Mitohondrijske bolesti: što je to, primjeri, simptomi, liječenje, prognoza

Što su mitohondrijske bolesti?

Mitohondrijske bolesti Skupina je bolesti uzrokovanih disfunkcionalnim mitohondrijima, organelama koji stvaraju energiju za stanice. Mitohondriji se nalaze u svim stanicama ljudskog tijela osim crvenih krvnih zrnaca (eritrocita) i pretvara energiju molekula hrane u adenozin trifosfat (ATP), koji osigurava većinu funkcija Stanice.

Mitohondrijske bolesti poprimaju jedinstvene karakteristike i zbog toga što su bolesti često nasljedne i zbog toga što su mitohondriji toliko važni za funkcioniranje stanica. Podrazred ovih bolesti koje imaju neuromuskularne simptome ponekad se naziva i mitohondrijske miopatije.

znaci i simptomi

Simptomi mitohondrijske bolesti uključuju:

• loš rast;
• gubitak koordinacije mišića;
• slabost mišića;
• problemi s vidom
• problemi sa sluhom;
• nemogućnost učenja;
• bolesti srca;
• bolest jetre;
• bolest bubrega;
• gastrointestinalne bolesti;
• respiratorni poremećaji;
• neurološki problemi;
• autonomna disfunkcija;
• demencija.

Stečena stanja u koja je implicirana mitohondrijska disfunkcija uključuju:

• dijabetes;
• Huntingtonova bolest;
• Rak;
• Alzheimerova bolest;
• Parkinsonova bolest;
• bipolarni poremećaj, shizofrenija, poremećaji anksioznosti;
• kardiovaskularne bolesti;
• sarkopenija;
• sindrom kroničnog umora.

Tijelo i svaka mutacija modulirani su drugim varijantama genoma; mutacija koja može uzrokovati bolest jetre kod jedne osobe može uzrokovati poremećaj mozga kod druge osobe. Ozbiljnost određenog nedostatka također može biti visoka ili niska. Neki poremećaji uključuju netoleranciju na vježbe. Defekti često snažnije utječu na mitohondrije i više tkiva, što dovodi do višesustavnih bolesti.

Obično su mitohondrijske bolesti gore ako su u mišićima prisutni neispravni mitohondriji, mozga ili živaca, jer te stanice troše više energije od većine drugih stanica tijelo.

Iako se mitohondrijske bolesti jako razlikuju u manifestaciji od osobe do osobe, identificirano je nekoliko glavnih kliničkih kategorija. stanja temeljena na najčešćim fenotipskim osobinama, simptomima i znakovima povezanim sa specifičnim mutacijama, koje su obično Nazovi ih.

Uzroci

Mitohondrijski poremećaji mogu biti uzrokovani mutacijama (stečenim ili naslijeđenim) u mitohondrijskoj DNA (mtDNA) ili nuklearnim genima koji kodiraju mitohondrijske komponente. Također mogu biti posljedica stečene mitohondrijske disfunkcije zbog nuspojava lijekova, infekcija ili drugih čimbenika okoliša.

Nuklearna DNA ima dvije kopije po stanici (osim spermija i jajašca), jedna kopija je naslijeđena od oca, a druga od majke. Međutim, mitohondrijska DNA nasljeđuje se samo od majke (uz nekoliko iznimki), a svaka mitohondrijska organela obično sadrži 2 do 10 kopija mtDNA. Tijekom diobe stanica mitohondriji se nasumično dijele između dvije nove stanice. Ove mitohondrije stvaraju više kopija, tipično dosežući 500 mitohondrija po stanici. Budući da se mtDNA kopira kada se mitohondrije razmnožavaju, one mogu akumulirati nasumične mutacije - fenomen koji se naziva heteroplazma. Ako je samo nekoliko kopija mtDNA naslijeđene od majke neispravno, mitohondrijska dioba može dovesti do činjenice da će većina neispravnih kopija biti u samo jednoj od novih mitohondrija. Mitohondrijska bolest može postati klinički očita kada broj zahvaćenih mitohondrija dosegne određenu razinu; ovaj fenomen naziva se "prag izražavanja".

Mitohondrije posjeduju mnoge iste puteve popravljanja DNA kao jezgre, ali ne sve; stoga se mutacije češće javljaju u mitohondrijskoj DNK nego u nuklearnoj DNA. To znači da se abnormalnosti mitohondrijske DNA mogu pojaviti spontano i relativno često. Defekti enzima koji kontroliraju replikaciju mitohondrijske DNA (svi su kodirani genima nuklearne DNA) također mogu uzrokovati mutacije u mitohondrijskoj DNA.

Veći dio mitohondrijske funkcije i biogeneze kontrolira nuklearna DNA. Ljudska mitohondrijska DNA kodira 13 proteina u dišnom lancu, dok je većina od približno 1500 proteina i komponenti koje ciljaju na mitohondrije kodirana jezgrom. Defekti nuklearno kodiranih mitohondrijskih gena povezani su sa stotinama kliničkih fenotipa bolesti, uključujući anemija, demencija, arterijska hipertenzija, limfom, retinopatija, epilepsija i razvojnih poremećaja živčanog sustava.

U studiji znanstvenika sa Sveučilišta Yale (objavljenoj 12. veljače 2004. u izdanju New England Journal of Medicine) proučavao je ulogu mitohondrija u otpornosti na inzulina kod potomaka pacijenata sa dijabetes tipa 2. Druge studije pokazale su da ovaj mehanizam može uključivati ​​prekidanje mitohondrijske signalizacije u tjelesnim stanicama (intramiocelularni lipidi). Studija na Penningtonovom centru za biomedicinska istraživanja u Baton Rougeu u Louisiani otkrila je da to zauzvrat djelomično onemogućuje gene koji stvaraju mitohondrije.

Primjeri mitohondrijskih bolesti

Primjeri mitohondrijskih bolesti uključuju:

• Mitohondrijska miopatija.
• Sindrom šećerna bolest i gluhoća:
  • ova kombinacija u ranoj dobi može biti povezana s mitohondrijskom bolešću;
  • dijabetes melitus i gluhoća mogu se pojaviti istovremeno iz drugih razloga.
• Leberova nasljedna optička neuropatija:
  • gubitak vida koji počinje u mladosti;
  • očna bolest karakterizirana progresivnim gubitkom središnjeg vida zbog degeneracije vidnih živaca i retine;
  • pogađa 1 od 50 000 ljudi u Finskoj.
• Leigh -ov sindrom, subakutna sklerozirajuća encefalopatija:
  • nakon normalnog razvoja djeteta, bolest obično počinje krajem prve godine života, iako se početak može dogoditi u odrasloj dobi;
  • dolazi do brzog smanjenja funkcije, što je popraćeno konvulzivnim napadajima, promijenjenim stanjem svijesti, demencijom i zatajenjem disanja.
• Neuropatija, ataksija, pigmentozni retinitis i ptosis (s engleskog. Neuropatija, ataksija i pigmentozni retinitis [NARP sindrom]):
  • progresivni simptomi opisani u akronimu
  • demencija.
• Sindrom mitohondrijske neurogastrointestinalne encefalopatije (MNGIE):
  • crijevna pseudo-opstrukcija;
  • neuropatija.
• Mioklonska epilepsija s poderanim crvenim mišićnim vlaknima (MERRF sindrom) Mioklonična epilepsija s oguljenim crvenim vlaknima):
  • progresivna mioklonička epilepsija;
  • "Istrgana crvena vlakna" su nakupine oštećenih mitohondrija koje se nakupljaju u sub-sarkolemmalno područje mišićnog vlakna i pojavljuju se kada je mišić obojen modificiranom trikromijom Gomori bojenje;
  • niskog rasta;
  • gubitak sluha;
  • laktacidoza;
  • netolerancija na tjelesnu aktivnost.
• MELAS sindrom (od engleskog. Mitohondrijska encefalomiopatija, laktacidoza i epizode slične moždanom udaru);
• Sindrom iscrpljivanja mitohondrijske DNK.

Uvjeti kao što su Friedreichova ataksija, mogu utjecati na mitohondrije, ali nisu povezane s mitohondrijskim proteinima.

Epidemiologija

Oko 1 od 4.000 djece razvit će mitohondrijsku bolest do 10. godine. Godišnje se rodi do 4000 beba s nekom vrstom mitohondrijske bolesti. Budući da mitohondrijski poremećaji sadrže mnoge varijacije i podskupove, neke specifične mitohondrijske bolesti su vrlo rijetke.

Dijagnostika

Mitohondrijske bolesti obično se otkrivaju analizom uzoraka mišića u kojima je prisutnost ovih organela veća. Najčešći testovi za ove bolesti su:

1. Southern blotting za specifičan slijed DNA u uzorku.
2. Lančana reakcija polimeraze i testiranje na specifične mutacije.
3. Redoslijed.

Liječenje

Iako su istraživanja u tijeku, mogućnosti liječenja trenutno su ograničene; vitamini se često propisuju, iako su dokazi o njihovoj učinkovitosti ograničeni. Piruvat je predložen 2007. godine kao mogućnost liječenja. N-acetilcistein poništava mnoge obrasce disfunkcije mitohondrija. U slučaju poremećaja raspoloženja, osobito bipolarnog poremećaja, pretpostavlja se da N-acetilcistein, acetil-L-karnitin, S-adenozilmetionin, koenzim Q10, alfa lipoična kiselina, kreatin monohidrat i melatonin mogu biti potencijalne mogućnosti liječenje.

- Genska terapija prije začeća.

Prijenos vretena, u kojem se nuklearna DNA prenosi u drugo zdravo jaje, ostavljajući neispravan mitohondrijska DNA potencijalni je tretman na kojem je uspješno provedeno majmuni. Koristeći sličnu tehniku ​​prijenosa pronukleusa, istraživači sa Sveučilišta Newcastle, predvođeni Douglasom Turnbullom, uspješno su uspjeli presađena zdrava DNK iz ljudskih jaja žena sa mitohondrijskim bolestima u neoštećena jajašca žene donatorice. U takvim slučajevima pojavljuju se etička pitanja u vezi s biološkim majčinstvom, jer dijete prima gene i molekule regulatora gena od dvije različite žene. Korištenje genetskog inženjeringa u pokušaju da se djeca oslobode mitohondrijskih bolesti kontroverzno je u nekim četvrtima i postavlja važna etička pitanja. 2016. u Meksiku je rođeno muško dijete od majke s Leigh -ovim sindromom pomoću vretenastog prijenosa.

U rujnu 2012 u Velikoj Britaniji je pokrenuto javno savjetovanje radi istraživanja srodnih etičkih pitanja. Ljudski genetski inženjering se koristio u malim razmjerima kako bi se neplodnim ženama s genetskim mitohondrijskim oštećenjima omogućilo rađanje djece. U lipnju 2013., britanska vlada složila se s nacrtom zakona za legalizaciju IVF -a pomoću DNK tri osobe "kao tretman za ispravljanje ili uklanjanje mitohondrijskih bolesti koje se prenose majka djetetu.

Prognoza

Općenito, mitohondrijske bolesti su progresivne bolesti, a značajan broj djece s mitohondrijskim poremećajima ne dostiže punoljetnost. Brzina progresije može biti promjenjiva i nepredvidiva, ali većina pacijenata će na kraju razviti višestruko oštećenje organa.