Werdnig-Hoffmannova bolest: što je to, simptomi, liječenje, prognoza

Što je Werdnig-Hoffmannova bolest?

Werdnig-Hoffmannova bolest Je li spinalna mišićna atrofija tipa 1 (SMA tip 1). Spinalna mišićna atrofija karakterizirana degeneracijom živčanih stanica (motornih jezgri) u najnižem dijelu mozga (donje moždano deblo) i određenim motoričkim neuronima u leđnoj moždini (stanice prednjih rogova), što dovodi do slabosti mišića trupa i mišića udova u početku, nakon čega slijede poteškoće u žvakanju, gutanju i disanje. Motorni neuroni su živčane stanice koje prenose živčane impulse iz leđne moždine ili mozga (središnji živčani sustav) u mišićno ili žljezdano tkivo.

Oko 80 posto ljudi sa SMA ima ozbiljnu SMA (tj. Werdnig-Hoffmannovu bolest ili SMA 1). Dojenčad s Werdnig-Hoffmannovom bolešću doživljava ozbiljnu slabost prije dobi od 6 mjeseci i ne može samostalno sjediti kada se postavi. Mišićna slabost, nedostatak motoričkog razvoja i nizak mišićni tonus glavne su kliničke manifestacije SMA tipa 1. Dojenčad s najtežom prognozom ima problema s sisanjem ili gutanjem. Neki ljudi u prvih nekoliko mjeseci života dožive dijafragmalno (trbušno) disanje. Trbušno disanje nastaje kada trbuh viri prema naprijed tijekom udisanja. Obično se rebra širi tijekom udisanja dok se interkostalni mišići (mišići između rebara) šire tijekom udisanja. Trbušno disanje nastaje kada su interkostalni mišići slabi, a mišić dijafragme odgovoran za udisanje. Pokret dijafragme (mišići između prsa i trbuha) se širi, uzrokujući pomicanje trbuha tijekom ciklusa udisanja. Trzanje jezika (fascikulacije) je uobičajeno. Kognitivni razvoj je normalan. Većina oboljele djece umire prije 2 godine, ali preživljavanje može ovisiti o stupnju respiratorne funkcije i respiratornoj potpori.

Različiti podtipovi, SMA 0–4, ovise o dobi u kojoj su se pojavili simptomi te tijeku i napredovanju bolesti. SMA je kontinuum ili spektar bolesti s blagim do teškim završetkom. Pacijenti sa SMA 0 su vrlo slabi pri rođenju, zahtijevaju hitnu mehaničku ventilaciju i nikada ne mogu samostalno disati. Werdnig-Hoffmannova bolest, poznata i kao spinalna mišićna atrofija tipa 1 (SMA 1) ili akutna spinalna mišićna atrofija, odnosi se na osobe koje razviju simptome prije šeste godine života mjeseci. Pacijenti sa SMA 2 pokazuju simptome prije dobi od 1 godine, mogu sjediti, ali nikada ne hodati. Pacijenti sa SMA 3 (Kugelberg-Welanderova bolest) pokazuju simptome nakon 1 godine i mogu hodati neko vrijeme prije nego što izgube motoričku sposobnost. Bolesnici sa SMA tip 4 neće razviti simptome mnogo prije 10 godina.

Sve spinalne mišićne atrofije nasljeđuju se autosomno recesivno. Molekularno genetsko testiranje pokazalo je da su sve vrste autosomno recesivne SMA uzrokovane abnormalnostima ili greškama (mutacijama) u genu SMN1 (s engleskog. Preživljavanje motornog neurona 1, što znači preživljavanje motornog neurona 1) na kromosomu 5.

znaci i simptomi

Simptomi i napredovanje SMA tipa 1 ili Werdnig-Hoffmannove bolesti razlikuju se od osobe do osobe. Bolesne bebe su slabe do 6 mjeseci starosti. Rani znakovi uključuju opću slabost mišića, smanjenje mišićnog tonusa (hipotenziju) što rezultira "letargijom", abnormalnu fleksibilnost (hipermobilnost) zglobova, nedostatak tetivni refleksi, trzanje (fascikulacija) jezika, žablje držanje s kukovima i savijenim koljenima (odmaknuto), kao i upozorenje (alarmantno) pogled. Mišići lica u početku nisu zahvaćeni. Mentalni razvoj je obično normalan. Obično dijete ne kontrolira glavu, ne može se prevrnuti i ne može sjediti ili stajati. Osim toga, djeca sa SMA mogu imati poteškoća s sisanjem, gutanjem i disanjem; povećana osjetljivost na respiratorne infekcije ili druge komplikacije koje mogu dovesti do potencijalno opasnih po život abnormalnosti u prvim mjesecima ili godinama života.

Dojenčad za koju se čini da razvija normalnu mišićnu slabost nekoliko mjeseci prije početka bolesti može napredovati sporije. Mišići donjih ekstremiteta su nesrazmjerno zahvaćeni. Kako bolest napreduje, može doći do postupnog smanjenja mišićnog tonusa i slabosti šire i zahvaćaju gotovo sve dobrovoljne mišiće, s izuzetkom određenih mišića, kontroliranje pokreta očiju.

Brzina progresije Werdnig-Hoffmanove bolesti je različita. Poteškoće s disanjem mogu se razviti tijekom nekoliko mjeseci (dispneja) i zatvor. Dojenče možda neće moći progutati. Može doći do respiratornog poremećaja ili hrana koja ulazi u pluća (aspiracija) može uzrokovati gušenje. Većina oboljele djece umire prije navršene druge godine života, ali preživljavanje može ovisiti o stupnju respiratorne funkcije.

Uzroci

Svi oblici spinalne mišićne atrofije uzrokovani su genskim mutacijama SMN1 (s engleskog. Preživljavanje motornog neurona 1, što znači preživljavanje motornog neurona 1) na kromosomskom lokusu 5q11-q13. Drugi gen, poznat kao gen SMN2 (motor preživljavanja preživljavanja 2), igra ulogu u razvoju SMA. Gen SMN2 je pored gena SMN1 na kromosomu 5. Iako SMA uzrokuje mutacije gena SMN1, prikupljeni su dokazi da SMN2 utječe na težinu bolesti; ljudi s mnogo kopija gena SMN2imaju tendenciju da imaju blaži oblik spinalne mišićne atrofije.

Kromosomi prisutni u jezgri ljudskih stanica nose njegove genetske podatke. Stanice ljudskog tijela obično imaju 46 kromosoma. Parovi ljudskih kromosoma numerirani su od 1 do 22, a spolni kromosomi označeni su s X i Y. Muškarci imaju jedan X i jedan Y kromosom, dok žene imaju dva X kromosoma. Svaki kromosom ima kratki krak označen slovom "p" i dugi krak označen slovom "q". Kromosomi su dalje podijeljeni na mnogo numeriranih traka. Na primjer, "kromosomski lokus 5q11-q13" odnosi se na trake 11-13 na dugom kraku kromosoma 5. Numerirane pruge ukazuju na mjesto tisuća gena prisutnih na svakom kromosomu.

Genetske bolesti definirane su kombinacijom gena za određeno svojstvo koje se nalaze na kromosomima primljenim od oca i majke. Svi SMA nasljeđuju se na autosomno recesivan način. Do recesivnih genetskih poremećaja dolazi kada osoba naslijedi isti abnormalni gen za istu osobinu od svakog roditelja. Ako osoba primi jedan normalan gen i jedan gen za bolest, oni će biti nositelji bolesti, ali obično asimptomatski. Rizik za dva roditelja nositelja prenošenja neispravnog gena i stoga dobivanja bolesnog djeteta iznosi 25% pri svakoj trudnoći. Rizik od dobivanja djeteta koje će biti nositelj bolesti, poput roditelja, iznosi 50% pri svakoj trudnoći. Vjerojatnost da će dijete primiti normalne gene od oba roditelja i biti genetski normalna za ovu osobinu je 25%.

Roditelji nekoliko osoba s Werdnig-Hoffmannovom bolešću bili su bliski rođaci. Svi ljudi nose 4-5 abnormalnih gena. Srodnički roditelji imaju veću vjerojatnost od roditelja koji nemaju srodstvo da imaju isti abnormalni gen, što povećava rizik od rođenja djece s recesivnim genetskim poremećajem.

Specifični osnovni uzrok Werdnig-Hoffmannove bolesti nije poznat. U SMA, geni SMN1 i SMN2 proizvodi (kodira) protein koji je neophodan za pravilno funkcioniranje motornih neurona. Mutacija SMN1 uzrokuje da gen proizvodi defektan protein koji ne može obavljati svoju funkciju. Vjeruje se da je gen SMN2 proizvodi djelomično učinkovit protein koji je potreban za funkcioniranje motornih neurona. To je razlog zašto ljudi s puno kopija SMN2 imaju lakši oblik SMA.

Dodatni geni mogu utjecati na razvoj SMA. Brisanje gena NAIP (protein koji inhibira apoptozu neurona), koji je blizak genu SMNmogu biti povezani i sa SMA. Više pacijenata s Werdnig-Hoffmannovom bolešću (SMA tip 1) ima delecije NAIP. Neki istraživači sugeriraju da je gubitak gena NAIP i / ili različite genske mutacije SMN može imati ulogu u utjecaju na težinu bolesti. Neki istraživači također ističu da drugi genetski čimbenici mogu pridonijeti promjenjivoj kliničkoj prezentaciji poremećaja.

Pogođene populacije

Werdnig-Hoffmannova bolest je rijetka bolest koja podjednako pogađa muškarce i žene. Procijenjena prevalencija svih vrsta atrofija mišića kralježnica iznosi 4-7,8 na 100 000 živorođene djece. Otprilike 80% pacijenata sa SMA ima Werdnig-Hoffmannov oblik.

Simptomatski poremećaji

Simptomi sljedećih stanja mogu biti slični onima kod Werdnig-Hoffmannove bolesti. Usporedbe mogu biti korisne za diferencijalnu dijagnozu:

• Prader-Willijev sindrom - rijedak genetski poremećaj karakteriziran smanjenim mišićnim tonusom (hipotenzija), poteškoće u hranjenju i nemogućnost rasta i debljanja (nemogućnost razvoja) djetinjstvo; niskog rasta; genitalne anomalije; mentalna retardacija. Osim toga, pacijenti mogu razviti prekomjernu težinu (pretilosti), osobito u donjim dijelovima tijela (npr. donji dio trbuha, bedra, stražnjica). Progresivna pretilost nastaje kao posljedica nedovoljne tjelesne aktivnosti i prekomjernog unosa hrane, što može biti povezano s nedostatkom osjećaj zadovoljstva (sitosti) nakon završetka obroka, opsesije hranom, neobični rituali hrane i prehrambene navike koje uzrokuju prejedanje. Ljudi s Prader-Willijevim sindromom također mogu imati osebujan izgled lica zbog određenih značajki, uključujući oči u obliku badema, tanku gornju usnu i pune obraze. Dijagnoza se postavlja kromosomskom analizom.
• Pompeova bolest - nasljedni metabolički poremećaj uzrokovan potpunim ili djelomičnim nedostatkom enzima kiseline alfa-glukozidaze. Ovaj nedostatak enzima uzrokuje nakupljanje viška glikogena u lizosomima mnogih vrsta stanica, ali pretežno u mišićnim stanicama, uključujući stanice srčanog mišića. Pompeova bolest je jedan kontinuitet bolesti s promjenjivom brzinom progresije. Dojenački oblik karakterizira jaka mišićna slabost i abnormalno snižen mišićni tonus (hipotenzija) i obično se javlja tijekom prvih nekoliko mjeseci života. Dodatne abnormalnosti mogu uključivati ​​povećanje srca (kardiomegalija), jetre (hepatomegalija) i / ili jezik (makroglosija). Progresivno zastoj srca obično uzrokuje po život opasne komplikacije u dobi od 12 do 18 mjeseci. Dojenački oblik obično počinje u dojenačkoj dobi ili ranom djetinjstvu. Stupanj oštećenja organa može varirati od osobe do osobe; međutim, slabost skeletnih mišića obično je prisutna uz minimalno zahvaćanje srca. Dostupno je liječenje Pompeove bolesti.
• Urođena mišićna distrofija (AMD) opći je izraz za skupinu genetskih mišićnih bolesti koje se javljaju pri rođenju (kongenitalni) ili u ranom djetinjstvu te pokazuju slične nalaze pri mikroskopskom pregledu mišićnog tkiva. Kongenitalnu mišićnu distrofiju obično karakterizira smanjeni mišićni tonus (hipotenzija); progresivna slabost i degeneracija mišića (atrofija); Abnormalno fiksni zglobovi, koji se javljaju kada se tkivo zadeblja i skraćuje, poput mišićnih vlakana, uzrokujući deformacije i ograničavajući kretanje zahvaćenog područja (kontrakture); i kašnjenja u postizanju osnovnih motoričkih sposobnosti poput sjedenja ili stajanja bez pomoći. Neki oblici AMD -a mogu biti povezani sa strukturnim nedostacima u mozgu i mogućom mentalnom retardacijom. Ozbiljnost, specifični simptomi i napredovanje ovih poremećaja uvelike se razlikuju. Gotovo svi poznati oblici AMD -a nasljeđuju se na autosomno recesivan način.
• Urođene miopatije - skupina mišićnih poremećaja (miopatije) prisutnih pri rođenju (urođena). Ove poremećaje karakterizira slabost mišića, gubitak mišićnog tonusa (hipotenzija), smanjeni refleksi i kašnjenje u postizanju motoričkih prekretnica (npr. Hodanje). U nekim stanjima mišićna slabost napreduje i može dovesti do komplikacija opasnih po život. Ova skupina poremećaja uključuje bolesti središnje jezgre, nemaline miopatija središnja jezgra, miopatija s hijalinim tijelima, središnja nuklearna miopatija, urođena strukturna miopatija s nerazmjerom vrsta mišićnih vlakana. Kongenitalne miopatije obično se pojavljuju u neonatalnom (neonatalnom) razdoblju, ali se mogu pojaviti mnogo kasnije, čak i u odrasloj dobi. U većini slučajeva nasljeđivanje ovih poremećaja je ili autosomno recesivno ili autosomno dominantno. Dijagnoza se postavlja mikroskopskim pregledom mišićnog tkiva.

Dodatni poremećaji uključeni su u diferencijalnu dijagnozu mišićne atrofije kralježnice, uključujući više kongenitalnih artrogripoza, adrenoleukodistrofijai kongenitalna miastenija gravis.

Dijagnostika

Na dijagnozu SMA može se posumnjati na temelju detaljne anamneze pacijenta, pomnog kliničkog pregleda i identifikacije karakterističnih znakova. Dijagnoza se može potvrditi molekularno -genetskim testiranjem, koje može utvrditi je li u genu prisutna mutacija SMN. SMA nastaje djelomičnim ili potpunim gubitkom gena SMN, a u oko 95 posto oboljelih pacijenata pronađeno je brisanje obje kopije određenog dijela (egzon 7 ili egzon 8) gena. Oko 5 posto oboljelih imat će deleciju egzona 7 u jednoj kopiji gena SMN i još jedna mutacija u drugoj kopiji gena SMN.

Prije nego što je molekularno ispitivanje postalo dostupno, za dijagnosticiranje je korištena elektroneuromiografija. (neurofiziološki pregled mišića) i mikroskopski pregled uzoraka zahvaćenog mišićnog tkiva (biopsija).

Testiranje medija SMA gen je molekularno genetska studija ili DNK dijagnostika u kojoj se određuje broj kopija gena SMNu kojima su prisutni egzoni 7 i 8.

Standardni tretmani

Ne postoji lijek koji bi mogao izliječiti Werdnig-Hoffmannovu bolest. Liječenje je usmjereno na specifične simptome koji su prisutni kod svakog pacijenta. Za liječenje može biti potreban tim stručnjaka.

Nusinersen je antisens oligonukleotid usmjeren na preživljavanje motornog neurona-2 (SMN2) i odobren je od FDA za liječenje SMA u odraslih i djece. Daje se intratekalno. Povećava uključivanje egzona 7 u glasničku ribonukleinsku kiselinu SMN2 (mRNA) i potiče proizvodnju SMN proteina pune duljine.

- Potporno liječenje.

Lijekovi koji se često koriste za poboljšanje simptoma uključuju fenilbutirat, valproičnu kiselinu, albuterol i hidroksiurea. Nažalost, klinička ispitivanja nisu pokazala nikakve sigurne dokaze da ti lijekovi sprječavaju napredovanje bolesti. Liječenje je usmjereno na suzbijanje simptoma. Simptomatsko liječenje ima za cilj podržati hranjenje, disanje i motornu slabost.

Problemi s hranjenjem.

Bebe često imaju poteškoće s hranjenjem te mogu imati pothranjenost ili aspiracijsku upalu pluća uzrokovanu otežanim gutanjem. Perkutana endoskopska gastrostomija (PEG) cijev može pomoći u prehrani.

Problemi s disanjem.

Djeci će možda trebati neinvazivna ventilacijska podrška rano jer bolest utječe na respiratorne mišiće. Kako se simptomi pogoršavaju, možda će im trebati traheostomija i mehanička ventilacija.

Motorna slabost.

Fizikalna terapija i radna terapija mogu pomoći rastezanju, jačanju mišića i minimiziranju kontraktura. Kirurški zahvati i aparatići mogu biti od pomoći pri skoliozi.

Prognoza

Prognoza za Werdnig-Hoffmanovu bolest je vrlo loša. Bolest se manifestira prije dobi od 6 mjeseci i progresivna je mišićna bolest koja često dovodi do rane smrti. Većina pacijenata umire prerano, bilo u ranom djetinjstvu ili u ranom djetinjstvu, često u dobi od 2 godine. Najčešći je genetski uzrok smrtnosti dojenčadi.

Komplikacije

• Ortopedske komplikacije često nastaju zbog hipotenzije, slabosti mišića i gubitka energije. Često se promatra skolioza, kontrakture zglobova, ankiloza. Fizikalna i radna terapija, ortopedska kirurgija i aparatići mogu pomoći u upravljanju tim simptomima.
• Aspiracija upala pluća može se razviti u pozadini bulbarne paralize.
• Neuhranjenost je česta komplikacija uzrokovana otežanim gutanjem.