Kallmanov sindrom: što je to, simptomi, liječenje, prognoza

Što je Kallmanov sindrom?

Kallmanov sindrom (Kalmanov sindrom, SK) je kongenitalni oblik hipogonadotropnog hipogonadizma (HH), koji se očituje hiposmijom (smanjenim osjetom mirisa) ili anosmija (potpuni gubitak mirisa). Ovo smanjenje gonadne funkcije posljedica je neuspjeha u diferencijaciji ili migraciji neurona koji nastaju embriološki u mirisnoj sluznici, prenesena u hipotalamus, djelujući kao neuroni gonadotropin-oslobađajućeg hormona (GnRG). Nedostatak hormona GnRH dovodi do smanjenja razine spolnih steroida, što dovodi do nedovoljnog puberteta i odsutnosti sekundarnih spolnih obilježja. Tipična dijagnoza je kada se odgodi pubertet djeteta. Bolest, prvi put opisana 1944. godine, rijedak je pedijatrijski genetski poremećaj koji pogađa otprilike 1 od 48.000 ljudi. Liječenje uključuje doživotnu hormonsku nadomjesnu terapiju. Međutim, liječenje muške dojenčadi može uključivati ​​ranu hormonsku terapiju ili operaciju za ispravljanje nespuštenih testisa (

kriptorhidizam). Nažalost, ti pacijenti imaju povećan rizik od razvoja osteoporoza zbog smanjene proizvodnje spolnih hormona i često se propisuju suplementi vitamin D i bisfosfonati.

Kallmanov sindrom, kao i druga stanja hipogonadotropnog hipogonadizma (HH), karakterizira reproduktivne karakteristike usredotočene na nedovoljan pubertet tijekom puberteta razdoblje. Ti znakovi mogu uključivati ​​nedovoljan razvoj testisa zbog volumena testisa u muškaraca i nemogućnost početka menstruacije (amenoreja) među ženama. Slabo definirane sekundarne spolne karakteristike mogu uključivati ​​nedostatak stidne dlake i nerazvijene grudi. Mikropenis mogu biti prisutni i u malom udjelu muškaraca, dok kriptorhidizam može biti prisutan pri rođenju. Sve ove osobine povezane su s niskom razinom luteinizirajućeg hormona (LH) i folikul-stimulirajući hormon (FSH), što kao rezultat dovodi do niskog testosterona u muškaraca i estrogena i progesterona u žena.

Osim reproduktivnih deficita karakterističnih za hipogonadotropni hipogonadizam, bit će i njih prisutni su i drugi neproduktivni znakovi, koji su često embriološki nedostaci podrijetlo. Kallmanov sindrom definiran je dodatnom manifestacijom anosmije ili hiposmije. Približno 60% pacijenata s nedostatkom GnRH -a ima osjećaj oštećenja mirisa i može se identificirati kao da imaju KS. rascjep nepca i usna, hipodoncija i rascjep šaka ili stopala, a česta je i jednostrana ageneza bubrega. Mogu biti prisutni i cerebralni poremećaji, uključujući poremećaje središnjeg sluha, zrcalne pokrete ruku (sinkineza) i ataksija. Primijećeni su i sljepoća za boje i nedostaci stakla za oči.

znaci i simptomi

Većina slučajeva dijagnosticira se tijekom puberteta zbog nedostatka puberteta, ali je također moguće sumnja na Kalmanov sindrom u djetinjstvu kod muškaraca s kriptorhizmom, mikropenisom ili srodnom neproduktivnom sposobnošću znakovi. Glavni klinički znakovi su odsutnost potpunog spontanog puberteta i djelomično ili potpuno oštećenje osjeta njuha (anosmija) u oba spola. Neliječeni odrasli muškarci obično imaju smanjenu gustoću kostiju i mišićnu masu, smanjeni volumen testisa (<4 ml), erektilna disfunkcija, smanjen libido i neplodnost. Neliječene odrasle žene gotovo uvijek doživljavaju primarnu amenoreja s odsutnošću, slabim ili normalnim razvojem dojki. Rijetke manifestacije uključuju jednostranu (ponekad bilateralnu i fatalnu po rođenju) bubrežnu agenezu, oštećenje sluha, rascjep usne ili nepca, bimanualna sinkineza, ageneza zuba, koja traje i nakon djetinjstvo.

Uzroci i čimbenici rizika

Zapravo, Kalmanov sindrom rezultat je defekta u hipotalamusnim GnRH neuronima ili njihove diferencijacije i migracije u hipotalamus tijekom embrionalnog razvoja. Uzrok ovog stanja je nasljedan, ali može biti posljedica mnogih različitih genetskih mutacija. Zabilježeno je da su mutacije u oko 40 različitih gena povezane s hipogonadotropnim hipogonadizmom (HH), uključujući Kalmanov sindrom, te imaju male varijacije u sekundarnim svojstvima. Najčešći nedostaci povezani s CK su u genima ANOS1 i FGFR1, ali otprilike 35 do 45% slučajeva nije objašnjeno trenutno identificiranim genetskim abnormalnostima. Kliničko genetsko testiranje može se koristiti za identifikaciju specifičnih gena uključenih u pojedinog pacijenta.

Posebno je zanimljiv gen POLJUBAC1, kodirajući signalnu molekulu kisspeptina. Kisspeptin je snažan pokretač proizvodnje gonadoliberina (GnRH) u hipotalamusu, a poznato je da na njega utječu čimbenici okoliša.

Epidemiologija

Jedno istraživanje Kallmanovog sindroma u Finskoj procijenilo je učestalost KS u toj zemlji na 1 na 48.000. Stanje je nasljedno i ima recesivno nasljeđe povezano s X, što dovodi do povećanja njegove prevalencije kod muškaraca. Ova bolest pogađa približno 1 na 30 000 muškaraca i 1 na 125 000 žena.

Patofiziologija

Gen KISS1 / Kiss1, koji kodira hormon kisspeptin, dobro je poznat regulator reproduktivnih hormona koji specifično djeluje uzvodno od GnRH. Istraživanja pokazuju da u nekim slučajevima HH pacijenti imaju delecije i točkaste mutacije u KISS1R. Neuronska mreža kisspeptina nalazi se u preoptičnoj i infundibularnoj jezgri hipotalamusa. Ovaj elegantni neuronski sklop regulira ljudski pubertet i reproduktivne funkcije signaliziranjem lučenja GnRH, a zatim kontrolira FSH i LH. Nulti živac (živac 0, terminalni živac) opisan je u literaturi kao bezopasna neuroanatomska struktura, povezan s gonadoliberinom i potencijalno uključen u regulaciju reproduktivnih funkcija i ponašanja osoba. Možda živčani null GnRH aksoni ne igraju samo kritičnu ulogu u razvoju i diferencijaciji hipotalamus-hipofiza-nadbubrežna osovina, ali također može pokrenuti konceptualno uznemirujuće endokrinološke odgovore neovisno ili zajedno s neuronskim krugom kisspeptina.

Dijagnostika

Povijest bolesti i genetsko testiranje često otkrivaju mnoge reproduktivne karakteristike hipogonadotropnog hipogonadizma (HH). gore opisano, zajedno s neproduktivnim značajkama koje pomažu u razlikovanju oblika HH, poput Kallmanovog sindroma s karakterističnim nedostatkom miris.

Liječenje

Standardni oblici liječenja uključuju hormonsku nadomjesnu terapiju, koja je obično prilagođena kliničkim potrebama pacijenata. U pravilu, nakon dijagnoze kod oba spola, liječenje je usmjereno na poticanje puberteta i održavanje normalne razine hormona. Nakon toga može biti potrebno liječenje radi poticanja plodnosti kako bi se postigla trudnoća.

Kod muškaraca pubertet obično počinje terapijom testosteronom, a trenutno su u tu svrhu dostupni različiti pripravci testosterona. Najčešće korišteni tretmani uključuju injekcije testosterona koje se daju intramuskularno svaka 2 ili 3 tjedna ovisno o specifičnoj injekciji) ili topikalni pripravci testosterona (flasteri, gelovi, tekućine itd.) itd.). Nakon početka puberteta terapija testosteronom nastavlja se održavati sekundarne spolne karakteristike, kao i normalizirati biokemijske razine testosterona u krvi. Kad se želi plodnost, terapija gonadotropinom (HCG i ljudska menopauza gonadotropin [hMG] ili rekombinantni FSH [rFSH]) za poticanje rasta testisa i pokretanje proizvodnje spermija (spermatogeneza). Obično se sjeme rijetko nalazi u analizi sjemena sve dok volumen testisa ne dosegne najmanje 8 ml. Većina osoba s nedostatkom izoliranog gonadotropin-oslobađajućeg hormona (GnRH) bez povijesti kriptorhizma testisi), funkcija spermija je obično normalna, a začeće se može dogoditi čak i s relativno malim brojem sperma.

Kod žena se terapija estrogenom i progestinom koristi za induciranje sekundarnih spolnih obilježja, dok se terapija gonadotropini ili pulsirajući gonadoliberin mogu se koristiti za poticanje proizvodnje zrelih jaja (folikulogeneza). Ako spontana trudnoća nije nastupila unatoč normalnoj folikulogenezi, može se razmotriti mogućnost vantelesne oplodnje, dok je razina začeća približno 30% po ovulaciji ciklus.

Osim liječenja hipogonadizamTreba obratiti pozornost na moguće pogoršanje zdravlja kostiju koje bi moglo biti posljedica razdoblja niske cirkulacije spolnih hormona. Ovisno o povijesti (vrijeme puberteta, trajanje hipogonadizma i drugi čimbenici rizika za osteoporozu (na primjer, višak) glukokortikoidi, pušenje) i mjerenja mineralne gustoće kostiju, potrebno je razmotriti specifično liječenje gubitka koštane mase. mise.

Konačno, doista je važno podsjetiti da je od ~ 10-15% muških pacijenata imalo promjenu hipogonadizam, pacijente s izoliranim nedostatkom GnRH -a treba uzastopno pregledavati kako bi se dokazalo reverzibilnost države. Znakovi koji ukazuju na reverzibilnost uključuju: povećanje volumena testisa unatoč terapiji testosteronom i normalizaciju razine testosterona bez odgovarajuće nadoknade hormona.

Prognoza

Kallmanov sindrom sam po sebi nije povezan sa smanjenim životnim vijekom, već je moguća poveznica s srčana bolest, osteoporoza a smanjena plodnost mogu zasebno utjecati na zdravlje i očekivani životni vijek pacijenta.

Komplikacije

U maloj skupini pacijenata s Kallmanovim sindromom, zajedno s osteoporozom, zabilježeni su različiti urođeni srčani nedostaci. Moguća je i malformacija kostiju koja se nalazi pri rođenju, na primjer rascjep nepca. Suha koža također je potencijalna komplikacija hipogonadalnih stanja poput Kalmanovog sindroma. Nedovoljnost nadbubrežnog korteksa javlja se i u dojenačkoj dobi ili djetinjstvu.