Hemofagocitna limfohistiocitoza: što je to, simptomi, liječenje, prognoza

Što je hemofagocitna limfohistiocitoza?

Hemofagocitna limfohistiocitoza (HLH) je rijetko stanje opasno po život uzrokovano preaktivnim, abnormalnim imunološkim odgovorom. Imunološki sustav je prirodni obrambeni sustav tijela od stranih organizama ili supstanci koje napadaju. Imunološki sustav složena je mreža stanica, tkiva, organa i bjelančevina koje zajedno rade na održavanju tijela zdravim. U HLH -u imunološki sustav reagira na podražaj ili okidač, često infekciju, ali odgovor je neučinkovit i nenormalan. Ova neučinkovita, abnormalna reakcija uzrokuje mnoge znakove i simptome koji, ako se ne liječe, mogu potencijalno postati opasni po život. Neki pacijenti mogu imati genetsku predispoziciju za razvoj hemofagocitne limfohistiocitoze. Zove se primarni ili obiteljski oblik. U drugih se bolest javlja sporadično, obično s predisponirajućim stanjem ili poremećajem. Zove se sekundarni oblik. Sekundarni oblici su češći od obiteljskih. Hemofagocitna limfohistiocitoza najčešće pogađa dojenčad od rođenja do 18 mjeseci starosti, ali može zahvatiti ljude bilo koje dobi. Rana dijagnoza i brzi tretman neophodni su.

Hemofagocitna limfohistiocitoza (HLH) je stanje koje ima različite uzroke. Za opis ovog stanja koristi se nekoliko naziva. Obiteljska hemofagocitna limfohistiocitoza (obiteljska HLH) odnosi se na genetske oblike koji su uzrokovani abnormalnom varijantom gena. Od travnja 2018. identificirane su više abnormalnosti gena kao uzroci. Sindrom aktivacije makrofaga (CAM) izraz je koji se koristi za opisivanje hemofagocitne limfohistiocitoze koja se javlja kod osoba s autoimunom ili autoinflamatornom bolešću. To je vrsta sekundarne HLH. Bolesti koje su najčešće povezane s CAM -om su juvenilne sustavne artritis, Stillova bolest odraslih i sistemski eritematozni lupus.

znaci i simptomi

Pojava i težina hemofagocitne limfohistiocitoze mogu se jako razlikovati od osobe do osobe. Specifični simptomi koji se razvijaju također se mogu uvelike razlikovati, iako bolest često uzrokuje oštećenje nekoliko organa. Obično se kod pacijenata pojavi groznica, osip, povećanje jetre (hepatomegalija) i povećava se slezena (splenomegalija). Povišena temperatura može biti dugotrajna i uporna, često bez odgovora na antibiotike. Ponekad se povećavaju i limfni čvorovi (limfadenopatija). Limfni čvorovi dio su limfnog sustava, krvnih žila, kanala i čvorova, koji filtriraju i distribuiraju određene stanice bogate proteinima (limfne) i krvne stanice tijelo. Limfni čvorovi male su strukture smještene u nakupinama po cijelom tijelu koje pomažu filtrirati ili ukloniti štetne tvari iz tijela.

Ovi početni znakovi i simptomi opisani su kao nespecifični. To znači da su ti znakovi i simptomi zajednički mnogim drugim bolestima ili stanjima, što može otežati postavljanje točne dijagnoze.

Pacijenti također mogu imati niske razine cirkulirajućih crvenih krvnih stanica (anemija) i niska razina cirkulirajućih trombocita (trombocitopenija). Crvene krvne stanice prenose kisik u tijelo, a trombociti omogućuju tijelu stvaranje ugrušaka (krvnih ugrušaka) koji zaustavljaju krvarenje. Anemični bolesnici mogu osjetiti umor, povećanu potrebu za snom, slabost, vrtoglavicu, razdražljivost, glavobolju, blijedu kožu, nedostatak daha (otežano disanje) i srčanih problema. Bolesnici s trombocitopenijom osjetljiviji su na modrice nakon minimalne traume i na spontano krvarenje iz sluznice, osobito iz desni i nosa.

Neki ljudi mogu razviti neurološke simptome, uključujući epilepsija, promjene u mentalnom statusu i razdražljivost, paraliza određenih kranijalnih živaca i problemi s koordinacijom voljnih pokreta (ataksija). Pacijenti su u opasnosti od razvoja sindroma stražnje reverzibilne encefalopatije, koji uzrokuje brze glavobolje, promijenjenu svijest, napadaje i oštećenje vida. Neurološki problemi najčešće se javljaju kod obiteljske hemofagocitne limfohistiocitoze.

Dodatni simptomi mogu se pojaviti ovisno o specifičnom organskom sustavu osobe. Ti simptomi mogu uključivati ​​značajne probleme s disanjem (disfunkcija pluća), tešku nisku krvni tlak (hipotenzija), upala jetre (hepatitis), disfunkcija bubrega, žutilo kože i proteina oko (žutica), edem zbog nakupljanja tekućine, nadutost zbog nakupljanja tekućine (trbušni ascites) i različiti kožni problemi, uključujući široko rasprostranjeno crvenilo kože uslijed upale (eritrodermija), osipa, mrlja od krvi (purpura) i sitnih mrlja na koži (petehije).

Uzroci i čimbenici rizika

Hemofagocitna limfohistiocitoza dijeli se na primarni i sekundarni (stečeni) oblik. Stanje je posljedica neučinkovitog, abnormalnog odgovora imunološkog sustava na podražaj ili okidač. Temeljni mehanizmi iza razvoja znakova i simptoma složeni su. Postoji hiperprodukcija i preaktivne stanice imunološkog sustava koje se nazivaju histiociti i T stanice. To su vrste bijelih krvnih stanica koje su primarne stanice imunološkog sustava i pomažu tijelu u borbi protiv infekcije.

Histiociti (koji se nazivaju i makrofagi) velike su fagocitne stanice koje obično igraju ulogu u odgovoru na infekciju i ozljedu. Fagocitna stanica je svaka stanica za čišćenje koja zahvaća i uništava invazivne mikroorganizme ili stanične ostatke. Makrofagi također luče citokine, proteine ​​koji stimuliraju ili potiskuju druge stanice imunološkog sustava i potiču upalu kao odgovor na bolest. Prekomjerna proizvodnja citokina na kraju će dovesti do teškog oštećenja tkiva. Makrofagi također mogu pogreškom zahvatiti i uništiti zdravo tkivo, uključujući i zdrave krvne stanice, nazvano hemofagocitoza. Citotoksični limfociti, koji uključuju T stanice i stanice prirodne ubojice, ne funkcioniraju pravilno. Ove stanice eliminiraju druge stanice koje su oštećene, pod stresom ili zaražene. U HLH, citotoksični limfociti ne mogu ubiti aktivirane makrofage, što im dopušta nenormalno se nakupljaju u organima i tkivima tijela, što dodatno aktivira ovu neučinkovitost imunološki odgovor. Ove abnormalnosti imunološkog sustava uzrokuju pretjeranu upalu i uništavanje tkiva koje karakteriziraju ovo stanje.

- Primarna hemofagocitna limfohistiocitoza.

Primarni oblik HLH povezan je s abnormalnim varijantama u određenim genima. Geni daju upute za stvaranje proteina koji igraju ključnu ulogu u mnogim tjelesnim funkcijama. Kada dođe do mutacije gena, proteinski proizvod može biti neispravan, neučinkovit, odsutan ili prekomjerno proizveden. Ovisno o funkcijama određenog proteina, može utjecati na mnoge organske sustave u tijelu.

Identificirana su najmanje četiri različita gena koji dovode do genetske predispozicije za razvoj HLH. Genetska predispozicija znači da osoba ima gen ili gene za određeni poremećaj, ali se poremećaj neće razviti ako drugi čimbenici ne pomognu u pokretanju poremećaja. Identificirana su četiri gena - to su PRF1 (obiteljska hemofagocitna limfocitoza tip 2), UNC13D (obiteljska hemofagocitna limfocitoza tip 3), STX11 (obiteljska hemofagocitna limfocitoza tip 4 i STXBP2 (obiteljska hemofagocitna limfocitoza tip 1).

Ovi geni proizvode proteine ​​koji igraju važnu ulogu u imunološkom sustavu. Oni igraju ulogu u gašenju ili ubijanju aktiviranih imunoloških stanica kada više nisu potrebne. Zbog varijacija (mutacija) u tim genima, geni ne proizvode dovoljno ili proizvode neučinkovite verzije ovih proteina. Kao rezultat toga, aktivirane imunološke stanice, koje se normalno moraju onesposobiti ili uništiti, ustraju i nastavljaju funkcionirati te na kraju oštećuju zdrave stanice i tkiva.

Genetske bolesti definirane su kombinacijom gena za određeno svojstvo koje se nalaze na kromosomima primljenim od oca i majke. Nasljedni poremećaji u recesivnom obliku javljaju se kada osoba naslijedi isti varijantni gen za istu osobinu od svakog roditelja. Ako osoba primi jedan normalan gen i jedan gen za bolest, oni će biti nositelji bolesti, ali obično asimptomatski. Rizik za dva roditelja nositelja prenošenja neispravnog gena i stoga dobivanja bolesnog djeteta iznosi 25% u svakoj trudnoći. Rizik od dobivanja djeteta koje će biti nositelj, poput roditelja, iznosi 50% u svakoj trudnoći. Vjerojatnost da će dijete primiti normalne gene od oba roditelja i biti genetski normalna za ovu osobinu je 25%. Rizik je isti za muškarce i žene.

Neki ljudi mogu imati različite varijante koje utječu na svaku kopiju jednog od gena bolesti (složeni heterozigoti), dok drugi ljudi mogu imati digeno nasljedstvo. Digensko nasljeđivanje znači da imaju abnormalnu varijantu u dva različita gena za koje je poznato da su povezani s hemofagocitnom limfohistiocitozom.

U nekih pacijenata hemofagocitna limfohistiocitoza dio je šireg genetskog poremećaja. Ti poremećaji uključuju Griszellijev sindrom tipa 2, Chédiak-Higashi sindrom, X-vezani limfoproliferativni sindrom, nedostatak interleukin-2-inducirane T-ćelijske kinaze, nedostatak CD27, Germansko-Pudlakov sindrom, netolerancija na lizinurične proteine ​​i kronični granulomatozni bolest. U nekih pacijenata hemofagocitna limfohistiocitoza može biti jedini klinički problem.

- Sekundarna hemofagocitna limfohistiocitoza.

U osoba sa sekundarnom (ili stečenom) HLH, bolest se razvija zbog povećanog patološkog odgovora imunološkog sustava, koji se javlja iz nepoznatih razloga. Nema obiteljske povijesti ovog poremećaja niti se mogu identificirati poznati genetski čimbenici. Uvjeti koji mogu dovesti do sekundarne hemofagocitne limfohistiocitoze uključuju osobito virusne infekcije Epstein-Barrov virusdruge infekcije, uključujući bakterijske, virusne i gljivične infekcije, oslabljen ili potisnut imunološki sustav, autoimune bolesti, autoinflamatorne bolesti, reumatološke bolesti kao što je juvenilni idiopatski artritis, metabolički poremećaji. i poput raka ne-Hodgkinov limfom.

Točan način na koji ta predisponirajuća stanja uzrokuju znakove i simptome, a osobito kako uzrokovati neučinkovit, abnormalni imunološki odgovor u hemofagocitnoj limfohistiocitozi, ne u potpunosti proučavao.

Pogođene populacije

Hemofagocitna limfohistiocitoza najčešće pogađa dojenčad ili malu djecu, ali može utjecati na ljude bilo koje dobi. Bolest podjednako pogađa dječake i djevojčice. Odrasli muškarci nešto su vjerojatniji od žena. Točna učestalost i prevalencija nisu poznati. Rijetki poremećaji često se pogrešno dijagnosticiraju ili pogrešno dijagnosticiraju, što otežava utvrđivanje stvarne učestalosti u općoj populaciji. Oko 25% ljudi s ovim stanjem je obiteljsko.

Simptomatski poremećaji

Simptomi sljedećih bolesti mogu biti slični onima hemofagocitne limfohistiocitoze, pa je vrlo važno razlikovati te poremećaje od nje.

Postoji mnogo različitih stanja koja mogu imati znakove i simptome slične onima kod hemofagocitne limfohistiocitoze. To uključuje

• Di Georgijev sindrom (Di Georgie);
• Kawasakijeva bolest;
• tuberkuloza;
• lajšmanijaza;
• sindrom disfunkcije više organa;
• encefalitis;
• reakcija lijeka s eozinofilijom i sustavnim simptomima (DRESS sindrom);
• autoimuni limfoproliferativni sindrom;
• trombotična trombocitopenija purpura;
• hemolitički uremički sindrom.

Bolest jetre a neke infekcije mogu također nalikovati hemofagocitnoj limfohistiocitozi.

Dijagnostika

Dijagnoza se temelji na identifikaciji karakterističnih simptoma, detaljnoj anamnezi pacijenta, pažljivoj kliničkoj procjeni i raznim specijaliziranim testovima. Objavljene su smjernice s detaljnim kriterijima potrebnim za dijagnosticiranje HLH. Ako je prisutno pet od sljedećih osam simptoma, može se postaviti klinička dijagnoza.

Ovih osam simptoma uključuju:

• groznica;
• povećanje slezene (splenomegalija);
• niske razine crvenih krvnih stanica, bijelih krvnih stanica ili trombocita (citopenija);
• abnormalno visoke razine masti koja se naziva triglicerid u vašoj krvi (hipertrigliceridemija) ili niske razine određenog proteina koji zgrušava krv (hipofibrinogenemija);
• uništavanje krvnih stanica makrofazima (hemofagocitoza) u koštanoj srži;
• niska ili odsutna aktivnost prirodnih stanica ubojica;
• Nenormalno visoka razina proteina u krvi koji se veže za željezo (feritinemija)
• povišene razine topivog receptora interleukin-2 (sCD25), specijaliziranog proteina koji se nakuplja u krvi pri stimulaciji imunološkog sustava.

Budući da su simptomi hemofagocitne limfohistiocitoze nespecifični, pacijenti često mogu preživjeti dugotrajnu bolest i biti hospitalizirani prije postavljanja dijagnoze.

- Analize.

Liječnici mogu naručiti krvne pretrage za utvrđivanje ukupnog broja krvnih stanica, koje mjere razinu crvenih krvnih stanica, bijelih krvnih stanica i trombocita. Krvni testovi također mogu otkriti abnormalno visoke razine feritina ili visoke razine triglicerida. Liječnici također mogu koristiti krvne pretrage za traženje znakova infekcije u krvi i napraviti testove kako bi utvrdili koliko se dobro zgrušavaju krvi (studije koagulacije). Liječnici također mogu naručiti testove koji mogu procijeniti zdravlje i funkciju jetre.

Ponekad biopsija koštane srži (kirurško uklanjanje i mikroskopski pregled uzorka tkiva) i pregledajte ima li znakova hemofagocitoze, znakova infekcije ili zaraznih organizama ili zagušenja makrofagi.

Molekularno genetsko testiranje može potvrditi dijagnozu hemofagocitne limfohistiocitoze u nekih pacijenata. Molekularno genetsko testiranje može otkriti mutacije u jednom od četiri poznata gena uzrokuju obiteljske oblike ovog poremećaja, ali je dostupna samo kao specijalizirana dijagnostička usluga laboratorije.

Standardni tretmani

Liječenje hemofagocitne limfohistiocitoze ima za cilj uklanjanje specifičnih simptoma koji se očituju kod svake osobe. Liječenje može zahtijevati koordinirani tim stručnjaka. Pedijatri, specijalisti za dijagnostiku i liječenje bolesti krvi (hematolozi), specijalisti za dijagnostiku i liječenje raka (onkolozi), specijalisti za dijagnostiku i liječenje bolesti imunološki sustav (imunolozi), genetičari (za obiteljske oblike), socijalni radnici i drugi zdravstveni djelatnici možda će trebati sustavno i integrirano planiranje liječenje. Psihosocijalna podrška važna je i za cijelu obitelj. Genetsko savjetovanje može biti korisno za oboljele i njihove obitelji.

Određeni terapijski postupci i intervencije mogu se razlikovati ovisno o mnogim čimbenicima, poput temeljnog uzroka; prisutnost ili odsutnost određenih simptoma; ukupnu ozbiljnost simptoma i poremećaja; dob i opće zdravstveno stanje osobe; i / ili drugi elementi. Moraju se donijeti odluke o uporabi posebnih režima lijekova i / ili drugih tretmana liječnici i drugi članovi liječničkog tima nakon pomnog savjetovanja s pacijentom, na temelju njegovih specifičnosti slučaj; temeljitu raspravu o mogućim koristima i rizicima, uključujući moguće nuspojave i dugoročne učinke; sklonosti pacijenata; i drugi relevantni čimbenici.

Žrtve, čije je opće zdravstveno stanje dovoljno dobro, mogu se podvrgnuti liječenju osnovne bolesti, na primjer, lijekovi za liječenje osnovne infekcije ili odgovarajući tretman za autoimune bolesti, ili Rak. Liječenje temeljnog stanja može ukloniti okidač koji je doveo do abnormalnog odgovora imunološkog sustava.

Žrtvama čije se zdravstveno stanje pogoršava potrebno je hitno liječenje specifično za HLH. Godine 1994. Društvo histiocita objavilo je smjernice za liječenje ovog stanja (HLA-94). Objavljene su i studije iz 2004. (HLA-2004) koje su se malo razlikovale.

Ti režimi liječenja uključuju kemoterapiju i lijekove koji potiskuju imunološki sustav (imunosupresivi). Ciljaju i uništavaju preaktivne stanice imunološkog sustava, smanjujući po život opasnu upalu karakterističnu za hemofagocitnu limfohistiocitozu.

Nakon početnog liječenja, koje traje oko 8 tjedana, pacijenti se postupno isključuju iz drugih lijekova. Ako žrtve nisu dobro reagirale na ovaj tretman, može se preporučiti alogena transplantacija matičnih stanica. Ovaj tretman se također preporučuje osobama s mutacijama u poznatim genima HLH, središnji živčani sustav i rak krvi (hematološka zloćudna neoplazma) koji ne reagira liječenje.

Alogena transplantacija matičnih stanica postupak je u kojem se matične stanice oboljele osobe zamjenjuju matičnim stanicama odgovarajućeg zdravog davatelja. Matične stanice su posebne stanice u koštanoj srži koje proizvode različite vrste krvnih stanica (na primjer, crvena krvna zrnca, bijela krvna zrnca, trombociti).

Pacijenti primaju visoke doze kemoterapije ili zračenja radi uništavanja matičnih stanica. Matične stanice tada se zamjenjuju s donorskim stanicama. Alogena transplantacija matičnih stanica postupak je visokog rizika s mogućim nuspojavama.

Nekim će osobama možda trebati transfuzija krvi jer imaju nisku razinu cirkulirajućih crvenih krvnih stanica ili trombocita. Neki liječnici mogu preporučiti antibiotike za sprječavanje infekcije (profilaktička terapija).

Hamifant (emapalumab) je 2018. odobren za liječenje pedijatrijskih i odraslih pacijenata s primarnom HLH, u koji imaju vatrostalnu, ponavljajuću ili progresivnu bolest ili koji ne podnose tradicionalnu HLH terapija.

Prognoza

Ukupna stopa smrtnosti je 50%. Neželjeni prognostički čimbenici uključivali su HLH povezanu sa zloćudnim neoplazmama, s polovica pacijenata umrla je nakon 1,4 mjeseca, u usporedbi s 22,8 mjeseci za pacijente s HLH koji nisu povezani s tumor.

U nekim slučajevima sekundarna HLH može biti samoograničavajuća, jer pacijenti mogu u potpunosti oporaviti se nakon pružanja samo potporne skrbi (npr. samo intravenozno imunoglobulin). Međutim, mala je vjerojatnost dugotrajne remisije bez primjene citotoksične i imunosupresivne terapije u većine odraslih osoba s HLH i u bolesnika sa središnjim živčanim sustavom (glava i / ili kralježnica) mozak).