Juhar szirup betegség: mi ez, okok, tünetek, kezelés, prognózis

Mi a juhar szirup betegség?

Juhar szirup betegség (leucinosis, elágazó láncú ketonuria, juharszirup szagú vizeletbetegség) Ritka genetikai betegség, amelyet enzimkomplex (elágazó láncú alfa-keto-sav-dehidrogenáz) hiánya jellemez, amely szükséges a szervezetben a három elágazó láncú aminosav (BCAA) leucin, izoleucin és valin lebontásához (metabolizmusához). Ennek az anyagcsere -hiánynak az az eredménye, hogy mindhárom BCAA, valamint számos toxikus melléktermékük (különösen a megfelelő szerves savak) túlzottan felhalmozódnak. A betegség klasszikus, súlyos formája esetén a BCAA plazmakoncentrációja a születést követő órákban emelkedni kezd. Ha nem kezelik, a tünetek kezdenek megjelenni, gyakran az élet első 24–48 órájában.

A megnyilvánulások a fokozott neurológiai diszfunkció nem specifikus tüneteivel kezdődnek, és letargiát, ingerlékenységet és rossz táplálkozást foglalnak magukban. hamarosan fokális neurológiai jelek, például kóros mozgások, fokozott görcsösség, majd röviddel ezután epilepszia és kóma. Ha nem kezelik, a progresszív agykárosodás elkerülhetetlen, és a halál általában heteken vagy hónapokon belül bekövetkezik. Az egyetlen egyedi jellemző, amely egyedülálló a betegségre, egy jellegzetes, hasonló szag kialakulása juharszirup, amely a legkönnyebben megtalálható a vizeletben és a fülzsírban, és a baba születése után egy -két napon belül szagolhat. A toxicitás a leucin agyra gyakorolt ​​káros hatásából ered, amelyet súlyos ketoacidózis kísér, amelyet három elágazó láncú keto-sav (BCKA) felhalmozódása okoz.

A rendellenesség sikeresen kezelhető egy speciális étrenddel, amelyben a három BCAA -t szigorúan ellenőrzik. Azonban a kezelés ellenére is minden korú, juharszirupos betegségben szenvedő beteg továbbra is fennáll az akut betegség kialakulásának magas kockázata metabolikus dekompenzáció (anyagcsere -válságok), gyakran fertőzés, trauma, evés megtagadása (böjt) vagy akár pszichológiai stressz. Ezen epizódok során az aminosavak szintje gyorsan, hirtelen emelkedik, ami azonnali orvosi ellátást igényel.

Ennek a betegségnek három vagy esetleg négy típusa van: a klasszikus típus; egy köztes típus, egy szakaszos típus és esetleg tiaminra reagáló típus. A juharszirupos betegség különböző altípusainak mindegyike eltérő szintű maradék enzimaktivitással rendelkezik, ami különböző súlyosságú és megjelenési korú. Minden forma autoszomális recesszív módon öröklődik.

jelek és tünetek

A juharszirupos betegség tünetei és súlyossága nagymértékben változik, és nagymértékben függ a maradék enzimaktivitás mennyiségétől.

Klasszikus forma a betegség a betegség leggyakoribb és legsúlyosabb formája, amelyet az enzimaktivitás hiánya jellemez. A legtöbb klasszikus betegségben szenvedő gyermeknél alig észrevehetőek jelennek meg 2-3 napon belül. nem specifikus tünetek; ezek közé tartozik a gyenge üveg vagy a szoptatás, valamint a fokozott letargia és ingerlékenység. Ahogy az etetés csökken, a csecsemő állapota továbbra is visszaesik, fokális neurológiai tünetek, beleértve a rendellenes mozgásokat, valamint a fokozott magas vérnyomást és görcsösséget, felé halad epilepszia és kóma.

Előfordulhatnak extrém hipotenzió epizódok. Végül a központi idegrendszeri funkciók károsodnak, légzési elégtelenség és halál következik be. A korai tünetek megjelenésekor a juharszirup jellegzetes illata észlelhető a szérumban, az izzadságban és a vizeletben. A szerves BCKA savak egyikéből származik, amelyek a megfelelő BCAA -kból származnak, amelyek felhalmozódnak, amikor a rendellenesség megszűnik. A szag általában nem észlelhető az anyagcsere stabilitásának időszakában.

A betegség kezelése és stabilizálása után egész életen át fennáll a hirtelen vagy fokozatos visszaesés veszélye. metabolikus dekompenzáció, amelynek eredményeként a kezeletlen esetekre jellemző összes tünet visszatér betegség. A BCAA -k táplálékfelvételét szigorúan ellenőrizni kell. De az étrend megváltoztatása nélkül is előfordulhatnak anyagcsere -válságok, amelyeket a kettő közötti egyensúlyhiány okoz a maradék enzimaktivitás és a BCAA fehérje fokozott felszabadulása a szövetekből a fokozott lebomlás miatt (katabolizmus). A katabolizmus arányának növekedése észrevehetetlenül bekövetkezhet vagy gyorsan fejlődhet anyagcsere -stressz, beleértve a fertőzést is, még akkor is, ha nagyon enyhe, pszichológiai vagy fizikai stressz, sérülés vagy éhezés. Ezeket az epizódokat a kezeletlen esetekben jellemző tünetek megjelenése jellemzi, amelyek a megemelkedett BCAA -k, különösen a leucin és a három kapcsolódó BCKA -ok miatt fordulnak elő. Minden epizód anyagcsere -válsággá válhat, és ugyanolyan erőteljesen kell kezelni, mint az újszülött bármely epizódját. A klasszikus típusú betegségben szenvedők bizonyos fokú értelmi fogyatékosságot mutathatnak, és különféle viselkedési problémákkal küzdhetnek, beleértve Figyelemhiányos hiperaktív rendellenesség (ADHD), impulzivitás, szorongás és / vagy depresszió és az epilepszia.

A klasszikus rendellenesség további szövődményei közé tartozik a generalizált csontvesztés (csontritkulás), amely hajlamosíthat törésekre és gyulladásokra hasnyálmirigy (hasnyálmirigy -gyulladás). Néhány embernél fokozott nyomás alakulhat ki a koponyában (intrakraniális hipertónia), ami fejfájást okoz, amely néha hányingerrel és hányással jár.

Középső forma a rendellenességet a maradék enzimaktivitás magasabb szintje jellemzi, mint a klasszikus formában. A köztes ék szirupos betegség kezdete és tünetei újszülöttek lehetnek, de a legtöbb gyermeknél 5 hónapos és 7 éves kor között diagnosztizálják a betegséget. A tünetek, amikor előfordulnak, hasonlóak a klasszikus formához, és a következők lehetnek:

• letargia;
• táplálkozási problémák;
• gyenge növekedés;
• ataxia;
• akut anyagcsere-válságok, amelyek görcsökhöz, kómához, agykárosodáshoz és ritka esetekben életveszélyes neurológiai szövődményekhez vezetnek.

Meg kell jegyezni, hogy a köztes formájú betegek ugyanolyan mértékű neurológiai szövődményekre és extrémekre hajlamosak acidózismint a betegség klasszikus típusában szenvedő betegek. A fülzsírnak, a verejtéknek és a vizeletnek a juharszirup jellegzetes illata van. Néhány érintett gyermek tünetmentes maradhat az élet későbbi szakaszában.

Időszakos típus a betegséget általában a normális növekedés és a mentális fejlődés jellemzi, a betegek pedig gyakran képesek elviselni a normál fehérje szintet étrendjükben. A tüneteket ugyanazok a stresszorok váltják ki, mint a klasszikus típusban. Tiaminra reagáló betegség reagál a tiamin (B1 -vitamin) kezelésre. A tiamin szerepet játszik a BCAA enzim komplexben. A tiaminra reagáló zavar tünetei és klinikai lefolyása egy köztes típusú betegséghez hasonlít, és ritkán fordul elő újszülött korban. Az érintett gyermekek nagy dózisú tiaminra reagálnak, ami növeli a maradék enzimaktivitást. Egyetlen tiaminérzékenységű személyt sem kezeltek csak tiaminnal - a legtöbb ragaszkodik a tiamin és a részben korlátozott fehérjetartalmú étrend kombinációjához.

Okoz

A rendellenességet a három különböző gén egyikében bekövetkező változások (mutációk) okozzák: BCKDHA, BCKDHB és DBT. Ezekben a génekben a mutációk az elágazó láncú komplex alfa-keto-sav-dehidrogenáz enzimek (BCKAD) hiányát vagy aktivitásának csökkenését eredményezik emberekben. Ezek az enzimek felelősek a leucin, izoleucin és valin elágazó láncú aminosavak lebontásáért, amelyek minden fehérjében megtalálhatók. Ezen aminosavak és mérgező melléktermékeik (keto-savak) felhalmozódása súlyos egészségügyi problémákhoz vezet a juharszirupos betegséggel kapcsolatban. Ezen aminosavak toxicitása a leucinra korlátozódik; valójában a kezelés során gyakran írnak fel valint és izoleucint. A megfelelő keto -savak felhalmozódása metabolikus acidózishoz vezet.

A betegség autoszomális recesszív öröklődést követ. A recesszív genetikai rendellenességek akkor fordulnak elő, amikor egy személy minden szülőjétől nem működő gént örököl. Ha egy személy egy működő gént és egy nem működő gént kap egy betegségre, akkor a személy a betegség hordozója lesz, de általában tünetmentes. Minden terhesség 25% -a annak a kockázata, hogy mindkét hordozó szülő átad egy nem működő gént, és ezért beteg gyermeket szül. A hordozó gyermek születésének kockázata a szülőkhöz hasonlóan minden terhesség esetén 50%. 25%annak a valószínűsége, hogy a gyermek mindkét szülőtől működő géneket kap. A kockázat férfiaknál és nőknél azonos.

Érintett populációk

Az általános népesség előfordulási gyakorisága becslések szerint 185 000 élveszületésből 1. Azok a szülők, akik közeli hozzátartozók (vér szerinti testvérek), nagyobb valószínűséggel rendelkeznek, mint a nem rokon szülők olyan szülők, akiknek ugyanaz a kóros génjük van, ami növeli a recesszív genetikai gyermekvállalás kockázatát rendellenesség.

Tüneti rendellenességek

Az alábbi betegségek tünetei hasonlóak lehetnek a juharszirupos betegség tüneteihez. Az összehasonlítások hasznosak lehetnek a differenciáldiagnózisban.

• A karbamid ciklus zavarai a ritka betegségek csoportja, amelyek befolyásolják a karbamid ciklust, olyan biokémiai folyamatok sorozatát, amelyek során a nitrogén karbamiddá alakul, és a vizelettel ürül ki a szervezetből. A karbamid -ciklus összes rendellenességének tünetei súlyosságukban eltérőek, és az ammónia túlzott felhalmozódásának a vérben és a testszövetekben (hiperammonémia) a következményei. A gyakori tünetek közé tartozik étvágytalanság, hányás, álmosság, epilepszia és / vagy kinek. A betegség következtében a máj megnagyobbodhat (hepatomegalia), életveszélyes szövődmények léphetnek fel. A karbamid ciklus zavarai közé tartozik az ornitin transzkarbamiláz hiány: karbamoil -foszfát szintetáz hiány; az argininoszukcinát szintetáz hiánya (citrullinémia); az argininoszukcinát -liáz hiánya; arginázhiány (argininémia); és N-acetil-glutamát szintetáz hiány.
• Propionsav egy ritka autoszomális recesszíven öröklődő anyagcserezavar, amelyet hiány okoz a propionil-CoA karboxiláz enzim, az egyik enzim, amely bizonyos anyagok lebontásához szükséges aminosavak. A tünetek leggyakrabban az élet első heteiben jelentkeznek, és lehetnek hipotenzió, rossz táplálkozás, hányás, kiszáradás és görcsök, súlyosbodó metabolikus acidózis kíséretében és gyakran hiperammonémia. Veszélyes szövődmények és kóma lépnek fel megfelelő kezelés nélkül. Enyhébb esetekben a betegség csak később jelentkezhet csecsemőkorban, és kevésbé súlyos tünetekkel és jelekkel járhat.
• Metil -malonsav (MMA) egy ritka veleszületett anyagcsere -hiba, amelyben az embereknek gondjaik vannak bizonyos fehérjék és zsírok metabolizálásával az élelmiszerben. A tünetek általában kora gyermekkorban kezdődnek, de felnőttkorukig látensek maradhatnak. A betegség során a betegek mentális retardációt okozhatnak, krónikus vesebetegség, hasnyálmirigy -gyulladás és táplálkozási problémák. Több különböző gén mutációi okozhatnak MMA -t, ezért mindegyik típus eltérő kezelést igényel. A kezelés alappillére bizonyos aminosavak gondosan kiegyensúlyozott étrendi korlátozása; nevezetesen a metionin, treonin, izoleucin és valin. Néhányuk speciális kobalamin formákat igényel (B -vitamin12). Minden MMA autoszomális recesszív genetikai rendellenesség, és öt különböző gén mutációi okozhatják: MMAA, MMAB, MMADHC, MCEE és MUT.
• Glicin encephalopathia veleszületett anyagcsere -hiba, amelyet nagy mennyiségű glicin aminosav felhalmozódása jellemez a vérben és különösen a cerebrospinális folyadékban (CSF). Az anyagcsere blokk akkor következik be, amikor a glicint kisebb molekulákká alakítják át. Ennek a rendellenességnek négy formája van: a viszonylag gyakori újszülöttkori forma, az infantilis forma, az enyhe epizodikus forma és a késői megjelenésű forma. A betegség gyakori tünetei közé tartozik a hypotensio, görcsrohamok, megmagyarázhatatlan kóma és fejlődési késleltetés újszülötteknél és csecsemőknél. A metabolikus acidózis nem jellemző erre a rendellenességre.

Diagnosztika

A juharszirupos betegség diagnosztizálása a törzskönyv elemzésén, az előzményadatok értékelésén, a klinikai megnyilvánulásokon, a leucin, izoleucin aminosavak szintjének elemzésén alapul, valin a vérben a leucin / alanin arány kiszámításával, a szerves savak-2-ketoizokaproinsav, 2-keto-3-metilvalerikus, 2-ketoizokaproinsav-vesén keresztül történő kiválasztódásának meghatározása savak. A diagnózis megerősítésének fő módszerei a biokémiai módszerek: tandem tömegspektrometria (MS / MS), aminosav-elemzés, gázkromatográfia-tömegspektrometria.

A diagnózis megerősítéséhez és az orvosi genetikai tanácsadáshoz molekuláris genetikai vizsgálatot végeznek.

A következő gyermekcsoportokat vizsgálják a rendellenesség szempontjából:

• bármilyen korú gyermekek az ilyen betegségben szenvedő betegek családjaiból (mindenekelőtt a beteg testvérei);
• az élet első napjainak és heteinek / hónapjainak gyermekei, akik bizonyos időszak után (néha nagyon rövid, 1-2 napon belül) kielégítő állapotban vannak étkezés megtagadása, hányás, ingerlékenység vagy letargia, hypotensio / dystonia, görcsök, ataxia, kóma, metabolikus acidózis, ketonuria, a vizelet szaga;
• bármilyen korú gyermekek ketoacidotikus krízisben;
• gyermekek, akik elmaradnak a pszichomotoros fejlődésben, epilepsziában, károsodott izomtónusban.

A betegség diagnózisának megállapításához a betegség klinikai tüneteivel rendelkező betegeknél speciális diagnosztikai teszteket kell figyelembe venni (A erősség Oxford -skálán):

• a leucin, izoleucin, valin, alloizoleucin, alanin mennyiségi meghatározása a vérben;
• 2-keto-izokaproinsav, 2-keto-3-metil-valerikus mennyiségi meghatározása, 2-keto-izovalerikus, 2-hidroxi-izovalerikus, 2-hidroxi-izokaproinsav, 2-hidroxi-3-metil-valerinsav a vizeletben;
• mutációk azonosítása a BCKDHA vagy BCKDHB vagy DBT génekben.

Standard kezelések

A klasszikus, köztes, szakaszos és tiaminra reagáló juharszirup-betegség kezelése három fő összetevőből áll:

1. Egész életen át tartó terápia az elfogadható étrend fenntartása érdekében;
2. A normális anyagcsere -feltételek fenntartása az élet során, beleértve a BCAA szintjét a szervezetben;
3. Azonnali orvosi beavatkozás anyagcsere -válság esetén.

A rendellenességben szenvedőknek fehérjetartalmú étrendet kell enniük, amely korlátozza az elágazó láncú aminosavak mennyiségét. A fehérje korlátozását a születés után a lehető leghamarabb el kell kezdeni, hogy elősegítse a baba megfelelő növekedését és fejlődését. Mesterséges (szintetikus) tápszerek állnak rendelkezésre, amelyek a megfelelő növekedéshez és fejlődéshez szükséges összes tápanyagot biztosítják, de leucint, izoleucint és valint nem tartalmaznak. Az étrend állandó egyensúlyt biztosít a normál növekedéshez szükséges mennyiségű élelmiszer, fehérje és BCAA biztosítása között fejlesztés egyrészt és kísérlet annak biztosítására, hogy a beteg állapota és biokémiája a terápiás tartományban maradjon, a egy másik. Különösen fontos a leucin mennyiségének korlátozása az étrendben. Három aminosav nélkülözhetetlen tápanyag. A plazmaszintjétől függően kis mennyiségben külön -külön adják hozzá az étrendhez. A leucin, izoleucin és valin mennyisége, amelyet a gyermek elvisel, a maradék enzimaktivitástól függ. Az érintett gyermekeket rendszeresen ellenőrizni kell annak biztosítása érdekében, hogy étrendjük megfelelő legyen, és az aminosavszint az elfogadható normál tartományon belül maradjon.

Egyes orvosok próba -tiamin -terápiát javasolnak annak megállapítására, hogy a beteg reagál -e a tiaminra. A betegségben szenvedő személyeket azonban nem kezeltek kizárólag tiaminnal.

Még akkor is, ha a betegek szigorúan speciális étrendet követnek, az anyagcsere -válság kockázata mindig fennáll. Az anyagcsere -válság epizódjai azonnali orvosi ellátást igényelnek, hogy csökkentsék a BCAA -k, különösen a leucin szintjét a vérben. Különféle módszereket alkalmaznak a vérplazma leucinszintjének csökkentésére, beleértve a dialízist vagy egy folyamatot, amikor amelyben a vért eltávolítják a testből, és szűrőn átvezetik, mielőtt visszajuttatják a szervezetbe (hemofiltráció).

Az anyagcsere -válságok agresszív terápiájának célja, hogy megpróbálja csökkenteni, majd visszafordítani a fehérjék katabolizmusának növekedését, ami az ilyen epizódok fő oka. Ez azt jelenti, hogy BÁRMILYEN módszer a kalóriák növelésére, a fehérjék katabolizmusának csökkentésére (energiaszükségletre) előnyös lehet. Ez magában foglalja a magas glükózbevitelt intravénás glükózzal, szükség esetén "glükóz-inzulin" hozzáadásával, mivel az inzulinról ismert, hogy fokozza az endogén fehérjeszintézist. Az intravénás zsír egy másik fontos kalóriaforrás. Ezenkívül fontos, hogy az összes többi aminosavat elegendő mennyiségben biztosítsuk az új fehérje szintéziséhez. Ez a IV parenterális táplálkozás ésszerű alkalmazásával érhető el, leucinmentes oldatok alkalmazásával. Sok kórház használhat általános parenterális táplálási oldatokat, amelyekből hiányzik az elágazó láncú aminosav. Ezenkívül az inzulin felhasználható az anabolizmus néven ismert anyagcsere -folyamat stimulálására. Az anabolizmus során aminosavakat és más vegyületeket szintetizálnak, hogy új izom- és más fehérjéket, valamint számos egyéb vegyületet hozzanak létre.

A többi kezelés tüneti és támogató.

Előrejelzés

A betegek állapotának és szellemi fejlettségének előrejelzése sok tényezőtől függ: a betegség formájától és az enzimhiba kapcsolódó súlyosságától; a speciális kezelés megkezdésének időzítése és megfelelősége; az intenzív terápia hatékonysága ketoacidotikus kríziseknél, amelyek agyi ödémához és a központi idegrendszer mély károsodásához vezetnek. A betegség prognózisa viszonylag kedvező a korai diagnózis és a gondos anyagcsere -ellenőrzés mellett.