Bloomov sindrom: što je to, uzroci, simptomi, liječenje, prognoza

Što je Bloomov sindrom?

Bloomov sindrom, također nazvan Bloom-Torre-Macheikikov sindrom ili kongenitalni telangiektatski eritem, rijetka je genodermatoza koju karakterizira nestabilnost genoma i predispozicija za razvoj različitih vrsta raka. Bloomov sindrom uzrokuju mutacije gena BLM, koji inducira stvaranje abnormalnog proteina DNA helikaze. Najvažniji znakovi uključuju prenatalni zastoj rasta, blagu imunodeficijenciju, pretjeranu fotoosjetljivost s kožnim lezijama na licu poput lupusa, dijabetes melitus tip 2 i hipogonadizam. Povećani rizik od malignih neoplazmi u Bloomovom sindromu dovodi do smanjenja očekivanog života i povećanja patoloških lezija u pacijenata.

znaci i simptomi

Najdosljedniji klinički znak Bloomovog sindroma, koji se vidi u svim fazama života, je loš rast koji utječe na visinu, težinu i opseg glave. Taj deficit rasta počinje prije rođenja, a zahvaćeni fetus je obično manji od normalnog za gestacijsku dob. Prosječna porođajna težina bolesnih dječaka je 1760 g (raspon 900–3189 g), a djevojčica - 1754 g (raspon 700–2892 g). Međutim, proporcije tijela su normalne. Prosječna visina odraslih muškaraca i žena je 149 cm (raspon 128-164 cm) i 138 cm (raspon 115-160 cm).

Iako se izgled osoba s poremećajem ne može razlikovati od zdravih ljudi iste dobi i veličine, dojenčad i odrasli s Bloomovim sindromom obično imaju izrazito usku glavu i lice, ali su normalnih razmjera tijelo. Razrijeđena potkožna masnoća može uzrokovati izbočenje nosa i / ili ušiju. Unatoč vrlo malom opsegu glave, većina pacijenata ima normalne intelektualne sposobnosti.

Više pojedinosti o simptomima napisano je u nastavku u odjeljku "Povijest i fizika"..

Uzroci

Bloomov sindrom je rijedak autosomno recesivni poremećaj kromosomske nestabilnosti. Poremećaj je posljedica mutacija gena BLMnalazi se na 15q26.1. Gen BLM kodira BLM helikazu, koja tvori kompleks s dva druga proteina, DNA topoizomerazom IIIα i RMI. Mutacije gena BLM uzrokovati pogreške tijekom replikacije DNK i dovesti do brojnijih kromosomskih preuređenja i slomova. Kao rezultat visokog stupnja nestabilnosti genoma, osobe s Bloomovim sindromom imaju povećan rizik od razvoja malignih neoplazmi.

Epidemiologija

Bloomov sindrom iznimno je rijedak u većini populacija, sa samo 281 pacijentom u registru Bloomovog sindroma od 2018. godine. Najčešće je opisivan među aškenazijskim židovskim stanovništvom. Oni čine 25% oboljelih ljudi diljem svijeta (približno 1% Aškenazi Židova nosi mutaciju BLMAsh). U Sjedinjenim Američkim Državama ima oko 170 prijavljenih slučajeva. Poremećaj je češći u djece čiji su roditelji krvni srodnici nego u općoj populaciji. Blaga je dominacija muškaraca.

Patofiziologija

Gen BLM kodira RecQ helikazu, RECQL3, inače poznatu kao protein Bloomovog sindroma. Helikaze tijekom replikacije i transkripcije odmotavaju dvolančanu i višelančanu DNA ili RNA. Obitelj helikaze RECQ djeluje posebno kao čuvar genoma, održavajući stabilnost DNA kao odgovor na replikativni, transkripcijski i telomerni stres. Ova obitelj helikaza je visoko očuvana u svih vrsta; postoji pet helikaza sličnih RECQ (RECQL) u sisavaca. Od pet helikaza RECQL, tri su bile povezane s progeroidnim i / ili kancerogenim bolestima kod ljudi. To uključuje Bloomov sindrom, Wernerov sindrom i Rothmund-Thomsonov sindrom s mutacijama u BLM, WRN i RECQL4 odnosno. Mutirane RECQL helikaze imaju štetne genomske učinke zbog disregulacije odmotavanja DNA. Konkretno, u pacijenata s Bloomovim sindromom stopa razmjene sestrinskih kromatida povećava se deset puta. Osim toga, prevladavanje kromosomskih lomova i preuređenja u Bloomovom sindromu dodatno naglašava važnu funkciju RECQL helikaza u regulaciji genoma.

Histopatologija

Histopatologija Bloomovog sindroma često oponaša eritematozni lupus. Postoji izražena vakuolarna granica s degeneracijom bazalnog ukapljivanja, brisanjem mrežastih grebena i začepljenjem folikula. Zadebljanje bazalne membrane može se primijetiti, a i ne primijetiti. U dermisu postoji umjerena površinska infiltracija limfocita, uglavnom T-limfocita. Kapilarno širenje prisutno je i u papilarnom dermisu. Izravna imunofluorescencija pokazuje nespecifične naslage IgM duž područja bazalne membrane zahvaćene kože.

Dijagnostika

- Povijest i fizika.

Pojedinci s Bloomovim sindromom imaju ozbiljnu prenatalnu i postporođajnu retardaciju rasta, mikrocefaliju i karakteristične crte lica (kobilasti oblik, hipoplazija zigomatične kosti, izbočeni nos i izbočeni nosovi uši). Često su prisutni i visoki glas i odsutnost gornjih bočnih sjekutića. Roditelji djece s Bloomovim sindromom često traže liječničku pomoć zbog malog rasta djeteta proporcionalne veličine tijela. Stoga se ovoj djeci često pogrešno dijagnosticira patuljastost.

Kožne značajke uključuju fotoosjetljivost i karakterističan osip na jagodicama nalik lupusu. Eritematozne lezije uzrokovane UV zračenjem mogu se na sličan način pojaviti i na drugim područjima izloženim sunčevoj svjetlosti, poput podlaktica i stražnjeg dijela šaka. Telangiektazije i poikiloderma javljaju se rano u prvoj ili drugoj godini života kao odgovor na izlaganje suncu. U osipu i bjeloočnicama često se pojavljuju male skupine telangiektaza. Ostali kožni znakovi uključuju pukotine u ustima, mliječne mrlje i dobro izražena žarišta diskromije (hipo- i hiperpigmentacija).

Ostale anomalije uključuju hipogonadizam, muška neplodnost, prerana menopauza u žena, mentalna retardacija i neovisna o inzulinu dijabetes s kasnim početkom. Pacijenti su blago imunokompromitirani, što rezultira povratnom srednjom vrijednosti upala srednjeg uha i sinopulmonalne infekcije u djetinjstvu. To je posljedica snižene razine imunoglobulina u plazmi, uključujući IgA, IgM, a ponekad i IgG. U djetinjstvu zbog povraćanja, proljev a gastroezofagealni refluks može biti ozbiljan dehidracija. Refluksna aspiracija može povećati morbiditet upala pluća te razvoj kronične plućne bolesti u ovih pacijenata. Plućna insuficijencija Drugi je vodeći uzrok smrti u ovoj populaciji.

Bolesnici s Bloomovim sindromom imaju visoku predispoziciju za razne maligne neoplazme. Gotovo 50% pacijenata s Bloomovim sindromom će u nekom trenutku svog života dobiti dijagnozu raka. Razvoj tumora javlja se u prosjeku u ranijoj dobi nego u općoj populaciji. Pacijenti mogu imati više, neovisnih primarnih karcinoma različitih vrsta i lokacija. Prosječna dob pri dijagnosticiranju raka je 23 godine, a smrt se obično javlja prije 30 godina. Leukemije (mijeloidni ili limfoidni) i ne-Khodkinovi limfomi su najčešći tip raka u prva dva desetljeća života (prosječna dob 20 godina). Limfomi se javljaju 150–300 puta češće nego u zdravoj populaciji. Nažalost, 10% pacijenata razvit će drugu malignu neoplazmu. To može uključivati rak plućagastrointestinalni trakt (posebno Rak debelog crijeva), dojke, jetra, koža (karcinom bazalnih stanica i karcinom pločastih stanica), osteosarkom, retinoblastom i tumori mozga. Komplikacije malignih neoplazmi glavni su uzrok smrti.

- Analize.

Ako postoji klinička sumnja, dijagnoza Bloomovog sindroma potvrđuje se citogenetskom analizom koja pokazuje povećan broj izmjena sestrinskih kromatida ili kvadriradijalnih konfiguracija u limfocitima, ili fibroblasti. Također se može provesti ciljana mutacijska analiza. Genetsko i prenatalno testiranje preporučuje se populacijama visokorizičnih nositelja.

Laboratorijski testovi uključuju kompletnu krvnu sliku s različitim brojem niskih normalnih limfocita. Ovi pacijenti često imaju veće memorijske efektorske T stanice, ali niže memorijske B stanice. Razine IgM, IgA, a ponekad i IgG u plazmi su smanjene.

Liječenje

Multidisciplinarni pristup osobito je važan u liječenju ovih pacijenata. Zbog rijetkosti ovog stanja i njegove složenosti nema konsenzusa o liječenju ili liječenju. Tijekom neonatalnog razdoblja unos tekućine mora se strogo kontrolirati kako bi se spriječila dehidracija opasna po život. Dodatak cijevi za gastrostomiju može biti od pomoći u sprječavanju dehidracije i pothranjenosti, no čini se da ne poboljšava linearni rast. Čini se da je davanje hormona rasta neučinkovito u povećanju brzine rasta ili rasta odrasle osobe. Osim toga, može povećati rizik od razvoja tumora. Za liječenje infekcija koriste se odgovarajući antibiotici. Nadomjesna terapija imunoglobulinom može se koristiti u bolesnika sa značajnom imunodeficijencijom. Za liječenje šećerne bolesti potreban je pomni nadzor endokrinologa.

Prema jednoj studiji, treba izbjegavati hematološke preglede za maligne neoplazme u djece zbog nedostatka prognostičkih prednosti u ranoj dijagnozi. Međutim, rano kirurško uklanjanje karcinoma korisno je za odrasle, pa se preporučuje da se godišnje pregledavate na karcinom dojke, vrata maternice i debelog crijeva. Zbog visokog rizika od kromosomske rupture, izloženost zračenju treba svesti na minimum. Za probir i dijagnozu raka umjesto računalne tomografije i radiografije potrebno je koristiti magnetsku rezonancu i ultrazvuk. Zbog rizika od povećane toksičnosti, kemoterapeutska sredstva možda će trebati prilagodbu doze. Konkretno, pokazalo se da 5-fluorouracil inducira veće razine fragmentacije DNA. Treba izbjegavati radijacijsku terapiju. Pokazalo se da je protonska radioterapija sigurnija alternativa terapiji zračenjem.

Prognoza

Mnogi pacijenti s Bloomovim sindromom prežive do odrasle dobi. Prosječna dob smrti je 26 godina, najčešće zbog komplikacija maligne neoplazme. Drugi najčešći uzrok smrti je kroničan plućne bolesti.

Komplikacije

Pacijenti često razvijaju ozbiljnu depresiju i toksičnost koštane srži čak i uz smanjene doze kemoterapije i zračenja. Slijedom toga, maligne neoplazme vrlo je teško liječiti; iako je terapija protonskim zračenjem imala izvjestan uspjeh. Međutim, čak i pacijenti u remisiji raka često umiru od komplikacija uzrokovanih upalom pluća, kroničnom plućnom bolešću, bolest jetre ili sepsa.