Spinalna mišićna atrofija: što je to, liječenje, lijekovi, prognoza

Što je spinalna mišićna atrofija?

Spinalna mišićna atrofija (SMA) je skupina nasljednih bolesti karakteriziranih gubitkom određenih živčanih stanica u leđnoj moždini koje se nazivaju motorni neuroni ili stanice prednjih rogova. Motorni neuroni (tj. Motorni neuroni) primaju živčane impulse koji se prenose iz mozga u leđne moždine (moždano deblo), a zauzvrat perifernim putem prenose impulse u mišić živci. Gubitak motornih neurona dovodi do progresivne slabosti mišića i trošenja (atrofije) mišića najbližih trupu (proksimalni mišići), poput ramena, bokova i leđa. Ti su mišići bitni za puzanje, hodanje, sjedenje i kontrolu glave. Teže vrste SMA mogu utjecati na mišiće uključene u gutanje i disanje. SMA se dijeli na podvrste ovisno o dobi početka i maksimalno postignutom. SMA tipovi 0, 1, 2, 3 i 4 nasljeđuju se kao autosomno recesivni genetski poremećaji i povezani su s abnormalnostima (mutacijama) u genima SMN1 i SMA2koji se nalaze na kromosomu 5.

znaci i simptomi

SMA tip 0 - najteži oblik bolesti, karakteriziran smanjenom pokretljivošću fetusa, abnormalnostima zglobova, otežanim gutanjem i zatajenjem disanja.

​SMA tip 1 - najčešći tip spinalne mišićne atrofije, kao i teški oblik bolesti. Dojenčad sa SMA tip 1 doživljavaju ozbiljnu slabost prije dobi od 6 mjeseci i nikada ne sjede sama. Mišićna slabost, nedostatak motoričkog razvoja i loš mišićni tonus glavne su kliničke manifestacije SMA tipa 1. Dojenčad s najtežom prognozom ima problema s sisanjem ili gutanjem. Neki ljudi u prvih nekoliko mjeseci života dožive dijafragmalno (trbušno) disanje. Mišićna slabost javlja se s obje strane tijela; očni mišići nisu zahvaćeni. Trzanje jezika je uobičajeno. Inteligencija je normalna. Većina bolesne djece umire prije navršene druge godine života, ali preživljavanje može ovisiti o stupnju respiratorne funkcije.

Pojava slabosti u bolesnika s SMA tip 2 obično 6 do 12 mjeseci. Bolesna djeca mogu samostalno sjediti u ranoj fazi razvoja, ali ne mogu samostalno hodati ni 3 metra. Tremor se gotovo uvijek opaža u SMA tipa 2 (tremor) prsti. Približno 70% oboljelih nema duboke tetivne reflekse. Oni s SMA tipa 2 obično ne mogu sami sjediti do sredine tinejdžerske dobi ili kasnije.

Pacijenti sa SMA tip 3 (Kugelberg-Welanderov sindrom) uče hodati, ali često padaju i imaju poteškoća pri penjanju i spuštanju stepenicama u dobi od 2-3 godine. Noge su više pogođene od ruku. Dugoročna prognoza ovisi o stupnju motoričkih funkcija postignutih tijekom djetinjstva.

Pojava mišićne slabosti kod osoba s SMA tip 4 dolazi nakon 10 godina; ti se pacijenti obično nalaze u ambulantnoj skrbi do 60 godina.

Komplikacije SMA uključuju:

• skolioza;
• kontrakture zglobova;
• upala pluća;
• metabolički poremećaji kao što su teški metabolički acidoza i dikarboksilna kiselina.

Uzroci

Spinalna mišićna atrofija svih vrsta nasljeđuje se kao autosomno recesivni genetski poremećaj i povezana je s abnormalnostima (mutacijama) u genima SMN1 i SMA2 na kromosomu 5 na kromosomskom lokusu 5q11-q13. SMA1 smatra se glavnim genom koji izaziva bolest. Otprilike 95-98% pacijenata ima delecije gena SMA1 a 2-5% ima specifične mutacije u genu SMA1što dovodi do smanjene proizvodnje SMN proteina. Kada su prisutne i tri ili više kopija gena SMA2, bolest može biti blaža.

Genetske bolesti definirane su kombinacijom gena za određeno svojstvo koji se nalaze na kromosomima primljenim od oca i majke.

Do recesivnih genetskih poremećaja dolazi kada osoba naslijedi isti abnormalni gen za istu osobinu od svakog roditelja. Ako osoba primi jedan normalan gen i jedan gen za bolest, bit će prijenosnik bolesti, ali obično asimptomatski. Rizik za dva roditelja nositelja prenošenja neispravnog gena i stoga dobivanja bolesnog djeteta iznosi 25% pri svakoj trudnoći. Rizik od dobivanja djeteta koje će biti nositelj, poput roditelja, iznosi 50% u svakoj trudnoći. Vjerojatnost da će dijete primiti normalne gene od oba roditelja i biti genetski normalna za ovu osobinu je 25%. Rizik je isti za muškarce i žene.

Pogođene populacije

Incidencija SMA je otprilike 1 na 10 000 živorođene djece.

Dijagnostika

Sumnja se na dijagnozu SMA kada su simptomi prisutni i potvrđena je molekularno -genetskim testiranjem. Molekularno genetsko testiranje koristi se za utvrđivanje prisutnosti mutacije u genu SMN1. SMA tipovi 0, 1, 2, 3 i 4 uzrokovani su djelomičnim ili potpunim gubitkom gena SMN1, a oko 95% zahvaćenih pacijenata pokazat će brisanje obje kopije određenog dijela (egzon 7 ili egzon 8) gena. Oko 5% oboljelih imat će deleciju egzona 7 u jednoj kopiji gena SMN1 i još jedna mutacija u drugoj kopiji gena SMN1. Molekularno genetsko testiranje također se može koristiti za određivanje broja kopija gena SMN2.

Prije pojave molekularnog testiranja, neurofiziološke studije korištene su za dijagnozu i biopsija mišića, ali ti se testovi danas rijetko koriste, osim ako nema problema s molekularnom genetikom testiranje.

Standardni tretmani

- Nusinersen.

U prosincu 2016. Uprava za hranu i lijekove (FDA) Uprava za hranu i lijekove (FDA) odobrila je nusinersen (Spinraza), prvi lijek odobren za liječenje djece (uključujući novorođenčad) i odraslih s spinalnom mišićnom atrofijom. Nusinersen je antisens oligonukleotid razvijen za liječenje SMA uzrokovane mutacijama na kromosomu 5q koje dovode do nedostatka proteina SMN. Korištenjem in vitro testova i studija na transgenim životinjskim modelima SMA, pokazano je da nusinersen povećava uključivanje egzona 7 u SMN2 transkripte ribonukleinske kiseline (mRNA) i produkciju proteina u punoj dužini SMN.

Nusinersenovo odobrenje temeljilo se na istraživanju ENDEAR. ENDEAR studija (n = 121) je randomizirana, dvostruko slijepa, lažno kontrolirana studija 3 faze kod pacijenata s infantilnim početkom (najvjerojatnije će se razviti tip 1) SMA. U planiranoj privremenoj analizi, veći postotak dojenčadi koja su primila nusinersen postigla je motorički odgovor u odnosu na onu koja nisu bila na liječenju (40% naspram 0%; p <0,0001) prema Hammersmithovom neurološkom pregledu dojenčadi (HINE). Osim toga, manji je postotak pacijenata preminuo u skupini koja je primala nusinersen (23%) u usporedbi s neliječenim pacijentima (43%).

Privremeni podaci iz druge studije faze 3, CHERISH, uključivali su 126 pacijenata koji nisu ambulantni s kasnim početkom SMA (odgovara tipu 2), uključujući pacijente sa znakovima i simptomima koji su započeli> 6 mjeseci starosti i 2 do 12 godina u vrijeme probira. Unaprijed definirana privremena analiza pokazala je razliku od 5,9 bodova (p = 0,0000002) u 15 mjeseci između skupina za liječenje (n = 84) i lažno kontrolirano (n = 42) ispitivanje izmjereno Hammersmithovom proširenom funkcionalnom motornom skalom (HFMSE). Od početnog do 15 mjeseci liječenja, pacijenti u skupini koja je primala nusinersen postigli su prosječno poboljšanje od 4,0 bodova na HFMSE, dok su se pacijenti koji nisu bili na liječenju smanjili u prosjeku za 1,9 bodova.

- Potpuno je abeparvec.

Onsemnogen abeparvovec (Zolgensma) je rekombinantna genska terapija bazirana na AAV9, dizajniran za isporuku kopije gena koji kodira protein motornog neurona za preživljavanje čovjeka (eng. Opstanak motornog neurona [SMN]). Indiciran je za nadomjesnu gensku terapiju kod djece u dobi od 2 godine i mlađe sa spinalnom mišićnom atrofijom tipa 1. (naziva se i Werdnig-Hoffmannova bolest) koji imaju bialelnu mutaciju u genu za preživljavanje motornog neurona 1 (SNM1).

Odobrenje se temeljilo na tekućoj studiji faze 3 STR1VE i završenoj fazi 1 studije START. Petnaest pacijenata sa SMA tipa 1 primilo je jednu dozu intravenoznog adeno-asociranog virusa serotipa 9 koji nosi komplementarnu SMN DNA koja kodira nedostajući protein SMN. U vrijeme izrezivanja podataka, svih 15 pacijenata bilo je živo i bez komplikacija u dobi od 20 mjeseci, u usporedbi sa stopom preživljavanja od 8% u povijesnoj skupini. U skupini visokih doza, brzo povećanje od početnih vrijednosti rezultata CHOP INTEND nakon isporuke gena s povećanjem od 9,8 bodova nakon 1 mjeseca i 15,4 boda nakon 3 mjeseca u usporedbi sa smanjenjem ovog pokazatelja u povijesnoj skupini. Od 12 pacijenata koji su primili visoku dozu, 11 je sjedilo bez pomoći, 9 se prevrnulo, 11 jelo i moglo govoriti samostalno, a 2 su hodala samostalno.

Privremena analiza podataka iz ispitivanja faze 3 STR1VE pokazala je da je 21 od 22 (95%) pacijenata bilo živo i bez komplikacija. Medijan dobi bio je 9,5 mjeseci, pri čemu je 6 od 7 (86%) pacijenata u dobi od 0,5 mjeseci i starijih preživjelo bez ikakvih komplikacija. Privremeni rezultati također su pokazali dosljedno poboljšanje motornih prekretnica (npr. Držanje glave ravno, prevrtanje, sjedenje bez podrške).

- Risdiplam.

Risdiplam (Eurydie) je modifikator mRNA modifikatora motornog neurona 2 (SMN2) za preživljavanje dizajniran za liječenje mutacija na kromosomu 5q koje dovode do nedostatka proteina SMN. Indiciran je za spinalnu mišićnu atrofiju, uključujući tipove 1, 2 i 3, u odraslih i djece u dobi od 2 mjeseca i stariji. Odobrenje su potvrdili rezultati nekoliko faza 3 ispitivanja (VATROGASNA, SUNČANSKA, JEVELFISH, RAINBOWFISH).

FIREFISH je otvoreno, dvodijelno ključno kliničko ispitivanje u dojenčadi u dobi od 2 do 7 mjeseci sa SMA tipa 1. Rezultati su pokazali da je 41% (7/17) dojenčadi postiglo sposobnost sjedenja bez potpore najmanje 5 sekundi, a 90% (19/21) je ostalo živo bez stalne ventilacije nakon 12 mjeseci. Nakon najmanje 23 mjeseca liječenja i navršenih 28 mjeseci ili starijih, 81% (17/21) svih pacijenata preživjelo je bez stalne umjetne ventilacije.

Studija SUNFISH bila je dvostruko slijepa, placebom kontrolirana početna klinika dvodijelna studija na djeci i mlađim odraslim osobama (u dobi od 2 do 25 godina) sa SMA 2 ili 3 vrste. Došlo je do klinički značajnog i statistički značajnog poboljšanja motoričke funkcije u djece i odraslih, mjereno promjenom ukupnog skora MFM-32 u odnosu na početnu vrijednost. Poboljšanje motoričke funkcije gornjih udova u odnosu na početnu vrijednost, mjereno revidiranim gornjim modulom ekstremiteta (RULM), sekundarna neovisna krajnja točka ispitivanja motoričkih funkcija, također je pokazala statistički značajnu vrijednost poboljšanje.

JEWELFISH je otvorena studija na pacijentima s tipom 1, 2 ili 3 SMA u dobi od 6 mjeseci do 60 godina koji su prethodno primali SMA terapiju, gensku terapiju ili olesoksim. Studija je obuhvatila 174 osobe.

RAINBOWFISH je otvoreno, jednostupanjsko, multicentrično istraživanje posvećeno proučavanju učinkovitosti, sigurnosti, farmakokinetike i farmakodinamike risdiplama u dojenčadi (~ n = 25) od rođenja do 6 tjedana starosti (prva doza) s genetski dijagnosticiranom SMA koja još nema simptomi. U vrijeme pisanja ovog teksta zapošljavanje je još uvijek u tijeku.

- Ostali tretmani.

U laboratorijskim studijama otkriveno je da lijekovi poput valproične kiseline, fenilbutirata, hidroksiuree i albuterol, povećavaju transkripciju SMN -a, ali klinička ispitivanja nisu pokazala značajno poboljšanje progresije bolesti. Studije SMA CARNIVAL (dijelovi 1 i 2) pokazale su da su valproinska kiselina i L-karnitin neučinkoviti u s obzirom na poboljšanje snage ili funkcije nakon 6 i 12 mjeseci i izvanbolnički i općenito djecom. Nuspojave su zabilježene u 85% pacijenata. Gabapentin, riluzol i olesoksim ispitivani su zbog njihovih navodnih neuroprotektivnih svojstava, ali bez značajnih kliničkih prednosti. Liječenje kreatinom, fenilbutiratom, gabapentinom, hormonom koji oslobađa tirotropin i hidroksiuree također se pokazalo neučinkovitim.

Slučajna, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana studija na muškarcima s genetski potvrđenom spinbulbarnom mišićnom atrofijom (Kennedyjeva bolest) s oralnim dutasteridom (inhibitor 5-alfa reduktaze koji snižava dihidrotestosteron) nije pokazao značajne učinke na slabost i razvoj mišića. Neuspjeh ove studije u liječenju spinalne bulbarne mišićne atrofije može djelomično biti posljedica nedovoljne snage ispitivanja i relativno kratko razdoblje tijekom kojeg se učinak liječenja može točno izmjeriti zbog sporo napredujuće prirode bolesti. Ovi rezultati također ukazuju na to da je uloga androgena u spinalnoj bulbarnoj mišićnoj atrofiji složena.

Potporna skrb trebala bi biti usmjerena na poboljšanje kvalitete života pacijenata i smanjenje invaliditeta, osobito u pacijenata sa sporim napredovanjem. Ciljevi su povećati neovisnost pacijenata i poboljšati kvalitetu života u svakoj fazi bolesti.

Liječenje bolesnika s pojavom spinalne mišićne atrofije kod odraslih slično je liječenju amiotrofična lateralna skleroza (ALS), osim što je tijek i trajanje života s spinalnom mišićnom atrofijom mnogo duži.

Interdisciplinarni pristup je važan. Nakon postavljanja dijagnoze, noćna oksimetrija, testovi funkcije respiratornih mišića, učinkovitost kašlja, forsirani vitalni kapacitet (za pacijenti stariji od 5 godina), video gutanje, procjena fizikalne i radne terapije, procjena pomoćne opreme i radiografija kuk / kralježnica. Prepoznavanje disfunkcije donje čeljusti, poput ograničenog otvaranja usta, važan je čimbenik u sprječavanju aspiracije.

Intervencije poput fizioterapije u prsima, potpomognutog kašlja, noćna (+/- dnevna) neinvazivna ventilacija i Nissenova fundoplikacija za pacijente koji ne sjede. Gastrostomska cijev često se radi kada se dijagnosticira SMA tipa 1.

Korištenje udlaga, proteza i ortoza za kralježnicu može se individualno prilagoditi svakom pacijentu. Korištenje invalidskih kolica treba odrediti prema stupnju umora pacijenta tijekom kretanja, kao i prema brzini pada.

Trudnice sa spinalnom mišićnom atrofijom nemaju povećan rizik od pobačaja ili hipertenzije. Bile su veće stope carskog reza (42,5%) i prijevremenog poroda (29,4%). Oko trećina pacijenata prijavila je pogoršanje simptoma tijekom trudnoće.

Genetsko savjetovanje preporučuje se pacijentima i njihovim obiteljima.

Prognoza

U nedostatku farmakološkog liječenja, stanje pacijenata s spinalnom mišićnom atrofijom pogoršava se s vremenom. Nedavno se povećalo preživljavanje u bolesnika s teškom SMA s aktivnom i redovitom respiratornom i prehrambenom potporom.

Ako se ne liječi, većina djece s dijagnosticiranim SMA tipovima 0 i 1 ne navršava 4 godine jer su ponavljajući respiratorni problemi vodeći uzrok smrti. Uz pravilnu njegu, blaži slučajevi SMA tipa 1 (koji čine otprilike 10% svih slučajeva SMA tipa 1) preživljavaju u odrasloj dobi. Dugotrajno preživljavanje u SMA tipa 1 nedovoljno je dokazano; međutim, čini se da je nedavni napredak u respiratornoj potpori smanjio smrtnost.

U neliječenog SMA tipa 2 bolest napreduje sporije i životni vijek se smanjuje nego u zdrave populacije. Smrt se često događa prije 20. godine, iako mnogi ljudi sa SMA prežive do starosti svojih roditelja i baka i djedova. SMA tip 3 ima normalan ili gotovo normalan očekivani životni vijek ako su zadovoljeni standardi njege. SMA tipa 4 kod odraslih obično uzrokuje poremećaj pokretljivosti i ne utječe na očekivani životni vijek.