Alcaptonuria: mi ez, okok, tünetek, kezelés, prognózis

Mi az alkaptonuria?

Alcaptonuria Az egyik ritka autoszomális recesszív genetikai rendellenesség, amely a homogenizátum-1,2-dioxigenáz (ang. homogentizát 1,2-dioxigenáz [HGD]). A HGD gén a májban, a vesében, a prosztatában, a vékonybélben és a vastagbélben expresszálódik. Ez az enzim szerepet játszik a tirozin metabolizmusában, amely a homogentizinsavat maláttá és acetoacetáttá alakítja. HGD hiányában a májban feleslegben termelt homogentizinsav oxidálódik ochronotikus pigment polimerré. Ennek a pigmentnek a felhalmozódása különböző szövetekben szisztémás betegségekhez vezet. Ezt a folyamatot ochronosisnak nevezik.

Jel és tünetek

Az alcaptonuria genetikai rendellenesség, és a betegek születésekor sötét vizeletük van. A felnőttkorig azonban általában nem jelentkeznek további tünetek. A tünetek lassan haladnak. Az alkaptonuriában szenvedő betegek vizelete kórosan sötét lehet, vagy elfeketedhet, ha hosszabb ideig tartózkodik a levegőben. Mivel azonban ez a változás gyakran több órát vesz igénybe, gyakran észrevétlen marad. Csecsemőkorban a pelenkákat feketére lehet festeni (a vizelet levegőnek való kitettsége miatt), bár ezt a jelenséget gyakran figyelmen kívül hagyják vagy figyelmen kívül hagyják.

Az alkaptonuria első észrevehető jelei és tünetei általában csak körülbelül 30 éves korukig alakulnak ki, és a homogentizinsav krónikus felhalmozódásával járnak a kötőszövetben, különösen a porcokban. A betegeknél ochronosis nevű állapot alakul ki, amelyben a kötőszövet, például a porc kékre, szürkére vagy feketére színeződik a homogentizinsav krónikus felhalmozódása miatt. Sok betegnél a fül porcai megvastagodhatnak, szabálytalanná válhatnak, és elszíneződhetnek kékre, szürkére vagy feketére. Végül ez az elszíneződés megjelenhet a porcot borító bőrön. Sok esetben a szemfehérje (sclera) is elszíneződött. Ez a pigmentáció azonban nem zavarja a látást.

A porcokon kívül a homogentizinsav más kötőszövetekben is felhalmozódik, beleértve az inakat, szalagokat és még a csontokat is. Idővel az érintett szövet elszíneződik, törékeny és gyenge lesz. Az embereknél ínrendszeri rendellenességek alakulhatnak ki, beleértve az Achilles -ín megvastagodását és az íngyulladást (íngyulladás). Az érintett inak és szalagok különösen hajlamosak a szakadásra. Idővel az inak elszíneződése észrevehetővé válhat a fedő bőrön.

A hosszú távú alkaptonuria krónikus ízületi fájdalomhoz és gyulladáshoz (arthritis) vezet, különösen a gerincben és a nagy ízületekben (ochronoticus arthropathia). Az ízületi gyulladás súlyos és fogyatékos lehet. A derékfájás és -merevség gyakori tünetek, és néha 30 éves kor előtt jelentkeznek. A csigolyák közötti lemezek ellaposodnak és elmeszesednek. Végül a csigolyák vagy más csontok meggyógyulhatnak, ami merevséget vagy merevséget okoz az érintett ízületekben (ankilózis). A gerinc sérülése a gerinc kóros görbületéhez vezethet kifelé, ami lecsúszást okozhat (kyphosis) és a növekedés elvesztése. A csípő, a térd és a váll is gyakran érintett. Az ízületek mobilitása általában csökken, és folyadék halmozódik fel az érintett ízületekben (effúzió). Az ízületi patológiák előrehaladnak, és idővel ízületi cserét igényelhetnek.

Ritkábban további tünetek jelentkezhetnek az alkaptonuria esetén. Bár ezek a tünetek ritkábbak, mint az alkaptonuria fő tünetei, gyakoribbak, mint az általános populációban várhatók. E tünetek közé tartozik kövek a vesékbenamelyek a 64 év feletti betegek 50 százalékában alakulnak ki. Az alkaptonuriás férfiaknál prosztata kövek is kialakulhatnak. Ezen fekete kövek átadása rendkívül fájdalmas lehet.

Néhány ember fejlődhet szívbetegségek a homogentizinsav felhalmozódása miatt az aorta- vagy mitrális szelepekben. Ez a torlódás a szelepek megvastagodását és a szelepnyílások beszűkülését (szűkületét) okozza. Néha a szűkület olyan súlyos, hogy ki kell cserélni az aorta szelepet. Az aorta szelep összeköti a szív bal alsó kamráját (fő pumpáló kamráját) az aortával (a test fő artériája). A mitrális szelep a szív bal felső és bal alsó kamrája között helyezkedik el. A betegeknél szelep meszesedés és / vagy fordított véráramlás alakulhat ki az érintett szelepeken keresztül (regurgitáció), ami csökkent vérkeringéshez vezethet az egész testben. Az aorta tágulása (tágulása) is előfordulhat. Bizonyos esetekben a szív vért és oxigént szállító apró erek meszesedése is előfordulhat.

Az alcaptonuria nem okoz fejlődési késedelmet vagy kognitív károsodást, és úgy tűnik, hogy nem befolyásolja a várható élettartamot. Azonban krónikus fájdalom és mobilitási problémák alakulhatnak ki.

Okoz

A homogenizált 1,2-dioxigenáz (HGD) a test különböző szöveteiben, például a vesében, a májban és a vékonybélben expresszálódik. A HGD fontos szerepet játszik a tirozin útjában, a homogentizinsavat maleil -acetoacetáttá alakítja. A HGD egy 445 aminosav alapú fehérje, amely a 3q13.33 kromoszómához van leképezve. A HGD gén mutációja a HGD enzim hiányához vezet, ami a homogentizinsav felhalmozódásához vezet.

Ezek a mutációk az exonok bizonyos részein fordulnak elő. A normál HGD hat alegységből áll, hexamer néven, két trimerben, amelyek mindegyike vasatomot tartalmaz. Különféle mutációk befolyásolhatják a HGD működését, szerkezetét vagy oldhatóságát. Ritka esetekben ez a genetikai rendellenesség autoszomális domináns módon továbbítható; ezekben az esetekben valószínűleg más gének más hibái a felelősek.

Járványtan

Az alcaptonuria ritka betegség, amely világszerte elterjedt. Az alkaptonuria előfordulása a világon 1 a 100 000-250 000 emberből. Az alcaptonuria egyenlő számban érinti a férfiakat és a nőket, bár a tünetek hajlamosak korábban kialakulni, és súlyosbodni a férfiaknál.

Patofiziológia

A homogenisztinsav -oxidáz részt vesz a tirozin és a fenilalanin metabolizmusában. A tirozin elsősorban bizonyos funkciókhoz szükséges, mint például a melanin, a hormon és néhány fehérje, de ezek többsége nem használatos, és végül acetoacetátot és malátot termel. Alkaptonuriában a homogentisate-1,2-dioxigenáz (HGD) nem képezhet 4-maleil-acetoacetátot a homogentizinsavból; ezért a vérben a homogentizinsav szintje a normálnál 100 -szorosára emelkedik, még akkor is, ha a vesék nagy mennyiséget választanak ki. A HGD -t benzoquinoneecetsavvá alakítják, amely polimereket állít elő, amelyek megfelelnek a bőr melanin pigmentjének. Felhalmozódnak a kollagénben. Ezt a lerakódási folyamatot ochronosisnak nevezik. Az ochronotikus pigment lerakódásai különböző szervek kötőszöveteihez kötődnek, ami az ízületek, a szelepek és az erek intimjának megsemmisítéséhez vezet.

Az ochronosis kóros hatásai közé tartozik az ízületi gyulladás, az oktatás gyakoribb előfordulása vesekövek, a prosztata, epehólyag, az izmok, inak és szalagok szakadása.

Tüneti rendellenességek

Az alábbi állapotok tünetei hasonlóak lehetnek az alkaptonuria tüneteihez. Az összehasonlítások hasznosak lehetnek a differenciáldiagnózisban.

Ochronosis fordulhat elő reverzibilis szerzett állapotként, amely nem társul alkaptonuriához. Ilyen esetekben az ochronosis különböző anyagok, például benzol, fenol és trinitrofenol hatásának köszönhető. Az embereknél ochronosis is kialakult bizonyos gyógyszerek hosszú távú szedése után, beleértve az Atabrin® maláriaellenes gyógyszert, a bőrkönnyítő szert, a hidrokinont vagy a minociklin antibiotikumot. A krónikus bőrfekélyek kezelésére alkalmazható karbolsavkötszerek hosszú távú használata szintén ochronotikus bőrváltozásokat okozhat.

Az alkaptonuriához társuló ízületi és gerinc tünetek utánozhatják az egyéb betegségekhez társuló tüneteket, mint pl reumás ízületi gyulladás, spondylitis ankylopoetica és osteoarthritis.

Diagnosztika

Az alkaptonuria diagnózisa a jellemző tünetek azonosítása, a beteg részletes kórtörténete, alapos klinikai értékelés és különböző speciális tesztek után történik. Ha a vizeletben jelentősen megnövekedett homogentizinsav szintet találunk, az alkaptonuriára utal. Sötét vizeletű betegeknél betegségre kell gyanakodni. Mivel azonban néhány alkaptonuriában szenvedő embernek nincs sötét vizelete, tanácsos lehet kizárni a betegséget minden osteoarthritisben szenvedő embernél, különösen azoknál, akiknél a tünetek korai.

- Elemzések és vizualizáció.

Gázkromatográfiás tömegspektrometriával kimutatható a megnövekedett mennyiségű homogentizinsav a vizeletben. Különféle képalkotó technikák alkalmazhatók az ízületek és a gerinc érintettségének vagy az aorta vagy a mitrális billentyű érintettségének jelenlétének és mértékének meghatározására.

Molekuláris genetikai vizsgálat, amely kimutatja a gén mutációit HGDklinikai alapon elérhető. Ez a vizsgálat azonban nem szükséges a diagnózis megerősítéséhez.

Az echokardiográfia ajánlott 40 év felettieknek a potenciális szívbetegség azonosítására szövődmények, például az aorta megnagyobbodása, az aorta vagy a mitralis meszesedése vagy regurgitációja szelepek. Az echokardiográfiával a hanghullámok visszaverődnek a szívből (echo), lehetővé téve az orvosok számára a szívműködés és a mozgás tanulmányozását.

Számítógépes tomográfia (CT) ajánlott a koszorúér -meszesedés kimutatására.

Kezelés

Az alkaptonuria kezelése az egyes személyek sajátos tüneteit célozza meg. Az alkaptonuriás betegek gyakran gyulladáscsökkentő gyógyszereket kapnak az ízületi fájdalom kezelésére. Súlyos esetekben erősebb gyógyszereket lehet javasolni. A fájdalomkezelés minden személy egyedi esetére van szabva, és hosszú távú nyomon követést és kiigazítást igényel.

Néhány alkaptonuriában szenvedő ember részesülhet fizikoterápiából és foglalkozási terápiából, hogy segítsen megőrizni az izmok és ízületek erejét és rugalmasságát. A genetikai tanácsadás hasznos lehet az érintettek és családjaik számára.

Néhány alkaptonuria esetén műtétre van szükség. Az alkaptonuriában szenvedő betegek körülbelül fele csípő-, térd- vagy vállpótlást igényel, gyakran 50-60 éves korig. Ritka, hogy az emberek gerincműtétet igényelnek, beleértve a fúziót és / vagy a lemezek eltávolítását. Szükség lehet az aorta vagy a mitrális billentyű cseréjére irányuló műtétre is. Bizonyos esetekben a krónikus és fájdalmas vese- vagy prosztata -kövek műtétet vagy megelőző terápiát igényelhetnek.

Az étrendi korlátozások általában hatástalanok. A fehérjebevitel szigorú korlátozására van szükség, amelyet az emberek nehezen tudnak hosszú ideig fenntartani. Ezenkívül a fehérjebevitel hosszú távú, súlyos korlátozása komplikációkkal járhat.

Idősebb gyermekeknél és felnőtteknél nagy dózisú C -vitamint is alkalmaztak az alkaptonuria kezelésére, mivel a C -vitamin gátolja a homogentizinsav felhalmozódását és lerakódását. A C-vitamin hosszú távú használatát azonban általában hatástalannak találták, és nincsenek egyértelmű klinikai vizsgálatok a hatékonyságáról.

Kerülni kell azokat a tevékenységeket, amelyek jelentős fizikai terhelést okoznak a gerincnek és az ízületeknek, mint például az intenzív sportolás vagy a megerőltető fizikai munka.

Előrejelzés

A betegség nem befolyásolja a várható élettartamot. Ez azonban jelentős hatással van a beteg életminőségére; például sok beteg tapasztalt olyan tüneteket, mint az alváshiány, fájdalom és légszomj. Ezek a funkciók az élet negyedik évtizedében kezdődnek.

Szövődmények

• A fülporc meszesedése;
• Az ágyéki lemezek meszesedése;
• Súlyos ízületi gyulladás;
• Ín- és szalagszakadások;
• Ankylosis;
• Amiloidózis;
• Aorta vagy mitrális valvulitis.