Hipogamaglobulinemija: što je to, uzroci, simptomi, liječenje, prognoza

Što je hipogamaglobulinemija?

Hipogamaglobulinemija Je li bolest uzrokovana niskom razinom serumskog imunoglobulina ili antitijela. Imunoglobulini su glavne komponente humoralnog imunološkog sustava i sposobni su prepoznati antigene, pokrenuti biološki odgovor i ukloniti izvor infekcije. Hipogamaglobulinemija je najčešći primarni poremećaj imunodeficijencije koji pogađa većinu imunokompromitiranih pacijenata. Poremećaj se može dijagnosticirati tijekom djetinjstva ili odrasle dobi. Početak se obično javlja u drugom ili trećem desetljeću života; međutim, klinički znakovi primarne hipogamaglobulinemije mogu se pojaviti u bilo kojoj dobi. Kliničke manifestacije su rijetke, ali su zabilježene u bolesnika starijih od 50 godina.

Stanje predisponira djecu i odrasle na ponavljajuće infekcije, alergije, neoplazme i autoimune bolesti. Raniji klinički dokazi ukazivali su na to da se ti poremećaji razvijaju tijekom djetinjstva, ali sada se sve češće vide kod odraslih. Uobičajena varijabilna imunodeficijencija (CVID) često je uzrok hipogamaglobulinemije u odraslih i povezanih s X

agammaglobulinemija (CSA) je najčešći u pedijatrijskoj populaciji.

Simptomi i znakovi

Hipogamaglobulinemiju obično karakterizira povijest ponavljajućih, kroničnih ili atipičnih infekcija. Ove infekcije uključuju, ali nisu ograničene na: bronhitisinfekcije uha (otitis), meningitis, upala plućainfekcije sinusa (upala sinusa) i infekcije kože. Takve infekcije mogu potencijalno oštetiti organe, što dovodi do ozbiljnih komplikacija. Ostali simptomi hipogamaglobulinemije uključuju kronični proljev i komplikacije nakon primanja živih cjepiva. Neki od simptoma kroničnog oštećenja mogu biti povezani s ponavljajućom infekcijom. Na primjer, dispneja, kronični kašalj i stvaranje ispljuvka mogu ukazivati ​​na prisutnost bronhiektazije. Bol u sinusima, iscjedak iz nosa i postnazalni iscjedak mogu ukazivati ​​na prisutnost kroničnog sinusitisa. Proljev a steatoreja može ukazivati ​​na malapsorpciju.

U dojenčadi s prolaznom neonatalnom hipogamaglobulinemijom (THN) simptomi se obično manifestiraju kroz 6-12 mjeseci nakon rođenja, sa simptomima koji obično uključuju česte infekcije uha, infekcije sinusa i pluća. Ostali simptomi uključuju infekcije dišnih putova, alergije na hranu, dermatitis, infekcije mokraćnog sustava i infekcije gastrointestinalnog trakta.

Uzroci i čimbenici rizika

Hipogamaglobulinemija može biti primarna ili sekundarna. Primarne imunodeficijencije posljedica su genetskih poremećaja i / ili kromosomskih abnormalnosti tijekom razvoja imunološkog sustava. Sekundarni uzroci obično su uzrokovani vanjskim ili stečenim faktorom, poput uzimanja kortikosteroidi ili imunosupresivi, poremećaji prehrane, infekcije, kemoterapija, maligne neoplazme, nefrotski sindrom, druge metaboličke bolesti i opasni uvjeti okoliša. Važno je razlikovati primarne i sekundarne uzroke hipogamaglobulinemije kako bi se osiguralo odgovarajuće liječenje.

Kategorije primarnih humoralnih imunodeficijencija uključuju X-povezanu agamaglobulinemiju, OVID, sindrom hiper-IgM, rani selektivni / izolirani nedostatak imunoglobulina (Ig) i prolazna hipogamaglobulinemija dob.

- X-vezana agamaglobulinemija (CSA) ili Brutonova agammaglobulinemija.

Ovo je prva primarna bolest imunodeficijencije s utvrđenim genetskim uzrokom. Mutacija zabilježena u genu Bruton tirozin kinaze (TKB) važna je komponenta sazrijevanja pre-B stanica. To dovodi do nedostatka plazma stanica s niskom razinom Ig i, prema tome, do nedostatka humoralnog odgovora. Primarno nasljeđivanje agammaglobulinemija je X-vezan, pri čemu je većina mutacija obiteljskih s nekoliko autosomno recesivnih oblika.

- Uobičajena varijabilna imunodeficijencija (OVID), promjenjiva pan-hipogamaglobulinemija).

OVID je definiran imunološkom disfunkcijom B stanica, T stanica i dendritičkih stanica zbog oslabljene sposobnosti B stanica da se diferenciraju u plazma stanice, smanjujući lučenje imunoglobulina. Približno 25 do 50% pacijenata s AVID -om ima kvar u jednom genu, što može dovesti do molekularne nedostaci, epigenetske promjene koje utječu na ekspresiju gena, abnormalnosti imunoloških stanica kao što su dobitak apoptoza B stanice i prekid proizvodnje antitijela. Genetski nedostaci uključuju mutacije u jezgri, citoplazmi ili površini stanice i mogu biti autosomno dominantni ili recesivni. Unutarnji defekt B stanica može odigrati ulogu uključivanjem mutacija u CD19 na 16p11.2, što rezultira nedostatkom CD19. Drugi identificirani gen je transmembranski aktivator, modulator kalcija i interaktor ciklofilin liganda koji utječe na sazrijevanje B stanica. OVID nedostatan u ligandu interaktora ciklofilina uključujući gen TACI na 17p11.2, je još jedna dobro poznata mutacija. Ispitivani su i također uključeni nedostaci u genu receptora faktora tumorske nekroze (TNF). Ostali defekti T stanica s mutacijama u ICOS, 2q33 (OVID s nedostatkom ICOS-a), SH2DIA (odgovoran za X-vezane limfoproliferativne sindrome), CD19, CD20, CD21, CD81, BAFF-R (Faktor aktiviranja B-stanica iz familije receptora faktora tumorske nekroze) i 2 gena koji kodiraju DNA metiltransferazu (DNMT3B i ZBTB24). Bolesnici s nedostatkom OVID -a i IgA imaju zajedničku genetsku osnovu. OVID je uobičajen u pacijenata sa srodnikom s nedostatkom IgA prvog stupnja, a neki pacijenti s nedostatkom IgA mogu kasnije razviti panhipogamaglobulinemiju.

- Prolazna hipogamaglobulinemija novorođenčadi (TGN).

Poremećaj karakterizira hipogamaglobulinemija s odgovarajućim odgovorom antitijela. Opaža se tijekom prva tri do šest mjeseci života zbog produljenja fiziološki niže razine imunoglobulina. Razine Ig vraćaju se u normalu do 3 godine života kod većine djece (dobni raspon 2-6 godina). Uzrok je nepoznat, ali je predloženo nekoliko teorija, uključujući nemogućnost T stanica da stimuliraju sintezu B stanica i antitijela, suzbijanje proizvodnje IgG IgG u majke, niske razine kritičnih citokina i nasljedna genetika mutacije.

- Selektivni nedostatak imunoglobulina A (IgA).

Smanjene razine ili potpuno odsustvo IgA u serumu i sekretornom obliku (IgA <10 mg / dL). B stanice su fenotipski normalne. Selektivni nedostatak IgA ima autosomno dominantno nasljedstvo s promjenjivom ekspresijom. Zabilježeno je da kromosomske abnormalnosti i mutacije u JAK3, TACI, RAG1, RAG2, STAT1 potencijalni su uzrok selektivnog nedostatka IgA. Sekundarni nedostatak IgA nađen je u pacijenata liječenih lijekovima poput fenitoina, D-penicilamina, koji su razvili OVID. Također se vidi u stanjima kao što su ataksija-telangiektazija. Infekcije poput infekcija citomegalovirusom, Epstein-Barrov virus, rubeola i toksoplazmozatakođer može uzrokovati prolazni nedostatak IgA.

- Sindrom hiper-IgM.

Rijetko je to poremećaj primarne imunodeficijencije karakteriziran normalnom ili povišenom razinom IgM sa smanjenom razinom IgG, IgA i IgE, uzrokovan mutacijama u genima na X kromosomu i autosomnim kromosomima koji su odgovorni za prebacivanje klase B stanica iz IgM u druge klase antitijela. Na X kromosomu, geni liganda CD40 (hiper-IgM sindrom tipa 1) i NEMO (glavni modulator imunodeficijencije NF-κB, X-povezane hiper-IgM s ektodermalnom displazijom) imaju aktivnu ulogu. Autosomno kromosomsko oštećenje uočeno je kod 3 gena, uključujući gen za citidin deaminazu induciran aktivacijom (AID, hiper-IgM 2 tip) na kromosomu 12, gen uracil-DNA glikozilaze (UNG, tip 5 hiper-IgM) na kromosomu 12 i gen CD40 (tip 3 hiper-IgM) na kromosomu 20.

Epidemiologija

Prevalencija X-povezane agamaglobulinemije je otprilike 1 na 379 000 živorođene djece (1 na 190 000 muške novorođenčadi) registrirane u registru Sjedinjenih Država. Za Rusiju nema podataka.

Od primarnih imunodeficijencija, najčešća nakon selektivnog nedostatka IgA je zajednička varijabla imunodeficijencije, za koju je zabilježeno da ima visoku prevalenciju 1 na svakih 10 000–50 000 živorođenih. OVID pogađa 1 od 25.000 ljudi, s nekim dokazima o većoj prevalenciji u sjevernih Europljana. OVID u dobnim skupinama djece očituje se uglavnom nakon puberteta, ali u svih bolesnika s OVID -om, oko 25% ima bolest u djetinjstvu ili adolescenciji, s vrhom dijagnoze od 8 godina. Omjer mužjaka i žene je približno 5: 3.

Prolazna hipogamaglobulinemija novorođenčadi obično se dijagnosticira retrospektivno i prevladava u muškaraca s omjerom muškaraca i žena 2: 1. Razlog je nepoznat.

Patofiziologija

Imunološki sustav ima potencijal proizvesti nekoliko vrsta antitijela za uklanjanje mnogih različitih antigena. Imunoglobulini (Ig / Ig) su glikoproteini koje proizvode plazma stanice, poznate kao antitijela, prisutne u izvanstaničnoj tekućini i serumu. Postoje različite klase Ig-a, poput IgG-a s podtipovima 1-4, imunoglobulina A (IgA) s podtipovima 1-2, IgM, IgD i IgE. Funkcije i životni vijek potklasa variraju, neki žive tjednima, a drugi satima. Anti-infektivni imunitet prvenstveno reguliraju IgG, IgA i IgM.

Prebacivanje klase teškog lanca Ig brzo se događa nakon aktivacije zrelih naivnih B stanica. To dovodi do prelaska s ekspresije IgM i IgD na IgG, IgA ili IgE. Taj prekidač izotipa antitijela tada pojačava imunološki odgovor adekvatnim uklanjanjem patogena koji je izvorno izazvao humoralni odgovor. Postoje različiti mehanizmi protuinfektivnog imuniteta, poput neutraliziranja antigena, aktivacije klasični put komplementa s baktericidnim učinkom, staničnom citotoksičnošću ovisnom o antitijelima i opsonizacijom s fagocitoza. Tijekom elektroforeze serumskih proteina, Ig se kreće uglavnom u području gama globulina, a normalne vrijednosti određuju se na temelju dobi osobe. U nastavku su opisane različite kategorije i njihova patofiziologija.

- X-vezana agamaglobulinemija (CSA) ili Brutonova bolest.

Brutonov gen za tirozin kinazu (gen TKB / Btk) potreban je za razvoj zrelih B stanica. Mutacije u genu uzrokuju niske razine plazma stanica i imunoglobulina, što rezultira malim ili nikakvim humoralnim odgovorom. To može uzrokovati nedostatak imunoglobulina (hipogamaglobulinemija) ili potpuno odsustvo imunoglobulina (agammaglobulinemija).

- Opća varijabilna imunodeficijencija (OVID).

Neispravne B stanice rezultiraju niskom razinom plazma stanica, a time i niskom razinom imunoglobulina. Prisutni su nedostaci u T stanicama i dendritičkim stanicama, uzrokujući i humoralno i stanično posredovano oštećenje imunološkog odgovora. OVID se određuje na temelju dobne razine serumskog IG-a, odgovora na imunizaciju (slaba ili odsutan), odsutnost duboke imunodeficijencije T-stanica i bilo koja druga stanja imunodeficijencija.

- Prolazna hipogamaglobulinemija novorođenčadi (TGN).

Javlja se nakon 3-6 mjeseci života s niskom razinom imunoglobulina zbog prisutnosti majčinih antitijela koja prolaze kroz posteljicu. To neizravno izaziva imunosupresiju u dojenčeta. Osim IgG, u ovoj se fazi mogu potisnuti i IgM i IgA. U većine djece razine Ig vraćaju se u normalu do treće godine. Pacijenti s TGN -om mogu imati ponavljajuće se infekcije ili nemaju simptome. Dijagnoza može biti slučajna, dok se dijagnosticiraju drugi uzroci.

- Selektivni nedostatak imunoglobulina A (IgA).

Glavni nedostatak je prebacivanje klase imunoglobulina. B-limfociti koji nose IgA ne mogu se pretvoriti u plazma stanice koje luče IgA. Nedostaci pomoćnih T-stanica, oslabljena signalizacija B-stanica i abnormalnosti citokina mogu igrati ulogu u stvaranju neispravnih antitijela. Zarazna etiologija i nedostatak lijekova, između ostalog, sekundarni su uzroci.

- Sindrom hiper-IgM.

To je rijedak poremećaj primarne imunodeficijencije s normalnim ili povišenim M imunoglobulinima i smanjenim G, A i E imunoglobulinima.

Dijagnostika

Dijagnostički kriteriji za hipogamaglobulinemiju koje je utvrdilo Europsko društvo za proučavanje imunodeficijencija zahtijevaju značajno smanjenje koncentracije IgG, utvrđeno najmanje dva standardna odstupanja ispod prosjeka za dob grupe. Raspon zdravih odraslih osoba je 8 do 12 g / L. U ovoj skupini, hipogamaglobulinemiji su dijagnosticirana 2 standardna odstupanja ispod prosjeka s razinama manjim od 5 g / L.

Smanjeni izotipi IgA i IgM također se često vide s niskim razinama IgG. IgM je glavni imunoglobulin, kojeg ima u izobilju tijekom primarnog imunološkog odgovora, ali se nalazi u intravaskularnom odjeljku. IgG je najzastupljeniji u vaskularnim i ekstravaskularnim regijama i stupa u interakciju s različitim Fc fragmentima na imunološkim stanicama kako bi aktivirao put komplementa. Mjerenje IgG ključno je za dijagnozu hipogamaglobulinemije.

Liječenje

Liječenje uključuje:

1. ​Izbjegavanje infekcija prakticiranje higijene ruku pijenjem pročišćene vode i pružanjem odgovarajuće zaštite dišnog sustava.
2. Intravenozni imunoglobulini(IVIG). Intravenska nadomjesna terapija imunoglobulinom ima ograničenja, jer zamjenjuje samo IgG, ali ne i IgM ili IgA. Razine imunoglobulina treba kontrolirati svakih 6 mjeseci, a dozu prilagoditi na temelju proizvodnje IgG -a i težine pacijenta. Imunoglobulinska terapija nije indicirana za THN ili stanja s normalnim B stanicama, ali s abnormalnostima u specifičnim antitijelima. Pacijente s visokom razinom IgG i blago oslabljenim odgovorom na cijepljenje može se pomno pratiti. Nuspojave primjene IVIG -a mogu varirati od upalnih reakcija do rijetkih anafilaksija. Možda ćete osjetiti i glavobolju, akutno zatajenje bubrega, hemolitička anemija i neutropenija. Pacijente koji primaju IVIG treba pregledati radi utvrđivanja IgA antitijela anafilaktičke reakcije uzrokovane pacijentovim IgE antitijelima na IgA u pripravku IVIG u bolesnika s AVID -om ili nedostatak IgA. Pacijenti s nedostatkom IgA normalno razvijaju antitijela IgG i stoga ne trebaju IVIG s> 99% IgG. Primjena IVIG -a kod pacijenata s nedostatkom IgA može uzrokovati anafilaksiju.
3. Antibiotici za aktivne infekcije ili prevenciju i praćenje kroničnih plućne bolestiuzrokovane ponavljajućom upalom pluća.
4. Sistemski glukokortikoidi mogu se koristiti u citopeniji, velike doze IVIG-a i rituksimaba kao adjuvansa koji štedi steroide također su se pokazale korisnima.
5. Transplantacija hematopoetskih matičnih stanicak se također može učiniti pri procjeni cijene i dostupnosti IVIG -a. Ako nema odgovora na gornji tretman, može se razmotriti splenektomija.
6. Preporuke cijepljenja: cjepivo protiv sezonske gripe za visokorizične pacijente. Preporuke se razlikuju ovisno o stupnju nedostatka antitijela. Za teške nedostatke ne preporučuju se živa atenuirana cjepiva, ali rutinsko cijepljenje inaktiviranim cjepivima kao što su gripa, HPV, antraks i bjesnoća. Raspored cijepljenja za inaktivirana cjepiva ili podjedinice je isti kao i za opću populaciju s blagim nedostatak antitijela, ali važno je odvagnuti koristi i moguću štetu od uvođenja živih atenuiranih cjepiva stanovništvo.
7. Djeca sa stalnim sinopulmonalnim simptomima trebaju alergijski test. Možda će im trebati alergijsko testiranje kako bi isključili astma ili alergijske okidače koji pridonose tim simptomima.
8. Ponovljene infekcije uha mogu dovesti do senzorineuralnog gubitka sluha i zahtijevaju audiološka ekranizacija problemi sa sluhom ili loš uspjeh u školi.

Prognoza

Prognozu uglavnom određuju plućne komplikacije i maligne neoplazme. Korištenje antibiotika i IVIG terapija smanjili su smrtnost od bakterijskih infekcija. Rana intervencija može odgoditi ili spriječiti komplikacije, ali raspon zamjene IgG -a za sprječavanje komplikacija nije jasan.

Pacijenti s THN -om s niskim razinama IgM i IgA otkrili su da se sporo oporavljaju, dok su se djeca koja su dojena duže vrijeme brže oporavljala. U bolesnika s hiper-IgM sindromom smrtnost je sekundarna u odnosu na oportunističke infekcije, maligne neoplazme i bolesti jetre/ bilijarnog trakta.

Komplikacije

Plućne komplikacije mogu dovesti do smanjenja očekivanog života čak i uz rano otkrivanje hipogamaglobulinemije. Glavna komplikacija je razvoj bronhiektazija, koji se javlja u oko 20% pacijenata s poviješću ponavljajućih infekcija. To može uzrokovati pogoršanje respiratornih simptoma s povećanim bronhospazmom, što se očituje kao opstruktivna i / ili restriktivna bolest pluća.

Za praćenje zdravlja pluća preporučuje se povremena računalna tomografija visoke rezolucije. Druga dugotrajna komplikacija je zloćudna neoplazma, koja se obično javlja u četvrtom do petom desetljeću života, za što se preporučuje pomno promatranje. Primjena visokih doza intravenoznih imunoglobulina u ranoj fazi bolesti može potaknuti zdraviji ishod i smanjiti plućne komplikacije.