Battenova bolest: što je to, simptomi, liječenje, prognoza

Što je Battenova bolest?

Battenova bolest Je li generički naziv za široku klasu rijetkih, fatalnih nasljednih bolesti živčanog sustava, također poznatu kao neuronska ceroidna lipofuscinoza (NCL). U tim bolestima, nedostatak u određenom genu pokreće niz problema koji ometaju sposobnost stanice da obrađuje određene molekule. Bolest ima nekoliko oblika koji imaju iste značajke i simptome, ali se razlikuju po težini i dobi kada se simptomi tek počinju pojavljivati. Svaki oblik uzrokovan je mutacijom u genu. Iako se "Battenova bolest" izvorno posebno odnosila na juvenilnu NCL, izraz Battenova bolest sve se više koristi za opisivanje svih oblika NCL -a.

Većina oblika Battenove bolesti / NCL obično počinje u djetinjstvu. Djeca s tom bolešću često se pojavljuju zdrava i normalno se razvijaju prije nego što razviju simptome. Djeca s infantilnim ili kasnim dojenačkim oblikom obično razviju simptome prije nego u dobi od 1 godine. Uobičajeni simptomi većine oblika uključuju gubitak vida, napadaje, kašnjenje i mogući gubitak prethodno stečenih vještina.

demencija i abnormalni pokreti. Kako bolest napreduje, djeca mogu razviti jedan ili više simptoma, uključujući promjene u osobnosti i ponašanju, nespretnost, poteškoće u učenju, slaba koncentracija, zbunjenost, tjeskoba, poteškoće sa spavanjem, nehotično i sporo pokret. S vremenom, zahvaćena djeca mogu patiti od pogoršanja napadaja i progresivnog gubitka jezika, govora, intelektualnih sposobnosti (demencija) i motoričkih sposobnosti. Zbog toga djeca s Battenovom bolešću oslijepe, vezana su za invalidska kolica, prikovana za krevet, ne mogu komunicirati i izgube sve kognitivne funkcije. Neuronska ceroidna lipofuscinoza je neizlječiva, ali jedan oblik (NCL2 bolest) odobrila je američka Uprava za hranu i lijekove (FDA). Odjeljak "Liječenje").

Djeca sa svim oblicima Battenove bolesti imaju značajno kraći životni vijek. Općenito, povećani rizik od rane smrti ovisi o obliku bolesti i dobi djeteta u vrijeme početka. Djeca s dojenačkom Battenovom bolešću umiru prerano, često u ranom djetinjstvu, dok djeca s naprednijim oblicima mogu doživjeti adolescenciju i 30 godina. Ako se bolest razvije u odrasloj dobi, simptomi su obično blaži i ne mogu utjecati na očekivano trajanje života.

Uzroci

Battenova bolest je nasljedni genetski poremećaj za koji se čini da utječe na funkciju sićušnih tijela unutar stanica zvanih lizosomi. Lizosomi su "košara za otpad" stanice i redovito razgrađuju otpad, proteine ​​i prirodne sastojke masne spojeve koji se nazivaju lipidi, u manje komponente koje se mogu izbaciti iz stanice, ili reciklirati. Lipidi uključuju masne kiseline, ulja, voskove i sterole. U Battenovoj bolesti / NCL, mutirani geni ne proizvode potrebnu količinu proteina važnih za lizosomsku funkciju. Svaki gen (koji predstavlja oblik bolesti) daje informacije o određenom proteinu, koji je pak neispravan i ne proizvodi se. Ti su proteini bitni za učinkovito funkcioniranje moždanih stanica (neurona) i drugih stanica. Nedostatak funkcionalnih proteina uzrokuje abnormalno nakupljanje "smeća" materijala u lizosomima, kao i abnormalno nakupljanje ostatka zvanog lipofuscin, koji se prirodno javlja kao dio razgradnje lizosoma lipida. Nije poznato je li lipofuscin sam po sebi toksičan ili je njegovo nakupljanje marker narušene lizosomske funkcije.

Nasljeđivanje

Ljudi obično imaju dvije kopije istog gena u stanicama, jednu od oca, a drugu od majke. To znači da u nekim slučajevima ćelije imaju "sigurnosni" sustav ako je samo jedna kopija potrebna za ispravno funkcioniranje ćelije. Battenova bolest nastaje kada su obje kopije (po jedna od svakog roditelja) određenog gena za bolest neispravne. To se naziva autosomno recesivni poremećaj. Ljudi koji imaju samo jednu neispravnu kopiju (nosač) ne razvijaju simptome i obično nisu svjesni svog stanja nosača. Rijetka iznimka može biti za odrasle osobe s NCL -om (vidi. ispod).

Ako oba roditelja nose isti defektni gen koji uzrokuje NCL, šansa da dobijete dijete sa ovim stanjem je 1 u 4 tijekom svake trudnoće. Istodobno, tijekom svake trudnoće postoji 50 posto šanse da će beba naslijediti samo jedan primjerak. neispravan gen, zbog čega će dijete biti "nositelj" baš kao i roditelj, budući da će normalna kopija biti naslijeđena od druge roditelj. Nositelji najčešće ne pate od bolesti, ali mogu abnormalni gen prenijeti na svoju djecu na isti način na koji su ga naslijedili od roditelja. Konačno, šansa da dijete naslijedi dva savršeno normalna gena je 1 u 4.

U opasnosti za bilo koji oblik Battenove bolesti su djeca čiji roditelji imaju Battenovu bolest i djeca, roditelji koji su nositelji NCL gena koji uzrokuje bolest, ali koji nemaju ozbiljnu bolest, ako je uopće nemaju patiti.

Kod odraslih osoba NCL / Kufa B bolest može se naslijediti kao autosomno recesivni poremećaj ili, rjeđe, kao autosomno dominantni poremećaj. U autosomno dominantnom nasljeđivanju bolest se razvija kod svih koji naslijede defektni gen za bolest, čak i ako su naslijedili normalnu kopiju.

Kako su klasificirani oblici Battenove bolesti i NCL -a?

NCP poremećaji klasificirani su prema genu koji uzrokuje poremećaj, iako se ponekad opisuju prema dobi djeteta u vrijeme pojave simptoma. Svaki gen se naziva CLN (s engleskog. ceroidna lipofuscinoza, neuronska) i ima oznaku broja kao podtip. Zbog različitih mutacija gena, znakovi i simptomi razlikuju se po ozbiljnosti i napredovanju različitim brzinama. Poremećaji obično uključuju kombinaciju gubitka vida, epilepsije i demencije. Neki oblici NCL -a:

- Bolest CLN1, infantilni početak.

Gen CLN1, pronađen na kromosomu 1, kontrolira proizvodnju enzima zvanog palmitoil protein tiosteraza 1 (PPT1). (Kromosom je nitna struktura koja sadrži sve potrebne genetske informacije i nalazi se unutar jezgre većine ljudskih stanica.) Nedostatak ili loša izvedba proteina PPT1 dovodi do abnormalnog nakupljanja lipida i proteina. U klasičnom dječjem obliku simptomi se pojavljuju prije navršene 1. godine života i brzo napreduju. Razvojne vještine poput stajanja, hodanja i govora se ne postižu ili se postupno gube. Djeca često imaju napadaje do druge godine života i na kraju oslijepe. Do treće godine bebe mogu postati potpuno ovisne o svojim skrbnicima, a nekima će možda trebati sonda za hranjenje. Većina pacijenata umire u ranom i srednjem djetinjstvu.

- CLN1 bolest, juvenilni početak.

U neke djece s abnormalnostima CLN1 bolest se razvija nakon dojenaštva - oko 5. ili 6. godine života - i bolest napreduje sporije. Bolesna djeca mogu doživjeti adolescenciju. Drugi možda neće pokazati simptome do adolescencije, a pacijenti mogu preživjeti do odrasle dobi.

- CLN2 bolest, kasni infantilni početak.

Gen CLN2, pronađen na kromosomu 11, proizvodi enzim zvan tripeptidil peptidaza 1 koji razgrađuje proteine. Enzim nije dovoljno aktivan u CLN2 bolesti. Kašnjenje u razvoju počinje u dobi od oko 2 godine. Djeca razvijaju napadaje i postupno gube sposobnost hodanja i govora. Kratko nehotično trzanje mišića ili mišićne skupine (tzv. Miokloničko trzanje) obično počinje u dobi od 4 do 5 godina. Do šeste godine većina beba potpuno ovisi o svojim skrbnicima, a mnogima je potrebna cijev za hranjenje. Većina djece s CLN2 bolešću umire u dobi od 6 do 12 godina.

- CLN2 bolest, kasni početak.

U neke djece s abnormalnostima CLN2 bolest se razvija kasnije u djetinjstvu - oko 6. ili 7. godine - i bolest napreduje sporije. Uz kasniju manifestaciju CLN2 bolesti, gubitak koordinacije (ataksija) može biti početni simptom. Bolesna djeca mogu doživjeti adolescenciju.

- CLN3 bolest, juvenilni početak (dob 4-7 godina).

Bolest je uzrokovana mutacijom u CLN3 gen pronađen na kromosomu 16. Gen kontrolira proizvodnju proteina zvanog batenin, koji se nalazi u staničnim membranama. Većini djece s CLN3 bolešću nedostaje dio gena, što za posljedicu ima nemogućnost stvaranja proteina. Brzo progresivni gubitak vida počinje u dobi od 4 do 7 godina. Djeca razvijaju probleme u učenju i ponašanju, kao i polagani pad kognitivnih funkcija (demencija), a zatim napadaji počinju oko 10. Tijekom adolescencije djeca s CLN3 bolešću razvijaju usporene pokrete, ukočenost i gubitak ravnoteže (također se nazivaju parkinsonizam). Pacijenti imaju poteškoća s govorom i jezikom. Starenjem djeca i adolescenti postaju sve više ovisni o svojim skrbnicima. Većina djece s mutacijom CLN3 umrijeti u dobi od 15-30 godina.

- CLN4 bolest, početak u odraslih.

Također poznata i kao Kufova bolest tipa B, ovaj vrlo rijetki oblik obično počinje u ranoj odrasloj dobi (obično oko 30. Godine) i uzrokuje probleme s kretanjem i ranu demenciju. Simptomi sporo napreduju i CLN4 bolest ne uzrokuje sljepoću. Poremećaj je posljedica mutacije gena DNAJC5 na kromosomu 20. Dob smrti varira među oboljelim pojedincima.

- Bolest CLN5, varijanta s kasnim infantilnim početkom.

Ovu bolest uzrokuju problemi s lizosomalnim proteinom zvanim CLN5, čija je funkcija nepoznata. Gen CLN5 nalazi se na kromosomu 13. U prvih nekoliko godina života djeca se normalno razvijaju prije nego što počnu gubiti vještine i razvijati probleme u ponašanju. Napadi i miokloničko trzanje obično počinju u dobi od 6 do 13 godina. Vid se pogoršava i na kraju se gubi. Djeca imaju problema s učenjem, probleme s koncentracijom i pamćenjem. Nekima će možda trebati cijev za hranjenje. Većina djece s mutacijama CLN5 živjeti do kasnog djetinjstva ili adolescencije.

- CLN6 bolest, varijanta kasnog infantilnog početka.

Gen CLN6, smješten na kromosomu 15, kontrolira proizvodnju proteina CLN6, koji se naziva i linklin. Proteini se nalaze u staničnim membranama (pretežno u strukturi koja se naziva endoplazmatski retikulum). Njegova funkcija nije definirana. Simptomi u djece variraju, ali se obično pojavljuju nakon prvih nekoliko godina života i uključuju kašnjenje u razvoju, promjene u ponašanju i epilepsija. Djeca s vremenom gube sposobnost hodanja, igre i govora. Također razvijaju mioklonične trzaje, probleme sa spavanjem i gubitak vida. Većina djece s mutacijom CNL6 umire u kasnom djetinjstvu ili ranoj adolescenciji.

- Bolest CLN6, početak odrasle osobe.

Također poznat kao Kufs bolest tipa A, ovaj oblik CLN6 bolesti pokazuje znakove u ranoj odrasloj dobi, uključujući epilepsiju, invaliditet kontrolirati mišiće na rukama i nogama (što rezultira nedostatkom ravnoteže ili koordinacije ili problemima pri hodanju) i sporim, ali progresivnim padom kognitivne funkcije.

- BolestCLN7, varijanta početka kasnoga dojenčeta.

Ovu bolest uzrokuju mutacije gena CLN7smješten na kromosomu 4, koji proizvodi protein MFSD8, član obitelji proteina tzv superporodica ključnih facilitatora. Ova nadporodica sudjeluje u transportu tvari kroz stanične membrane. Kao i kod svih oblika Battenove bolesti, defekt gena rezultira neadekvatnom proizvodnjom proteina. Kašnjenja u razvoju počinju nakon nekoliko godina kod djeteta koje se normalno razvija. Djeca obično dobiju epilepsiju u dobi od 3 do 7 godina, uz probleme sa spavanjem i miokloničko trzanje. Djeca počinju gubiti sposobnost hodanja, igre i govora kako bolest napreduje, s brzim napredovanjem simptoma u dobi od 9 do 11 godina. Većina djece s ovim poremećajem živi u kasno djetinjstvo ili adolescenciju.

- Bolest CLN8 s epilepsijom i progresivnim poremećajima mentalne retardacije (EIPPD).

CLN8 gen uzrokuje epilepsiju s progresivnim padom mentalne funkcije. Gen koji se nalazi na kromosomu 8 kodira protein, također nazvan CLN8, koji se nalazi u stanične membrane - uglavnom u endoplazmatskom retikulumu (dio mehanizma za odlaganje smeća Stanice). Funkcija proteina nije uspostavljena. Simptomi se počinju pojavljivati ​​u dobi od 5 do 10 godina i uključuju epilepsiju, kognitivni pad i promjene u ponašanju. Nakon adolescencije napadaji obično postaju povremeni. Neki ljudi dožive gubitak govora. Pacijenti mogu doživjeti punoljetnost. Vrlo rijedak oblik bolesti ponekad se naziva i sindrom sjeverne epilepsije jer se javlja u određenim obiteljima u istoj regiji Finskoj.

- CLN8 bolest, kasna varijanta.

Djeca u dobi od 2 do 7 godina razvijaju simptome koji uključuju gubitak vida, kognitivne probleme, neravnotežu, miokloničko trzanje i promjene ponašanja. Djeca do 10 godina dobivaju epilepsiju rezistentnu na liječenje i izražen gubitak kognitivnih sposobnosti. Mnoga djeca gube sposobnost hodanja ili stajanja bez pomoći. Očekivano trajanje života nije poznato; neka su djeca preživjela do drugog desetljeća života.

- Bolest CLN10.

Ovo je vrlo rijetka bolest uzrokovana mutacijom gena CTSDnalazi se na kromosomu 11, koji proizvodi protein poznat kao katepsin D. Katepsin D je enzim koji razgrađuje druge proteine ​​u lizosomu. Bolest obično počinje ubrzo nakon rođenja, iako se može pojaviti kasnije u djetinjstvu ili u odrasloj dobi. Neka djeca imaju mikrocefaliju, abnormalno malu glavu sa smanjenom veličinom mozga.

• Uz prirođene napadaje, napadaji se mogu pojaviti prije rođenja, ali ih je teško razlikovati od normalnih kretnji bebe. Nakon rođenja, bebe mogu imati napadaje koji ne reagiraju na liječenje, probleme s disanjem koji mogu preći u zatajenje disanja i opstruktivna apneja za vrijeme spavanja. Beba može umrijeti ubrzo nakon rođenja ili tijekom prvih tjedana života.
• Kasni infantilni oblik bolesti karakterizira kasniji nastup simptoma i sporije napredovanje bolesti. S godinama djeca razvijaju napadaje i progresivne probleme s vidom, ravnotežom i intelektualnim vještinama. Pacijenti također mogu imati problema s koordinacijom mišićnih pokreta i problema s hodanjem (ataksija), kao i vrlo ukočene mišiće (spastičnost). Djeca s tom bolešću često umiru u ranom djetinjstvu.

Epidemiologija

Nije poznato koliko ljudi ima Battenovu bolest, ali neke procjene navode da je incidencija čak 1 na 12 500 u nekim populacijama. Mnogi drugi ljudi mogu biti nositelji (vidi. ispod) neispravan gen koji može uzrokovati bilo koju Battenovu bolest. Iako je Battenova bolest rijetka, varijante u djetinjstvu najčešći su neurodegenerativni poremećaji u djetinjstvu. Ponekad se Battenova bolest javlja u više osoba u obiteljima s defektnim genima.

Dijagnostika

Nakon individualne i obiteljske povijesti te neurološkog pregleda, nekoliko se testova može koristiti za dijagnosticiranje Battenove bolesti i drugih neuronskih ceroidnih lipofuscinoza. Trenutno se većina dijagnoza Battenove bolesti postavlja genetskim testiranjem. Mogući dijagnostički testovi uključuju:

• DNK analiza / genetsko testiranje može potvrditi prisutnost mutiranog gena koji uzrokuje neuronsku ceroidnu lipofuscinozu, a može se koristiti i za prenatalnu (prije rođenja) dijagnozu ove bolesti. NCL geni sve su češće uključeni u komercijalno dostupne genetske ploče za epilepsiju koje testiraju više gena u isto vrijeme.
• Mjerenje aktivnosti enzima mogu se koristiti za potvrđivanje ili isključivanje bolesti CLN1 i CLN2.
• Testovi krvi ili urina može identificirati abnormalnosti koje mogu ukazivati ​​na Battenovu bolest. Na primjer, povišene razine kemikalije zvane dolichol nalaze se u urinu mnogih ljudi s NCL -om, a prisutnost abnormalne bijele krvne stanice koje sadrže rupe ili šupljine, nazvane vakuolirani limfociti, uobičajene su za neke mutacije bolesti.
• Uzorci kože ili tkiva mogu pokazivati ​​osebujne oblike nastale nakupljanjem lipofuscina - neki izgledaju poput polumjeseca, a drugi poput otisaka prstiju ako se gledaju pod posebnim mikroskopom. Lipofuscini također postaju zelenkasto-žuti kada se gledaju pod mikroskopom pod ultraljubičastim svjetlom.
• Elektroencefalogram (EEG) prati aktivnost mozga pomoću elektroda postavljenih na tjeme. Uzorci u električnoj aktivnosti mozga ukazuju na to da pacijent ima epilepsiju i neke uzorci, zajedno s rezultatima testova i poviješću bolesti, mogu snažno ukazivati ​​na određenu vrstu bolesti Letvica.
• Električni pregledi okakoji uključuju vizualno izazvane odgovore (koji mjere električnu aktivnost u mozgu generiranu vidom) i elektroretinogram (koristi se za otkrivanje abnormalnosti mrežnice) može otkriti razne očne probleme povezane s nekoliko NTSL -a. Zelenkasto-žuta boja lipofuscina ponekad se može odrediti pregledom stražnjeg dijela oka. Oni su sada rjeđi jer se većina dijagnoza može postaviti DNK testiranjem.
• Dijagnostičko snimanje korištenje računalne tomografije (CT) i magnetske rezonancije (MRI) može pomoći liječnicima u pronalaženju promjena u izgledu mozga.

Standardni tretmani

Nije poznato da neki specifični tretman poništava simptome bilo kojeg oblika Battenove bolesti. FDA je 2017. odobrila nadomjesnu enzimsku terapiju za liječenje bolest CLN2 (nedostatak TTP1) zvana cerliponaza alfa (Brineira®), za koju je pokazano da usporava ili zaustavlja napredovanje simptomi. Ne postoji liječenje koje može usporiti ili zaustaviti napredovanje bolesti kod drugih neuronskih ceroidnih lipofuscinoza.

Napadi se ponekad mogu smanjiti ili kontrolirati lijekovima protiv napadaja. Za liječenje anksioznosti dostupni su i drugi lijekovi. depresija, parkinsonizam (ukočenost i poteškoće pri hodanju / obavljanju zadataka) i spastičnost (ukočenost mišića). Dodatni medicinski problemi mogu se primjereno liječiti čim se pojave. Fizikalna i radna terapija mogu pomoći pacijentima s Battenovom bolešću da ostanu produktivni što je dulje moguće. Grupe za podršku mogu pomoći oboljeloj djeci, odraslima i obiteljima da podijele zajedničke probleme i brige te se nose s teškim simptomima.

Prognoza (koliko pacijenata živi)

S vremenom, zahvaćena djeca gube vid, pate od intelektualnih teškoća, pojačanih napadaja i progresivnog gubitka motoričkih sposobnosti. Zbog toga su bolesnici s Battenovom bolešću vezani za krevet, zahtijevaju danonoćnu skrb i prerano umiru. Brzina razvoja simptoma i trajanje tijeka bolesti ovise o pojavi simptoma (klasični oblici Batten).

OBLIK	DOBA POČETKA	KRAJ ZIVOTA
Infantilna	6 mjeseci do 2 godine	Srednje djetinjstvo
Kasno infantilno	2 do 4 godine	Od 8 do 10 godina
Maloljetnik	5 do 10 godina	Od kasne adolescencije do ranih 20 -ih
Odrasla osoba	Od 25 do 43 godine	Normalan životni vijek