Spinális izomsorvadás: mi ez, kezelés, gyógyszerek, prognózis

Mi a gerinc izomsorvadása?

A gerinc izomsorvadása (SMA) az öröklött betegségek csoportja, amelyet a gerincvelő bizonyos idegsejtjeinek elvesztése jellemez, amelyeket motoros neuronoknak vagy elülső szarvsejteknek neveznek. A motoros idegsejtek (azaz motoros neuronok) idegimpulzusokat kapnak az agyból a gerincvelő (agytörzs), és viszont periférián keresztül impulzusokat továbbít az izomba idegek. A motoros idegsejtek elvesztése progresszív izomgyengeséghez és a törzshez legközelebbi izmok (proximális izmok), például a vállak, a csípő és a hát elvesztéséhez (sorvadásához) vezet. Ezek az izmok elengedhetetlenek a kúszáshoz, a járáshoz, az üléshez és a fej irányításához. A súlyosabb típusú SMA befolyásolhatja a nyelési és légzési izmokat. Az SMA altípusokra oszlik a megjelenés kora és az elért maximum alapján. A 0, 1, 2, 3 és 4 típusú SMA autoszomális recesszív genetikai rendellenességként öröklődik, és a gének rendellenességeihez (mutációkhoz) kapcsolódik 

SMN1 és SMA2amelyek az 5. kromoszómán helyezkednek el.

jelek és tünetek

SMA típus 0 - a betegség legsúlyosabb formája, amelyet a magzat mobilitásának csökkenése, ízületi rendellenességek, nyelési nehézség és légzési elégtelenség jellemez.

​SMA típus 1 - a leggyakoribb típusú gerinc izomsorvadás, valamint a betegség súlyos formája. Az 1 -es típusú SMA -s csecsemők súlyos gyengeséget tapasztalnak 6 hónapos koruk előtt, és soha nem ülnek fel egyedül. Az 1 -es típusú SMA fő klinikai megnyilvánulásai az izomgyengeség, a motoros fejlődés hiánya és a gyenge izomtónus. A legsúlyosabb prognózisú csecsemőknek szopási vagy nyelési problémái vannak. Vannak, akik az élet első hónapjaiban diafragmatikus (hasi) légzést tapasztalnak. Az izomgyengeség a test mindkét oldalán jelentkezik, a szemizmok nem érintettek. Gyakori a nyelv rángatózása. Az intelligencia normális. A legtöbb beteg gyermek két éves kora előtt meghal, de a túlélés függhet a légzésfunkció mértékétől.

A gyengeség kialakulása a betegeknél SMA típus 2 általában 6-12 hónap. A beteg gyermekek a fejlődés korai szakaszában önállóan ülhetnek, de még 3 métert sem tudnak egyedül járni. A remegést szinte mindig megfigyelik a 2 -es típusú SMA -ban (remegés) ujjak. Az érintettek hozzávetőleg 70% -a nem rendelkezik mély ínreflexekkel. A 2-es típusú SMA-val rendelkezők általában nem tudnak egyedül ülni a tizenévesek közepén vagy később.

A betegek SMA típus 3 (Kugelberg-Welander-szindróma) megtanulnak járni, de gyakran elesnek, és 2-3 éves korukban nehezen másznak és ereszkednek lefelé. A lábak jobban érintettek, mint a karok. A hosszú távú prognózis a gyermekkorban elért motoros funkció mértékétől függ.

Az izomgyengeség megjelenése a SMA típus 4 10 év után jön; ezek a betegek általában legfeljebb 60 évig járóbeteg -ellátásban vannak.

Az SMA szövődményei a következők:

• gerincferdülés;
• közös kontraktúrák;
• tüdőgyulladás;
• anyagcserezavarok, például súlyos anyagcsere acidózis és dikarbonsav -aciduria.

Okoz

Minden típusú gerinc izomsorvadása autoszomális recesszív genetikai rendellenességként öröklődik, és a gének rendellenességeihez (mutációkhoz) kapcsolódik SMN1 és SMA2 az 5. kromoszómán az 5q11-q13 kromoszóma-lókuszon. SMA1 tekintik a betegséget okozó fő génnek. A betegek hozzávetőleg 95-98% -ában van gén-deléció SMA1 és 2-5% -uknak specifikus mutációi vannak a génben SMA1ami az SMN fehérje termelésének csökkenéséhez vezet. Amikor a gén három vagy több másolata is jelen van SMA2, a betegség enyhébb lehet.

A genetikai betegségeket az apától és az anyától kapott kromoszómákon található, egy adott tulajdonsághoz tartozó gének kombinációja határozza meg.

A recesszív genetikai rendellenességek akkor fordulnak elő, ha egy személy ugyanazt a kóros gént örökölte ugyanazon tulajdonság minden szülőjétől. Ha valaki egy normális gént és egy gént kap a betegséghez, akkor a betegség hordozója lesz, de általában tünetmentes. Két hordozó szülő kockázata a hibás gén továbbadása és ezért beteg gyermek születése 25% minden terhesség esetén. Minden terhesség esetén 50% a kockázata annak, hogy gyermeke lesz, aki hordozó lesz, mint a szülők. 25%annak a valószínűsége, hogy a gyermek mindkét szülőtől normális géneket kap, és genetikailag normális lesz. A kockázat férfiaknál és nőknél azonos.

Érintett populációk

Az SMA előfordulási gyakorisága körülbelül 10 000 élveszületés.

Diagnosztika

SMA diagnózis gyanúja merül fel, amikor tünetek jelentkeznek, és ezt molekuláris genetikai vizsgálatok igazolják. Molekuláris genetikai vizsgálatot alkalmaznak annak meghatározására, hogy egy génben van -e mutáció SMN1. A 0, 1, 2, 3 és 4 típusú SMA -t egy gén részleges vagy teljes elvesztése okozza SMN1, és az érintett betegek körülbelül 95% -a kimutatja a gén egy bizonyos részének (7. vagy 8. exon) mindkét példányának törlését. Az érintettek körülbelül 5% -ánál lesz egy exon 7 deléció a gén egy példányában SMN1 és egy másik mutáció a gén egy másik példányában SMN1. Molekuláris genetikai teszteléssel is meghatározható egy gén kópiaszáma SMN2.

A molekuláris tesztek megjelenése előtt neurofiziológiai vizsgálatokat alkalmaztak a diagnózis és izombiopszia, de ezeket a teszteket manapság ritkán használják, hacsak nincsenek problémák a molekuláris genetikával tesztelés.

Standard kezelések

- Nusinersen.

2016 decemberében az Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatal (FDA) Az Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatóság (FDA) jóváhagyta a nusinersent (Spinraza), az első gyógyszert, amelyet gyermekek (köztük újszülöttek) és gerinc izomsorvadásban szenvedő felnőttek kezelésére engedélyeztek. A Nusinersen egy antiszensz oligonukleotid, amelyet az 5q kromoszóma mutációi által okozott SMA kezelésére fejlesztettek ki, amelyek az SMN fehérje hiányához vezetnek. Az SMA transzgenikus állatmodellein végzett in vitro vizsgálatok és vizsgálatok segítségével kimutatták, hogy nusinersen növeli a 7-es exon beépülését az SMN2 ribonukleinsav (mRNS) átiratába és a teljes hosszúságú fehérjetermelést SMN.

Nusinersen jóváhagyása az ENDEAR kutatáson alapult. Az ENDEAR vizsgálat (n = 121) egy randomizált, kettős vak, ál-kontrollos fázisú vizsgálat csecsemőkorú betegeknél (nagy valószínűséggel az 1 -es típus kialakulása) SMA. Egy tervezett időközi elemzésben a nusinersen -t kapott csecsemők nagyobb százaléka ért el motoros választ, mint azok, akik nem kaptak kezelést (40% vs. 0%; p <0,0001) a Hammersmith csecsemőneurológiai vizsgálat (HINE) szerint. Ezenkívül a betegek kisebb százaléka halt meg a nusinersen csoportban (23%), mint a kezeletlen betegeknél (43%).

Egy másik, 3. fázisú vizsgálat, a CHERISH időközi adatai 126 nem ambuláns beteget tartalmaztak, késői SMA-val (megfelel a 2. típusnak), beleértve azokat a betegeket is, akiknél a jelek és tünetek> 6 hónapos koruknál és 2-12 éves koruknál jelentkeznek. szűrés. Egy előre meghatározott időközi elemzés 5,9 pont (p = 0,0000002) különbséget mutatott 15 hónapon belül a kezelési csoportok között (n = 84) és ál-vezérelt (n = 42) vizsgálat a Hammersmith kiterjesztett funkcionális motorskála alapján (HFMSE). A kiindulástól a 15 hónapos kezelésig a nusinersen csoportba tartozó betegek átlagos javulást értek el 4,0 pont a HFMSE -n, míg a kezelésben nem részesülő betegek átlagosan 1,9 -tel csökkentek pont.

- Teljesen ügyes.

Az Onsemnogen abeparvovec (Zolgensma) az AAV9 -en alapuló rekombináns génterápia, célja egy emberi túlélő motoros neuron fehérjét kódoló gén másolatának szállítása (eng. A motoros idegsejtek túlélése [SMN]). Génpótló terápiára javallott 2 éves vagy annál fiatalabb gyermekeknél, 1 -es típusú gerinc izomsorvadásban. (más néven Werdnig-Hoffmann-betegség), akiknek bialleális mutációja van a túlélő motoros neuron 1 génben (SNM1).

A jóváhagyás a folyamatban lévő 3. fázisú STR1VE vizsgálaton és a befejezett 1. fázisú START vizsgálaton alapult. Tizenöt SMA 1-es típusú beteg kapott egyetlen adag intravénás 9-es szerotípusú adeno-asszociált vírust, amely a hiányzó SMN fehérjét kódoló komplementer SMN DNS-t hordoz. Az adatok kivágásának időpontjában mind a 15 beteg 20 hónapos korában élt és mentes volt a szövődményektől, szemben a történelmi kohorsz 8% -os túlélési arányával. A nagy dózisú csoportban a CHOP INTEND pontszámok gyors növekedése a kiindulási értékhez képest a génszállítás után 9,8 pontos növekedés 1 hónap után és 15,4 pont 3 hónap elteltével, összehasonlítva ezzel a mutatóval a történelmi kohorszban. A 12 beteg közül, akik megkapták a nagy adagot, 11 -en ültek segély nélkül, 9 -en felborultak, 11 -en ettek és tudtak önállóan beszélni, 2 -en pedig önállóan sétáltak.

A folyamatban lévő 3. fázisú STR1VE vizsgálat adatainak időközi elemzése azt mutatta, hogy 22 betegből (95%) 21 -en éltek és szövődmények mentesek. Az átlagéletkor 9,5 hónap volt, a 7 hónapos (86%) 6 beteg közül 0,5 hónapos vagy idősebb túlélte komplikációk nélkül. Az időközi eredmények a motoros mérföldkövek tartós javulását is kimutatták (pl. A fej egyenes tartása, felborulás, támasztás nélküli ülés).

- Risdiplam.

A Risdiplam (Eurydie) egy túlélő motoros neuron 2 (SMN2) mRNS módosító, amelyet az 5q kromoszóma SMN fehérjehiányhoz vezető mutációinak kezelésére terveztek. Felnőtteknél és 2 hónaposnál idősebb gyermekeknél a gerinc izomsorvadására javallott, beleértve az 1., 2. és 3. típust. A jóváhagyást több fázis 3 vizsgálat eredményei is megerősítették (FIREFISH, SUNFISH, JEWELFISH, RAINBOWFISH).

A FIREFISH egy nyílt, két részből álló kulcsfontosságú klinikai vizsgálat 2-7 hónapos csecsemőkön, 1-es típusú SMA-val. Az eredmények azt mutatták, hogy a csecsemők 41% -a (7/17) elérte azt a képességét, hogy legalább 5 másodpercig támasz nélkül üljön, és 90% (19/21) 12 hónap után is életben maradt állandó szellőzés nélkül. Minimum 23 hónapos kezelés után és 28 hónapos vagy idősebb kor elérése után a betegek 81% -a (17/21) túlélte állandó mesterséges lélegeztetés nélkül.

A SUNFISH vizsgálat kettős vak, placebo-kontrollos kiindulási klinikai vizsgálat volt két részből álló vizsgálat SMA 2-es gyermekeknél és fiatal felnőtteknél (2 és 25 év között) vagy 3 típus. Klinikailag szignifikáns és statisztikailag szignifikáns javulás volt tapasztalható gyermekek és felnőttek motoros funkciójában, amit az általános MFM-32 pontszám változása mért a kiindulási értékhez képest. A felső végtagok motoros funkciójának javulása az alapvonalhoz képest, a felülvizsgált felső modul alapján extremities (RULM), a motorfunkciós vizsgálat másodlagos független végpontja is statisztikailag szignifikánsnak bizonyult javulás.

A JEWELFISH egy nyílt vizsgálat 1, 2 vagy 3 típusú SMA-ban szenvedő, 6 hónapos és 60 év közötti betegekben, akik korábban SMA-terápiát, génterápiát vagy olesoximot kaptak. A vizsgálatban 174 személy vett részt.

A RAINBOWFISH egy nyílt, egylépcsős, többközpontú tanulmány, amelynek célja a hatékonyság, biztonság, farmakokinetika és farmakodinamika tanulmányozása risdiplama csecsemőknél (~ n = 25) születéstől 6 hetes korig (első adagban) genetikailag diagnosztizált SMA -ban, akiknek még nincs tünetek. Az írás idején a toborzás még folyamatban van.

- Egyéb kezelések.

Laboratóriumi vizsgálatok során azt találták, hogy olyan gyógyszerek, mint a valproinsav, fenil -butirát, hidroxi -karbamid és albuterol, növeli az SMN transzkripciót, de a klinikai vizsgálatok nem mutattak szignifikáns javulást a progresszióban betegségek. Az SMA CARNIVAL vizsgálatok (1. és 2. rész) kimutatták, hogy a valproinsav és az L-karnitin hatástalan az erő vagy a működés javulását illetően 6 és 12 hónap után, mind járóbeteg, mind általános gyermekek. A betegek 85% -ánál jelentettek mellékhatásokat. A gabapentint, a riluzolt és az olesoximot feltételezett neuroprotektív tulajdonságaik miatt vizsgálták, de jelentős klinikai előnyök nélkül. A kreatinnal, fenil-butiráttal, gabapentinnel, tirotropint felszabadító hormonnal és hidroxi-karbamiddal végzett kezelés szintén hatástalannak bizonyult.

Egy randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálat genetikailag megerősített spinbulbar izomsorvadással rendelkező férfiaknál (Kennedy -betegség) szájon át adott dutaszteriddel (egy 5-alfa-reduktáz inhibitor, amely csökkenti a dihidrotesztoszteront) nem mutatott jelentős hatást az izomgyengeségre és a fejlődésre. Ennek a tanulmánynak a sikertelensége a gerinc bulbar izomsorvadásának kezelésében részben az elégtelen vizsgálati erő és viszonylag rövid időszak, amely alatt a kezelés hatása pontosan mérhető ennek lassan progresszív jellege miatt betegségek. Ezek az eredmények azt is sugallják, hogy az androgének szerepe a gerinc bulbáris izomsorvadásában összetett.

A támogató ellátásnak a betegek életminőségének javítására és a fogyatékosság minimalizálására kell irányulnia, különösen a lassú progressziójú betegeknél. A cél a betegek függetlenségének maximalizálása és az életminőség javítása a betegség minden szakaszában.

A gerinc izomsorvadásban szenvedő betegek kezelése felnőtteknél hasonló a kezeléshez amiotrófiás laterális szklerózis (ALS), kivéve, hogy a gerinc izomsorvadásával járó élettartam és időtartam sokkal hosszabb.

Fontos az interdiszciplináris megközelítés. A diagnózis megállapítása után éjszakai oximetria, légzőizom -működési tesztek, köhögés hatékonysága, kényszerített létfontosságú kapacitás (pl 5 évnél idősebb betegek), videolenyelési vizsgálat, fizikai és munkaterápiás értékelés, segédberendezések értékelése és radiográfia csípő / gerinc. A mandibuláris diszfunkció felismerése, például a korlátozott szájnyitás, fontos tényező az aspiráció megelőzésében.

Olyan beavatkozások, mint a mellkasi fizioterápia, a köhögés, éjszakai (+/- nappal) nem invazív lélegeztetés és Nissen fundoplication nem ülő betegek számára. Gyakran gasztrosztómás csövet végeznek, amikor 1 -es típusú SMA -t diagnosztizálnak.

A sínek, merevítők és ortézisek használata a gerinc számára egyedileg személyre szabható minden beteg számára. A kerekesszék használatát a beteg mozgás közbeni fáradtsági szintje, valamint az elesés sebessége határozza meg.

A gerinc izomsorvadásban szenvedő terhes nőknél nincs nagyobb a vetélés vagy a magas vérnyomás kockázata. Magasabb volt a császármetszés (42,5%) és a koraszülés (29,4%). A betegek körülbelül egyharmada a terhesség alatt súlyosbodó tünetekről számolt be.

A betegeknek és családtagjaiknak genetikai tanácsadás ajánlott.

Előrejelzés

Farmakológiai kezelés hiányában a gerinc izomsorvadásban szenvedő betegek állapota idővel rosszabbodik. A közelmúltban a túlélés nőtt a súlyos SMA -ban szenvedő betegeknél, akik aktív és rendszeres légzési és táplálkozási támogatást kapnak.

Ha nem kezelik, a legtöbb 0 és 1 típusú SMA -val diagnosztizált gyermek nem éri el a 4 éves kort, mert a visszatérő légzési problémák a fő halálokok. Megfelelő gondossággal az 1 -es típusú SMA enyhébb esetei (amelyek az 1 -es típusú SMA -esetek körülbelül 10% -át teszik ki) felnőttkorban is fennmaradnak. Az 1-es típusú SMA hosszú távú túlélése nem bizonyított kellőképpen; úgy tűnik azonban, hogy a légzőszervi támogatásban a közelmúltban elért eredmények csökkentették a halálozást.

A kezeletlen 2 -es típusú SMA -ban a betegség lassabban halad előre, és a várható élettartam csökken, mint az egészséges populációban. A halál gyakran 20 éves kor előtt következik be, bár sok SMA -s beteg túléli szülei és nagyszülei korát. A 3. típusú SMA normális vagy közel normális élettartamú, ha az ellátási előírások teljesülnek. A 4 -es típusú SMA felnőtteknél általában mozgáskárosodást okoz, és nem befolyásolja a várható élettartamot.