Gaucher -kór: mi ez, okok, tünetek, kezelés, prognózis

Mi a Gaucher -kór?

Gaucher -kór (szfingolipidózis) Ritka örökletes anyagcserezavar, amelyben a glükocerebrosidáz enzim hiánya felhalmozódáshoz vezet bizonyos zsírok (lipidek), különösen a glikolipid -glükocerebrozid káros mennyisége az egész testben, különösen a csontokban agy, lép és máj.

A Gaucher -kórhoz társuló tünetek és fizikai tünetek nagymértékben különböznek. Vannak, akiknek alig vagy egyáltalán nincsenek tüneteik; másoknak súlyos szövődményei lehetnek. A betegség gyakori megnyilvánulásai közé tartozik a kórosan megnagyobbodott máj és / vagy lép (hepatosplenomegalia), alacsony keringő vörösvértestek (vérszegénység), alacsony vérlemezkeszám (trombocitopénia) és csontváz anomáliák. A vérlemezkék olyan vérsejtek, amelyek elősegítik a véralvadást, és a thrombocytopeniában szenvedő betegeknél vérzési problémák jelentkezhetnek.

A Gaucher -kórnak három fő formája van, amelyeket a neurológiai szövődmények hiánya vagy jelenléte és mértéke jellemez. A betegség mindhárom formája autoszomális recesszív módon öröklődik.

A Gaucher -kór a következő kategóriába tartozik: lizoszomális tárolási betegség (LBN). A lizoszómák a sejtek fő emésztőegységei. A lizoszómákban lévő enzimek lebontják vagy "megemésztik" a tápanyagokat, beleértve néhány összetett szénhidrátot és zsírt. A Gaucher -kórban bizonyos glikolipidként ismert zsírt tartalmazó cukor (glükóz) rendellenesen felhalmozódik a szervezetben egy enzim, a glükocerebrosidáz hiánya miatt. Ez a lipid felhalmozódás különböző tüneteket vagy fizikai jeleket eredményez, amelyek a lizoszomális tárolási betegséghez kapcsolódnak. A Gaucher -kór a második leggyakoribb típusú lizoszomális tárolási rendellenesség (Fabry -betegség a leggyakoribb LBN).

jelek és tünetek

A kutatók a Gaucher -kór három különböző formáját azonosították, elválasztva a neurológiai szövődmények hiányától (1. típus) vagy jelenlététől és mértékétől (2. vagy 3. típus). A Gaucher -kór további formái közé tartozik a perinatális és a kardiovaszkuláris forma. A betegségben szenvedő személyek tünetei nagymértékben eltérnek. Néhány betegnek kevés tünete van, néhánynak nincs tünete (tünetmentes hordozók); másoknak krónikus és néha súlyos szövődményei vannak.

1. típusú Gaucher -kór más néven nem neuropátiás, mert nem befolyásolja a központi idegrendszert (agy és gerincvelő). Az 1 -es típusú Gaucher -kór a betegség leggyakoribb formája. A legtöbb 1 -es típusú betegségben szenvedő ember enyhe véraláfutást tapasztal a vérlemezkék néven ismert véralvadási sejtek alacsony szintje miatt (thrombocytopenia), krónikus fáradtság a keringő vörösvértestek alacsony szintje miatt (anémia) és kórosan megnagyobbodott máj és / vagy lép (hepatosplenomegalia). Az érintett embereknél a test különböző csontjainak vérellátása is hiányozhat, ami tompa vagy intenzív csontfájdalom, az érintett csontok degenerációja és deformációja, elvékonyodása és gyengülése csontok (csontritkulás). Az ilyen csontrendszeri rendellenességek fokozott törékenységhez vezetnek.

2. típusú Gaucher -kór, más néven akut neuronopátiás Gaucher -betegség, újszülötteknél és csecsemőknél fordul elő és neurológiai szövődmények jellemzik, amelyek a glükocerebrosid kóros felhalmozódása miatt alakulnak ki agy. A lép megnagyobbodása (splenomegalia) gyakran az első tünet, és 6 hónapos kor előtt is megjelenhet. Megnagyobbodott máj (hepatomegalia) nem mindig nyilvánvaló. Az érintett gyermekek elveszíthetik a korábban megszerzett motoros készségeiket, és alacsony izomtónust mutathatnak (hipotenzió), akaratlan izomgörcsök (görcsösség), amelyek lassú, merev kézmozdulatokhoz és lábak kancsal. Ezenkívül az érintett gyermekek a következőket tapasztalhatják:

• nyelési nehézség (dysphagia), ami táplálkozási nehézségekhez vezethet;
• a nyak helytelen elhelyezése vagy hajlítása (visszapillantás);
• képtelenség hízni és növekedni a várt ütemben (képtelenség fejlődni);
• ziháló zajos légzés (stridor légzés) a hangberendezés izomösszehúzódása miatt (gégegörcs).

Vérszegénység és thrombocytopenia is előfordulhat.

A 2-es típusú betegség gyakran életveszélyes szövődményekhez vezet, mint például az újszülött légzési distressz szindróma vagy aspiráció tüdőgyulladás. A súlyosan beteg újszülöttek bőrhibákat és általános ödémát tapasztalhatnak, az élet első heteiben halált okozva. Néhány 2 -es típusú Gaucher -betegségben szenvedő gyermek esetében a várható élettartam jelentősen csökken, a halál általában 1 és 3 év között következik be.

3. típusú Gaucher -kórKrónikus neuronopátiás Gaucher -kór néven is ismert, az élet első évtizedében fordul elő. A fentebb tárgyalt vér és csont rendellenességek mellett betegek alakulnak ki neurológiai szövődmények, amelyek lassabban fejlődnek és haladnak, mint a rendellenességgel 2 típus. A kapcsolódó neurológiai szövődmények a következők:

• mentális romlás;
• az önkéntes mozgások összehangolásának képtelensége (ataxia);
• rövid, hasonló sokk izomgörcsök a karokban, lábakban vagy az egész testben (mioklonikus rohamok).

A 3 -as típusú betegségben szenvedő emberek egy része nehezen tudja mozgatni a szemét egyik oldalról a másikra (vízszintes bénulás). A 3 -as típusú betegségben szenvedő betegeknek függőleges tekintetbénulásuk is lehet, ami általában később jelentkezik, mint a vízszintes tekintet. A betegek jelentős része is fejlődik tüdő betegség (intersticiális tüdőbetegség). A 3 -as típusú rendellenességben szenvedő betegek megjelenése és klinikai lefolyása nagy eltéréseket mutathat. Néhány beteg beteg serdülőkorú vagy 20 éves lehet, míg mások sokkal tovább (30-40 év). A nehézségek növekedésével az embereknek segítségre lehet szükségük a napi feladatokban (például evés, fürdés és közlekedés).

Perinatális halálos forma vagy magzati / újszülött Gaucher -kór a betegek kevesebb mint 5% -ánál fordul elő. Ez a típus nagyon súlyos, és 3 hónapos kor előtti vagy akár méhen belüli halállal jár. A magzatnak / újszülöttnek kiterjedt bőrödéma lehet, ami felhalmozódást okozhat folyadék a tüdőben, szív vagy a bőr alatt. Egyéb tünetek közé tartozik a koponyán belüli vérzés (intrakraniális vérzés), a bőr hámlása (ködös ichthyosiform erythrodema) vöröses megjelenéssel és az ízületek hajlított helyzetben történő rögzítésével (veleszületett többszörös arthrogryposis).

Szív- és érrendszeri forma a központi idegrendszer károsodása jellemzi, például a szemmozgásnak a kívánt irányba történő elindításának nehézségeivel (oculomotor apraxia). További tünetek a mitrális és aorta szelepek meszesedése, a szaruhártya homályossága és az enyhe splenomegalia. A szívben lévő kalcium lerakódások csökkenthetik ezeknek a szelepeknek a véráramlását és növelhetik a vérnyomást. Szupernukleáris ophthalmoplegia is jelen lehet, ami problémákat okoz az egyensúlyban, a járásban és a gondolkodásban. A szívvel kapcsolatos szövődmények és a kapcsolódó neurológiai problémák a várható élettartam csökkenéséhez vezetnek.

Okoz

A betegséget a génben bekövetkező változások (mutációk) okozzák GBA.

A Gaucher -kór mindhárom formája autoszomális recesszív módon öröklődik. Az emberi tulajdonságok, beleértve a klasszikus genetikai betegségeket is, két gén kölcsönhatásának eredménye, az egyik az apától, a másik az anyától származik.

A recesszív genetikai rendellenességek akkor fordulnak elő, amikor egy személy rendellenes gént örököl minden szülőjétől. Ha egy személy minden szülőjétől egy normális és egy rendellenes gént kap a betegséghez, akkor a személy a betegség hordozója lesz, de általában tünetmentes. A kockázat, hogy két hordozó szülő átadja a kóros gént, és ezért megfertőzi a babát, 25% minden terhességgel. A kockázat, hogy gyermek születik, aki hordozó lesz, mint a szülők, minden terhesség esetén 50%. 25%annak a valószínűsége, hogy a gyermek normális géneket kap mindkét szülőjétől. A kockázat férfiaknál és nőknél azonos.

Érintett populációk

A Gaucher -kór minden formája egyenlő számban érinti a férfiakat és a nőket. Az 1 -es típusú betegség a leggyakoribb típus, a kaukázusi esetek több mint 90 százalékát teszi ki. Az 1 -es típusú rendellenességben szenvedő embereknél a tünetek általában serdülőkorban jelentkeznek, de a megjelenés kora a gyermekkortól a felnőttkorig terjed. A 2 -es típusú Gaucher -kór kialakulásának kora a gyermekkor. A 3 -as típusú Gaucher -kór kialakulásának kora változó, de a rendellenesség általában gyermekkorban vagy serdülőkorban kezdődik. A Gaucher-kór neuropátiás formáinak előfordulása, vagyis az ilyen esetek aránya magasabb a nem kaukázusi fajok körében.

Az Egyesült Államokban körülbelül 6000 Gaucher -kórban szenvedő ember él. Oroszországban ismeretlen. A rendellenesség az askenázi zsidó emberek leggyakoribb genetikai rendellenessége, ahol előfordulási gyakorisága akár 450 születésből 1 is lehet. A 2. vagy 3. típusú Gaucher -kórhoz nincs etnikai elterjedtség. Van azonban egy 3 -as típusú Gaucher -kór altípusa, amely gyakoribb a svédországi Norrbotten régióban (Norrbotten -kór). A becsült prevalencia Norrbotten svéd lakosságában 1 az 50 000 -ből.

Diagnosztika

A Gaucher -kór diagnózisát mérlegelni kell megmagyarázhatatlan vérszegénységben és kisebb zúzódásokban szenvedő embereknél, különösen akkor, ha megnagyobbodott a lépük, a májuk és törnek. A betegség diagnózisát alapos klinikai értékeléssel és különféle speciális tesztekkel, különösen tesztekkel (például enzimekkel) lehet megerősíteni analízis), amely a savas béta-glükozidáz aktivitását méri leukocitákban vagy bőrsejtekben (fibroblasztok), és az okozó génhibák genetikai (DNS) elemzése (mutációk). Jegyzet: az enzim teszt nem képes megbízhatóan kimutatni a hordozókat.

Enzim vizsgálat Ez egy szabványos eszköz, amelyet az orvosok használnak a Gaucher -betegségben szenvedő betegek diagnosztizálására, mivel ezek a betegek általában alacsony glükocerebrosidáz enzimaktivitással rendelkeznek. Ha az eredmények kissé alacsonyak, akkor az orvosnak genetikai vizsgálatra kell irányítania a személyt a gén mutációi szempontjából. GBA. A genetikai vizsgálat vérrel vagy nyállal történik. Két ok -okozati génhiba azonosítása az enzimvizsgálatok eredményeivel kombinálva megerősíti a betegség diagnózisát. Azok a személyek, akiknek csak egy génhibája van, hordozók lehetnek, vagy ha alacsony a béta-glükozidáz szintjük, akkor egy második génhiba (mutáció) is hatással lehet rájuk. Ebben a helyzetben a beteget megfelelő genetikai szakemberhez lehet irányítani. A DNS -elemzés azonosítja azokat az embereket, akik a génben hordozzák a mutációt GBAamely továbbadhatja a mutációt a gyermekeknek.

A Gaucher -kór születés előtti diagnózisa akkor lehetséges, ha ismert génmutáció van jelen a családban GBA. A vizsgálat elvégezhető amniocentézissel vagy chorionic villus mintavétellel (CVS), de ez ritka, kivéve, ha a családban előfordult 2 -es típusú Gaucher -kór. Az amniocentézis során a magzatot körülvevő folyadék mintáját (magzatvíz) eltávolítják és elemzik, míg a CVS magában foglalja a szövetminták eltávolítását a méhlepény egy részéből. A prenatális diagnózis megerősítheti a betegség határozott diagnózisát, de nem határozza meg a típust.

Standard kezelések

A terápia fő célja a betegek életminőségének javítása azáltal, hogy lehetővé teszik számukra a szokásos napi rutinok elvégzését. olyan tevékenységek, mint a túlzott fáradtság nélküli munkavégzés vagy a fájdalom nélküli rendes járás ízületek. További célok közé tartozik a súlyos szövődmények megelőzése, mint például a csontsűrűség elvékonyodása, a csontok gyengülése (csontritkulás) és kisebb törések, ill légszomj csökkent tüdőfunkció miatt. A gyermek növekedésének normalizálása a normális növekedés elérése érdekében szintén a terápia célja lehet a kezelés több éve alatt és a normális pubertás kezdetének elérése érdekében.

A kezelés minden beteg esetében egyéni, a betegség típusától függően. Az 1 -es típusú Gaucher -kór gyógyíthatónak és enyhenek tekinthető, mivel nem jár neurológiai tünetekkel, mivel az agy nem érintett. A 2 -es típus jelenleg nem tekinthető gyógyíthatónak a csecsemőkori gyors és visszafordíthatatlan agykárosodás miatt. A 3. típus még idegrendszeri károsodást tartalmaz, de ezek a tünetek lassabban haladnak, mint a 2. típus. Vannak jelenleg az FDA által jóváhagyott gyógyszeres terápiák, amelyek magukban foglalják az enzimpótló terápiát (ERT) és a szubsztrát-helyreállító terápiát (SVT).

Enzimpótló terápia (ERT) hatékonynak bizonyult az 1 -es típusú patológiában szenvedő betegeknél. Az ERT vizsgálatai során a vérszegénység és az alacsony vérlemezkeszám javult, a máj és a lép megnagyobbodása jelentősen csökkent, és a csontváz paraméterei javultak. Ezek a szisztémás megnyilvánulások az ERT -n átesett 2. és 3. típusú Gaucher -kórban szenvedő egyénekben is javulnak. Az ERT azonban nem hatékony a Gaucher -kór 2 -es és 3 -as típusú neurológiai tüneteinek kezelésében.

Az ERT -t 2 hetente intravénás infúzióban vagy infúziós központokban, in Nemzeti Gaucher -kór Központ, vagy otthon, családtag / barát vagy ápoló segítségével otthoni ápolás. Három jelenlegi FDA által jóváhagyott ERT gyógyszer az imigluceráz (Cerezyme), az alfa-velagluceráz (Vpriv) és a taligluceráz (Eliso).

A ritka betegségek gyógyszereinek injekcióját a méhlepényből származó allucerázzal (Ceredase) jóváhagyták Az USA Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatala (FDA) 1991 -ben a Gaucher -kór kezelésére 1. típus. Ez volt az első ERT, amely hatékony volt az 1 -es típusú betegség kezelésében.

A gyógyszer szintetikus formáját, az imiglucerázt (Cerezyme) 1994 -ben hagyták jóvá. A Cerezyme előállításához rekombináns DNS -technológiát vagy géntechnológiát alkalmaznak. Ez fontos lépés volt az emberi méhlepényből származó Ceredase rendelkezésre állásának korlátozásainak leküzdésében. Következésképpen a Ceredase-t kivonták a forgalomból, mivel hasonló gyógyszereket állítottak elő biológiai hozzáférhetőségi problémák nélkül, emberi eredetű sejtekből. A Genzyme által gyártott Cerezyme helyettesíti a glükocerebrosidáz humán lizoszomális enzimet, amely a Gaucher -kórban szenvedő emberekben hiányzik.

Egy másik FDA által jóváhagyott glükocerebrosidáz gyógyszer, az úgynevezett velaglucerase alfa (kereskedelmi név: Vpriv), amelyet egy folyamatos emberi sejtvonalból állítanak elő, a Shire gyártja.

Eliso (más néven alfa -taligluceráz), a Pfizer Inc. a Protalix BioTherapeutics Inc. engedélyével, 2012 -ben az FDA jóváhagyta az 1 -es típusú Gaucher -kór kezelésére. Az Eliso egy injekciózható, hosszú távú enzimpótló terápia, amelyet egészségügyi szakembernek kéthetente kell beadnia. Géntechnológiával módosított sárgarépasejteket használ a glükocerebrosidáz helyettesítésére.

Szubsztrát-helyreállító terápia bizonyos betegcsoportokban is alkalmazható. Másképpen működik, mint az ERT, és a glükozil -ceramid -szintáz enzim gátlásával gátolja a glükocerebrozid (zsíros anyag) termelését. Tabletta / kapszula formájában kerülnek forgalomba, és naponta kell bevenni. Az SVT nem alkalmazható gyermekeknél és serdülőknél, terhes vagy szoptató nőknél, idős betegeknél és súlyos betegeknél vesebetegség vagy máj. A két jelenlegi FDA által jóváhagyott gyógyszer az Eliglustat és a Miglustat.

2014-ben az FDA jóváhagyta a Genzyme Eliglustat-ot az 1-es típusú betegségben szenvedő felnőtt betegek hosszú távú kezelésére.

2003 -ban az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatala jóváhagyta a Miglustat orális terápiát felnőttek kezelésére enyhe vagy közepesen súlyos Gaucher -betegségben szenvedő betegek 1, akik allergia miatt nem részesülhetnek az enzimpótló terápia előnyeiből, túlérzékenység, stb ...

Előrejelzés

Az 1 -es típusú prognózis jó. A 2. típusban a halál általában 2 éves kor előtt következik be. Különleges bánásmód nélkül a 3. típus éveken át halálig fejlődik.