Klinefelterov sindrom: što je to, znakovi, liječenje, prognoza

Što je Klinefelterov sindrom?

Klinefelterov sindrom (SK) je bolest koja se javlja kod muškaraca kada imaju dodatni X kromosom. Neki muškarci s poremećajem nemaju otvorene znakove ili simptome, dok drugi mogu imati različite stupnjeve kognitivnih, društvenih, bihevioralnih i kognitivnih oštećenja. Odrasle osobe s Klinefelterovim sindromom također mogu imati primarnu hipogonadizam (smanjena proizvodnja testosterona), mali i / ili nespušteni testisi (kriptorhidizam), povećane grudi (ginekomastija), visok rast i / ili nemogućnost rađanja djece (neplodnost), kao i abnormalno otvaranje penisa (hipospadija) i mali penis (mikropenis). Klinefelterov sindrom nije nasljedni poremećaj, već se obično javlja kao slučajan događaj tijekom nastanka reproduktivne stanice (jajašca i spermija), što dovodi do prisutnosti u svakoj stanici jedne dodatne kopije X kromosoma (47, XXY). Liječenje se temelji na znakovima i simptomima prisutnim kod svakog pacijenta. Očekivano trajanje života općenito je normalno, a mnogi ljudi s tom bolešću imaju normalan život. Rizik od razvoja je vrlo mali 

rak dojke i druga stanja, poput kroničnog upalnog stanja tzv sistemski eritematozni lupus.

U nekim slučajevima svaka stanica ima više od jednog X kromosoma (na primjer, 48, XXXY ili 49, XXXXY). Ova stanja, koja se često nazivaju "varijantama Klinefelterovog sindroma", obično su povezana s težim problemi (mentalna retardacija, koštani problemi i poremećena koordinacija) nego klasični Klinefelterov sindrom (47, XXY).

znaci i simptomi

Glavni znakovi su neplodnost i mali, loše funkcionirajući testisi (testisi). Simptomi su često suptilni i mnogi oboljeli nisu svjesni sindroma. Ponekad su simptomi izraženiji (vidi. Fotografija) i može uključivati ​​smanjeni tonus mišića, veću visinu, lošu koordinaciju, manje dlačica na tijelu, rast grudi i manji interes za seks. Često se ti simptomi primjećuju tek tijekom puberteta.

Procjenjuje se da 60% beba s Klinefelterovim sindromom završi pobačajem.

Prisutnost ili odsutnost vidljivih simptoma kod muškarca s Klinefelterovim sindromom ovisi o mnogim čimbenicima, uključujući i koliko tijelo proizvodi testosteron, bilo da se radi o mozaiku (sa stanicama XY i XXY) i njegovoj dobi kada se dijagnosticira ovo stanje i se liječi. Neki ljudi imaju malo povećan rizik od razvoja raka dojke, rijetkog ekstragonadalnog tumora zametnih stanica, plućne bolesti, proširene vene i osteoporozakao i neki autoimune bolesti, kao što su sistemski eritematozni lupus, reumatoidni artritis i Sjogrenov sindrom.

Neki pacijenti s Klinefelterovim sindromom imaju više od jednog dodatnog X kromosoma u svakoj stanici (na primjer, 48, XXXY ili 49, XXXXY). U tim slučajevima, poznatim kao "varijante Klinefelterovog sindroma", znakovi i simptomi mogu biti ozbiljniji i mogu uključivati:

• intelektualni invaliditet;
• izrazite crte lica;
• abnormalnosti skeleta;
• loša koordinacija;
• ozbiljni problemi s govorom;
• problemi u ponašanju;
• srčane mane;
• zubni problemi.

Uzroci i čimbenici rizika

Klinefelterov sindrom nije nasljedan. Mužjaci imaju jedan dodatni X kromosom zbog greške nedisjunkcije koja se slučajno javlja tijekom diobe spolnih kromosoma u jajetu ili spermi.

Najčešći kariotip Klinefelterovog sindroma je 47, XXY (više od 90%). Opisani su kariotipovi mozaika poput 46, XY / 47, XXY i druge aneuploidije poput 48, XXXY i 49, XXXXY. Stjecanje dodatnog X kromosoma je slučajno i obično je povezano s mejotičkom nedisjunkcijom ili postzigotskom nedisjunkcijom. Čini se da je ukupna ozbiljnost fenotipa u korelaciji s količinom prisutnog dodatnog materijala X kromosoma.

Epidemiologija

Klinefelterov sindrom najčešći je oblik aneuploidije koji se javlja kada osoba ima abnormalni broj kromosoma u stanici. Procijenjena prevalencija bolesti je između 1: 500 i 1: 1000 kod muškaraca. Kariotip 47 nije uvijek prepoznat do odrasle dobi i može se dijagnosticirati kasnije. Međutim, prepoznavanje i dijagnosticiranje poremećaja obično se događa nakon što jedna ili više dolje navedenih stavki postanu predmet kliničke pozornosti.

• Prenatalnom dijagnozom ili zbog genitalnih abnormalnosti uočenih pri rođenju u djeteta s hipotenzijom.
• Neka tinejdžer ima poteškoća u učenju ili ponašanju.
• Kod tinejdžera koji se procjenjuje visokim, malim testisima ili nepotpunim pubertetom.
• U odraslih muškaraca pregledanih na neplodnost (3% svih muškaraca pregledanih na neplodnost ima sindrom).

Međutim, do dvije trećine slučajeva Klinefelterovog sindroma (KS) može ostati neotkriveno. Komparativna istraživanja pokazuju da se bolest može učestalije javljati u uvjetima sve starije dobi roditelja, grešaka, povezane s okolišem, u mejozi I ili smanjenju selektivnog pobačaja u dijagnosticiranim slučajevima prenatalno. Poddijagnostika je također vjerojatno posljedica varijabilnog fenotipa, s tim da su u mnogim slučajevima pronađeni samo manji znakovi. Procjenjuje se da oko četvrtine ljudi s poremećajem ne pokazuje dijagnostičke znakove poviješću ili pregledom. Uz sve veću uporabu neinvazivnog prenatalnog testiranja (NIPT), očekuje se da će učestalost prenatalne dijagnoze biti povećat će se, što će rezultirati ranom dijagnozom zdravstvenih djelatnika koji brinu o djeci etape.

Patofiziologija

Molekularni mehanizmi koji su u osnovi primarnog zatajenja testisa i fenotipska heterogenost fizičkih i neurokognitivnih karakteristika u SC slabo su razumljivi. U tijeku su istraživanja kako bi se utvrdili učinci genetskog polimorfizma, iskrivljene inaktivacije X, roditeljskog podrijetla dodatnog X kromosoma i doziranja gena.

Dodatni materijal X kromosoma odgovoran je za hijalinizaciju testisa i fibrozu koja dovodi do primarne gonadalne insuficijencije, koja se često razvija tijekom adolescencije i adolescencije. Ako dođe do rane disfunkcije, novorođenče će razviti mikrofalloze, hipospadiju, kriptorhidizam i neobično male testise. Kasnije razvoj hipogonadizma dovodi do nepotpunog puberteta i ginekomastije. Tipični su dugotrajni hipogonadizam i neplodnost.

Dodatna doza gena SHOX u pseudo-autosomnoj regiji X kromosoma dovodi do visokog rasta, dugih udova i smanjenja omjera gornjeg i donjeg segmenta.

Patofiziologija neuropsiholoških razlika viđenih u KS slabo je razumljiva.

Zatvoreni poremećaji

Kalmanov sindrom (Callman) je rijedak nasljedni poremećaj koji prvenstveno, ali ne isključivo, pogađa muškarce. Glavne karakteristike Kallmanovog sindroma i kod muškaraca i kod žena su nedostatak puberteta i potpuni ili djelomični gubitak mirisa. Nedostatak puberteta odražava hormonska neravnotežauzrokovano zatajenjem dijela mozga poznatog kao hipotalamus. Pacijenti s Kalmanovim sindromom pokazuju znakove malih genitalija, sterilne spolne žlijezde koje ne mogu stvarati zametne stanice (hipogonadizam) i gubitak mirisa (anosmija). Poremećaj u proizvodnji hormona, kao i sperme i jaja, uzrokuje odgođen pubertet, rast i neplodnost.

Dijagnostika

Dijagnoza KS obično se temelji na prenatalnom ili postnatalnom kariotipiziranju i analizi kromosomskih mikročipova. Neinvazivno prenatalno testiranje (NIPT) na ekstracelularnu DNA može otkriti abnormalnosti spolnih kromosoma. Objavljene pozitivne prediktivne vrijednosti za otkrivanje Klinefelterovog sindroma s NIPT -om su 67%. Predlaže se dodatno prenatalno ili postporođajno testiranje kako bi se potvrdio svaki sumnjivi slučaj.

Početna procjena UK -a može uključivati ​​testiranje na hipogonadizam ili neplodnost. U KS, gonadotropini su obično povišeni u prisutnosti hijalinizacije testisa i fibroze, iako se to može razviti tijekom adolescencije. Otkrivanje hipergonadotropnog hipogonadizma ukazuje na primarnu gonadnu insuficijenciju. Viša razina folikul-stimulirajući hormon (FSH) obično prevladava nad razinama luteinizirajućeg hormona (LH), iako su obje iznad normale. Koncentracije testosterona obično su niske ili ispod normalne i kod adolescenata i kod odraslih. Manji dio djece može imati nisku razinu inhibina B i povišenu razinu anti-Müllerov hormona (AMH), što ukazuje na disfunkciju Sertolijevih stanica, ali nije jasno je li identifikacija ovih razlika prediktor budućih spolnih žlijezda neuspjeh.

Liječenje

Ranija dijagnoza Klinefelterovog sindroma (često in utero) omogućuje raniju razvojnu procjenu i intervencije koje pomažu neuropsihološkom razvoju. Kašnjenje u govoru i motoričkim sposobnostima prisutno je u 50–75% slučajeva; stoga se preporučuju proaktivne mjere za identifikaciju i rješavanje ovih kašnjenja. Kašnjenja govora koja se ne riješe mogu ograničiti samoizražavanje, utjecati na toleranciju na frustracije i pridonijeti problemima u ponašanju. Hipotenzija s hipermobilnošću, ravnim stopalima i deformacijom varusa može utjecati na motorički razvoj, uključujući rukopis i osobnu njegu; stoga mogu biti potrebne fizikalna terapija, radna terapija i adaptivne terapije poput ortopedskih uložaka.

Dopunsko liječenje testosteronom pod nadzorom pedijatrijskog endokrinologa može spriječiti neke fizičke manifestacije "klasičnog fenotipa Klinefelterovog sindroma". Hipogonadizam u Klinefelterovom sindromu može započeti rano u fetusu i igra ulogu u nerazvijenosti genitalija. kriptorhidizam, smanjenje broja zametnih stanica, mala veličina testisa i dosadan "mini pubertet" u djetinjstvo. Neki liječnici daju dodatni testosteron tijekom prvih nekoliko mjeseci života radi liječenja mikropenisiako ograničeni retrospektivni podaci ukazuju na moguće kognitivne i bihevioralne koristi; prospektivne studije su u tijeku. Ako je prisutno kriptorhidizam ili ingvinalna kila, dojenče treba uputiti dječjem urologu.

Tijekom adolescencije većina dječaka sa KS normalno napreduje u pubertet i endogeni testosteron obično održava virilizaciju s povećanjem i razvojem penisa stidne dlake. Međutim, ti ljudi možda nemaju toliko dlaka na licu ili tijelu koliko se očekivalo. Dodatni testosteron može pomoći u smanjenju ginekomastije, koja se često razvija tijekom adolescencije. Ostali tretmani ginekomastije su ili neučinkoviti (inhibitori aromataze) i imaju ograničene objavljene podatke s Klinefelterovim sindromom (tamoksifen), ili su invazivni (operacija) i izloženi su riziku recidiv. Da biste stekli odgovarajuće znanje o ovim pitanjima, izgradite odnos i zacrtajte planove za budućnost promatranje i liječenje, dječakovi roditelji trebali bi se tijekom spolnog odnosa posavjetovati s pedijatrijskim endokrinologom sazrijevanje. Dob u kojoj se može početi s nadomjesnom terapijom androgenom nije standardna i treba je individualizirati. Može započeti tijekom početka puberteta ili odgoditi do pojave puberteta. jasan dokaz hipogonadizma, koji može biti kasna adolescencija ili rana odrasla dob dob. Preporuke za hormonsku nadomjesnu terapiju za muškarce s hipogonadizmom mogu se dobiti od endokrinologa.

Napredne reproduktivne tehnologije, kao što je mikrokirurška epididimalna aspiracija spermija (mikro-TESE) pokazao se uspješnim i dopustio je gotovo polovici muškaraca sa KS koji su se smatrali "neplodnima" da imaju biološko dijete. Mali džepovi gonadnog tkiva koje proizvodi spermu mogu se identificirati, ukloniti i zatim ubrizgati intracitoplazmatskom injekcijom sperme u jajnu stanicu radi oplodnje.

Dugoročno, muškarci s Klinefelterovim sindromom imaju veću vjerojatnost da će razviti poremećaje povezane s inzulinska rezistencija, kao što su dijabetes tipa 2, dislipidemija i masna hepatoza (bezalkoholna bolest masne jetre), kao i periferna vaskularna bolest i tromboembolijska bolest. Preporučuje se temeljit pregled i agresivne preventivne mjere. Mineralna gustoća kostiju također može biti ugrožena, što je vjerojatno povezano s hipogonadizmom, pa je važno obratiti pozornost na zdravlje kostiju. Nekoliko je studija dokumentiralo veću učestalost autoimunih bolesti. Konačno, povećava se rizik od nekih malignih neoplazmi. To uključuje rak dojke, ekstragonadalne tumore zametnih stanica i ne-Hodgkinov limfom. Iako je ukupna incidencija još uvijek vrlo niska i rutinski pregledi nisu potrebni, potrebno je istražiti sumnjive simptome.

Prognoza

Dojenčad s oblikom Klinefelter 47, XXY malo se razlikuju od zdrave djece. To su pokazali rezultati jedne studije ne-mozaične XXY djece mlađe od 2 godine većina XXY djece imala je normalne vanjske genitalije i crte lica s visinom i težinom unutar norme.

Dječaci s kariotipom 47, XXY mogu doživjeti poteškoće u učenju, razne frustracije i, u nekim slučajevima, ozbiljne emocionalne ili poteškoće u ponašanju tijekom adolescencije. Međutim, većina njih, stupajući u odraslu dob, teži potpunoj neovisnosti od svojih obitelji. Neki su završili visoko obrazovanje i imaju normalan životni standard. Klinefelterov sindrom ne utječe na očekivano trajanje života.