori jajnika humanog korionskog gonadotropina (hCG), poput koriokarcinoma ili teratoma, mogu biti povezani sa stimulacijom spolnih steroida jajnika i preranim pubertetom u djevojke. Benigne ciste jajnika mogu biti prisutne u nekih bolesnica s PPS -om. Tumori koji luče HCG i Leydigovih stanica uzrokuju PPS neovisan o gonadotropinima kod dječaka.

Pogođene populacije

U žena je ovaj poremećaj klasično okarakteriziran razvojem dojki u dobi od 8 godina kod bijelih djevojčica, 6,8 godina u hispanskih djevojčica i 6,6 godine kod crnih djevojaka ili početka menstruacije prije otprilike 10 godina (bijelci 10,6 godina, latinoamerikanci 10,0 godina i crnci 9,7 godine). Kod muškaraca, prijevremeni pubertet može se definirati kao pubertet, što je počinje u dobi od 9 godina za bijele muškarce, 9,5 za latino muškarce i 8 za crnce muškarci. Kod dječaka s poremećajem obično se prvo povećaju testisi i genitalije, a zatim se u pravilu pojavljuju se stidne, pazušne (pazušne) i dlake na licu, brži rast i dublji glas. U nekim slučajevima ovog poremećaja pubertet može nastupiti i prije treće godine života.

Prerani pubertet javlja se u 1 na 5-10.000 djece, s omjerom žena i muškaraca od približno 20: 1, iako se o tom omjeru još raspravlja. Osamdeset do 90 posto djevojčica s pravim PPS -om ima idiopatski (nepoznate etiologije) PPS, dok preko 50% dječaka ima identifikacijsku etiologiju za pravi PPS.

Povezani poremećaji

Simptomi sljedećih poremećaja mogu biti slični onima u preranom pubertetu. Usporedbe mogu biti korisne za diferencijalnu dijagnozu:

• Pseudo-prerani pubertet karakterizirana visokom razinom spolnih steroida zbog apsorpcije spolnih steroida, tumori koji proizvode hormone (obično jajnika ili testisa) ili nadbubrežne abnormalnosti koje uzrokuju višak proizvodnja hormona. Iako se čini da su pacijentice spolno zrele, do ovulacije ili stvaranja sperme možda neće doći jer spolne žlijezde još nisu zrele. Međutim, u doista rane pubertetske djece ovulacija i proizvodnja spermija mogu biti nedovoljni u ranoj dobi.

Razvoju preranog puberteta mogu prethoditi sljedeći poremećaji. Oni mogu biti od pomoći u identificiranju temeljnog uzroka nekih oblika ovog poremećaja:

• McCune-Albright sindrom karakteriziran ranim (preuranjenim) spolnim razvojem, promjenama u koštanoj strukturi povezanim s boli i sve veće deformacije, kao i abnormalne promjene u pigmentaciji kože (pojava mrlja boje kave s mlijeko). Ovaj sindrom utječe na endokrini i mišićno -koštani sustav.
• Urođena hiperplazijakora nadbubrežne žlijezde (VHKN) je skupina poremećaja koji su posljedica kršenja sinteze kortikosteroidnih hormona nadbubrežnih žlijezda. Nadbubrežne žlijezde Povećava se jer se stalno stimuliraju da pokušaju proizvesti odgovarajuću razinu kortizola, kritičnog hormona koji održava život međutim, zbog urođenog nedostatka enzima u nadbubrežnim žlijezdama, organ ne može proizvesti dovoljno kortizola bez pretjerane proizvodnje muških spolnih steroida. Ova prekomjerna proizvodnja muških spolnih steroida može dovesti do maskulinizacije ženskog fetusa. Zapravo, kod nekih žena s ovim stanjem vanjski spolni organi mogu postati toliko maskulinizirani da se mogu zamijeniti za muške bebe pri rođenju.
• Neurofibromatoza (NF) je vrlo raznolik genetski poremećaj koji može utjecati na mnoge sustave u tijelu. Simptomi obično počinju u djetinjstvu. S ovim stanjem može doći do ranog puberteta. Poremećaj postaje aktivniji tijekom puberteta, tijekom trudnoće i tijekom menopauze. Neurofibromatozu karakteriziraju višestruki tumori živaca ispod kože, koji mogu dovesti do izobličenja, zakrivljenosti kralježnice i dugih kostiju te drugih komplikacija.
• Nasljedni prijevremeni pubertet ograničen na muški spolnaziva se i obiteljska testotoksikoza, rijedak je genetski poremećaj uzrokovan trajnom aktivacijom receptora luteinizirajućeg hormona. Kao što naziv govori, bolest pogađa samo muškarce, obično se manifestira do četvrte godine s znakovima ranog puberteta.

Dijagnostika

Normalni pubertet započinje proizvodnjom kisspeptina u hipotalamusu, koji potiče pulsirajuće oslobađanje gonadoliberina iz hipotalamusa. To dovodi do povećanja učestalosti i veličine oslobađanja gonadotropina, osobito luteinizirajućeg hormona. Nažalost, teško je odrediti početne kliničke posljedice ovih biokemijskih događaja. Predloženo je da postoji kontinuitet spolnog razvoja u djevojčica od nekompliciranog preranog telarha do pravog prijevremenog puberteta; prvi se češće razvijaju u djevojčica mlađih od 2 godine. Ovaj spektar postoji i klinički i biokemijski i naglašava potrebu kliničara da može razlikovati ta stanja u pacijenata pri donošenju odluka o liječenju.

Kriteriji za dijagnozu i liječenje PPS-a trebali bi se postići sažimanjem kliničkih podataka, kao i laboratorijskih podataka za aktivaciju osi hipotalamus-hipofiza-gonada. Zlatni standard za određivanje lučenja gonadotropina tijekom puberteta je test stimulaciju GnRH -a, iako mnogi kliničari počinju s osjetljivim mjerenjem seruma luteinizirajući hormon.

Određivanje skeletne dobi često se radi na početku pregleda i može biti korisno za identificiranje pojedinačnih znakova. pubertet, koji obično ne uzrokuju poboljšanje koštane dobi u odnosu na pravi PTA, koji potiče zrelost kosti. U dječaka su DHEAS, testosteron, 17-OH progesteron i β-hCG korisni za dijagnosticiranje PPS neovisnog o gonadotropinima. U djevojčica su povoljne serumske razine DHEAS-a, estradiola i 17-OH progesterona.

Standardni tretmani

Ciljevi liječenja su odgoditi fizičko sazrijevanje, spriječiti ranu menarhu, približiti konačni rast odrasle osobe genetskim očekivanjima i osigurati normalan psihosocijalni razvoj. Liječenje vrlo moćnim dugotrajnim analozima GnRH rezultiralo je značajnim povećanjem rasta kod mnoge, iako ne sve, djece sa PPS-om uzrokovanom oboje organske bolesti, i idiopatski PPS, a najbolji rezultati liječenja zabilježeni su u djece s početkom puberteta do 6. godine života. Mogu se primijeniti kao potkožne injekcije, intranazalno ili kao potkožni implantati. Ovi superaktivni agonisti GnRH djeluju tako da prvo stimuliraju, a zatim, nakon nekoliko dana, potiskuju pulsirajuće oslobađanje hormona koji stimuliraju folikle i luteiniziraju. To dovodi do suzbijanja proizvodnje gonadnih steroida. U pravilu je potrebno liječenje onih koji se brzo razvijaju tijekom puberteta. Stupanj povećanja koštane dobi pomaže odrediti brzinu razvoja puberteta. Oni koji se sporije razvijaju imaju veću vjerojatnost da će imati nestabilan ili sporo progresivan oblik prijevremenog puberteta i često se oporavljaju bez intervencije.

Liječenje PPS neovisnog o gonadotropinima zahtijeva terapiju osnovne bolesti. U većini slučajeva to podrazumijeva uklanjanje izvora proizvodnje hormona (npr. Tumori gonada ili nadbubrežne žlijezde, egzogeni hormoni itd.); međutim, u stanjima poput McCune-Albright sindroma i preranog puberteta, ograničeno naslijeđeni od muškaraca, liječenje je usmjereno na blokiranje proizvodnje spolnih steroidnih hormona i / ili reakcije na ih. To se prvenstveno postiže inhibitorima aromataze poput letrozola. Dodavanje blokatora androgenih receptora bilo je od pomoći u liječenju muškog spola nasljednog preranog puberteta i McCune-Albright sindroma u dječaka. Čisti blokator estrogenskih receptora, fulvestrant, trenutno se istražuje za liječenje McCune-Albright sindroma kod žena s obećavajućim rezultatima.

2017. na tržište je ušao Triptorelin, odobren od Uprave za hranu i lijekove Američka uprava za lijekove (FDA) za pacijente u dobi od 2 godine i starije sa središnjim prijevremenim spolnim odnosom sazrijevanje. Triptorelin (eng. Triptodur) proizvodi Arbor Pharmaceuticals, Inc.

Genetsko savjetovanje preporučuje se obiteljima pacijenata s genetskim oblicima prijevremenog puberteta.

Prognoza

Rani početak liječenja obično je povezan s većim uspjehom u održavanju konačnog rasta odrasle osobe. Rezultati ovise o čimbenicima; kao što su napredovanje koštanih promjena, starost početka prijevremenog puberteta, vrijeme početka i trajanje liječenja. Osovina hipotalamus-hipofiza-gonada vraća se u normalu nakon prestanka terapije, a ta djeca obično imaju normalnu progresiju puberteta nakon prestanka liječenja. Postoji vrlo malo podataka o dugoročnim endokrinim, metaboličkim, reproduktivnim i psihološkim učincima. Prognoza PPP -a varira ovisno o uzroku.