Karcinoid szindróma: mi ez, jelek, kezelés, prognózis

Mi a karcinoid szindróma?

Karcinoid szindróma a tünetek csoportjára utal, amelyeket a különböző típusú humorális tényezők szisztémás felszabadulása okoz, mint pl polipeptidek, biogén aminok és prosztaglandinok formájában, főleg jól differenciált neuroendokrinből daganatok. Korábban jól differenciált neuroendokrin daganatokat ismertek karcinoid daganatok. A neuroendokrin tumorok a szervezetünkben mindenütt megtalálható enterochromaffin sejtekből származnak. A jelentések szerint a neuroendokrin tumorok csak körülbelül 10% -a okoz karcinoid szindrómát.

jelek és tünetek

A karcinoid szindróma a karcinoid tumorok körülbelül 10% -ában fordul elő, és akkor fordul elő, amikor a daganatokból származó vazoaktív anyagok belépnek a szisztémás keringésbe, elkerülve a máj általi pusztulást. Ha az elsődleges daganat a gyomor -bél traktusból származik (ezért a szerotonin felszabadul a máj portális keringésébe), karcinoid szindróma általában csak akkor jelentkezik, ha a betegség eléggé kifejlődött ahhoz, hogy elnyomja a máj felszabaduló szerotonin metabolizálására való képességét.

• Vörösség: A legfontosabb klinikai tünet a bőr kipirulása, általában a fej és a mellkas felső része.
• Hasmenés: Hasi görcsökkel járhat. Ez a tünet összefügg a szerotonin, a hisztamin és a gasztrin hatásával.
• Hasi fájdalom: feltűnik valahonnan hepatomegalia, a vékonybél elzáródása vagy oxigénhiány a vékonybélben.
• Hörgőgörcs, amelyet hisztamin vagy szerotonin okozhat, a karcinoid szindrómában szenvedő betegek körülbelül 15% -át érinti, és gyakran bőrpír, tüsszentés és légszomj.
• Karcinoid szívbetegség: A karcinoid szindrómában szenvedő betegek 19-60% -ában alakul ki karcinoid szívbetegség. A szerotonin a jobb szívbillentyűk, különösen a tricuspidalis billentyű fibrózisát okozza.

Okoz

A karcinoid szindrómát leggyakrabban a középbél neuroendokrin daganatai okozzák, amelyek áttéteket okoznak a májban. Az elülső és a hátsó vastagbél neuroendokrin daganatai szintén ritkán okoznak karcinoid szindrómát. A neuroendokrin daganatok leggyakrabban a gyomor -bél traktusban (kb. 70%), majd a légutakban (kb. 25%) fordulnak elő. A neuroendokrin tumorok ritkán fordulnak elő más területeken, például a petefészkekben, a herékben és a vesékben.

Járványtan

A neuroendokrin daganatok viszonylag ritka daganatok. Amint fentebb említettük, a neuroendokrin tumorok csak körülbelül 10% -a okoz karcinoid szindrómát. A SEER (Nemzeti Rákkutató Intézet Felügyeleti, Járványügyi és Eredményprogramja) járványügyi információk forrása rák előfordulási gyakorisága és túlélése az Egyesült Államokban), a neuroendokrin tumorok incidenciája a nem hasnyálmirigy zónában, életkorhoz igazítva, 4,7 / 100 000. A neuroendokrin daganatok gyakorisága növekszik. A neuroendokrin tumorok előfordulási gyakorisága, beleértve a nem hasnyálmirigy és hasnyálmirigy, 1979 és 2004 között (a SEER szerint) 1,09 -ről 5,25 -re nőtt 100 000 -re. A morbiditásnak az utóbbi évtizedekben tapasztalható növekedése valószínűleg az endoszkópos és rádióképes vizsgálatok számának növekedéséből adódik. Az incidencia nemtől és fajtól függ. A legújabb adatok azt mutatják, hogy a neuroendokrin daganatok gyakorisága magasabb a fekete férfiaknál, mint az európaiaknál (6,46, szemben a 4,6 -mal 100 000 -re). A daganatok előfordulási aránya férfiaknál és nőknél majdnem azonos, férfiaknál valamivel magasabb. A neuroendokrin daganatok diagnosztizálásának átlagos életkora 55 és 60 év között van.

Patofiziológia

A carcinoid szindróma patofiziológiája azon a tényen alapul, hogy a biológiailag aktív aminok és peptidek belépnek a szisztémás keringésbe, és elmenekülnek a máj első metabolizmusából. Általában ezeket a biológiailag aktív termékeket inaktiválják a májban. Májáttéttel járó neuroendokrin daganatok esetén azonban ezek a biológiailag aktív termékek vagy közvetlenül a szisztémás keringésbe jutnak, vagy a májműködési zavar miatt nem inaktiválódnak.

Ritkábban a karcinoid szindróma máj áttétek nélkül is előfordulhat olyan körülmények között, mint az elsődleges béldaganat, amely széles körben elterjedt metasztázisok a retroperitoneális nyirokcsomókban, petefészek daganatban vagy hörgő karcinoidban, amelyek bioaktív aminokat bocsátanak ki közvetlenül a szisztémába véráram.

A neuroendokrin tumorok mintegy 40 féle biológiailag aktív amint és peptidet választanak ki. A leggyakoribbak a szerotonin, a hisztamin, a tachykininek, a kallikrein és a prosztaglandinok. A legtöbb klinikai megnyilvánulás a szerotoninhoz kapcsolódik, amely a triptofán -anyagcsere végterméke.

Általában a triptofánnak csak 1% -a alakul szerotoninná. Neuroendokrin daganatok esetén azonban a triptofán akár 70% -a metabolizálódik szerotoninná. A szerotonin oxidatív reakciókon megy keresztül, amelyek 5-hidroxi-indol-ecetsav (5-HIAA) képződéséhez vezetnek az aldehid-dehidrogenázon keresztül, amely ezután kiválasztódik a vizelettel.

A szerotonin fokozott motilitást és a gyomor -bél traktus túlzott szekrécióját okozza, ami hasmenéshez vezet. Mivel a triptofán nagy részét a neuroendokrin tumorok a szerotonin útvonalára irányítják, ez a triptofán hiányához vezet, ami a niacin szintéziséhez szükséges. Ezért a niacinhiány pellagrát eredményez, ami a triádban nyilvánul meg bőrgyulladás, elmebaj és hasmenés. A prosztaglandinok szintén részt vesznek a bélmotilitás fokozásában és a gyomor -bél traktusban a folyadék kiválasztásban, hasmenést okozva.

Az előbél és a tüdő karcinoid daganataiból hiányzik az aromás L-aminosav dekarboxiláz enzim, amely az 5-hidroxi-triptofánt szerotoninná metabolizálja. Így a tüdő és a bél karcinoid daganatai nem termelnek szerotonint. Másrészt a hátsó bél neuroendokrin daganatai általában nem termelnek bioaktív hormonokat.

A tüdőkarcinoid tumorok elsősorban hisztamint termelnek, ami atipikus kipirulást és viszketést okozhat. A tachikininek (p anyag, neurokinin A, k neuropeptid) szintén értágító hatásuk miatt felelősek a bőrpírért.

Diagnosztika

Bizonyos fokú klinikai gyanú esetén a leghasznosabb kezdeti teszt a szerotonin-anyagcsere végtermékének, az 5-hidroxi-indol-ecetsavnak a szintjének meghatározása napi vizelet. A karcinoid szindrómában szenvedő betegek általában több mint 25 mg 5-HIAA-t választanak ki naponta.

- Vizualizációs tanulmányok.

Mind az elsődleges elváltozások, mind az áttétek lokalizálásához a kezdeti képalkotási módszer az oktreoszkán, ahol a indium-111 szomatosztatin analógokat (oktreotid) használnak a szcintigráfiában a receptorokat expresszáló tumorok kimutatására szomatosztatin. Az átlagos detektálási arány oktreoszkánnal körülbelül 89%, ellentétben más képalkotó technikákkal, mint például a számítógépes tomográfia (CT) és az MRI, és a kimutatási arány körülbelül 80%. A Gallium-68 jelzésű szomatosztatin analógok, mint például a 68Ga-DOTA-Octreotate (DOTATATE) PET / CT szkenneren végzett, jobbak, mint a hagyományos oktreoszkán.

Jellemzően a CT-vizsgálat arachnoid / rákszerű elváltozásokat mutat a mesenteryben a szerotonin felszabadulása által okozott fibrózis miatt. A PET / CT 18F-FDG-vel, amely a megnövekedett glükóz-anyagcserét méri, szintén segíthet a karcinoid elváltozások lokalizálásában vagy az áttétek felmérésében. A kromogranin A és a vérlemezke szerotonin szintje emelkedett.

A transzthoracikus echokardiogram a szelep megvastagodását és a szelep mobilitásának csökkenését mutatja. A szív MRI hasznos a kamrák anatómiájának és működésének bemutatására.

- A daganat lokalizációja.

A tumor lokalizálása rendkívül összetett lehet. A bárium lenyelése és a belek későbbi vizsgálata néha duzzanatot mutathat. A közelmúltban kapszula videó endoszkópiát alkalmaztak a tumor lokalizálására. A laparotomia gyakran a tumor lokalizálásának végső módja. Az oktreoszkán a tumor lokalizációjának másik formája. Az indium-111-et vénába fecskendezik, ahol a daganatok felveszik az indium-111 radionuklidot, és láthatóvá válnak a szkenneren. Csak a daganatok veszik fel az indium-111 szomatosztatin anyagot, ami hatékonyabbá teszi a vizsgálatot.

Kezelés

A karcinoid szindróma kezelésére különböző módszerek léteznek, amelyek magukban foglalják a szomatosztatin analógokat, a terápiás terápiát máj, műtéti eltávolítás az alacsony fokú neuroendokrin daganatok korai szakaszában és kemoterápia rosszul differenciált neuroendokrin daganatok vagy refrakter kezelésére karcinoid szindróma.

A sebészet létfontosságú szerepet játszik a karcinoid szindróma kezelésében metasztázisokkal vagy anélkül. Ha lehetséges, mindig fontolja meg az elsődleges daganat sebészeti reszekcióját, valamint a csomó- és májmetasztázisokat a daganatterhelés csökkentése érdekében.

- Orvosi menedzsment.

Két szomatosztatin -analóg áll rendelkezésre orvosi kezelésre: oktreotid és lanreotid. A szomatosztatin egy aminosav peptid, amely egy gátló hormon, amelyet a gasztrointesztinális traktusban található parakrin sejtek szintetizálnak. Gátolja a legtöbb endokrin hormon felszabadulását a gyomor -bél traktusból. A neuroendokrin daganatok körülbelül 80% -a rendelkezik szomatosztatin receptorokkal. A szomatosztatin -analóg alkalmazása gátolja a biogén aminok felszabadulását, ami a tünetek, például hőhullámok és hasmenés.

Az oktreotid rövid hatású szubkután injekció formájában kapható, valamint az intramuszkuláris injekció tárolója (Sandostatin® LAR), amely havonta adható be. A betegeknek négyhetente 20-30 mg intramuszkuláris injekcióval kell kezdeniük, és szükségük lehet az adag fokozatos növelésére. A rövid hatású oktreotid súlyos vagy refrakter tünetekkel járó betegeknél alkalmazható.

A lanreotid egy hosszú hatású gyógyszer (depot szomatulin), amelyet négyhetente 60-120 mg dózisban adnak be. Ugyanaz a hatékonysága, mint az oktreotidnak.

Mindkét szomatosztatin -analóg a betegek 50–70% -ában enyhíti a tüneteket, és a betegek 40–60% -ánál biokémiai választ. Sok tanulmány kimutatta, hogy az oktreotid és a lanreotid is gátolja a tumorsejtek szaporodását.

A szomatosztatin analógokkal kapcsolatos leggyakoribb mellékhatások a hányinger, puffadás és a hasnyálmirigy felszívódásának okozta steatorrhea. A hasnyálmirigy -enzim -kiegészítők általában segítenek a káros tünetek enyhítésében. A csökkent motoros készségek és az összehúzódás miatt epehólyag a szomatosztatin gátló hatása miatt a betegeknél fennáll az epeüledék kialakulásának veszélye és epekövek.

- Sebészet.

A korai stádiumban diagnosztizált karcinoid szindrómás hörgők neuroendokrin daganatában szenvedő betegeknél a daganat sebészeti eltávolítása a karcinoid szindróma teljes gyógyulásához vezet. Azoknál a betegeknél, akiknél sebészeti úton reszekálható májáttét, műtéti reszekció vagy részleges hepatektómia van, a tünetek javulnak. Beszámoltak arról, hogy súlyos daganatterheléssel és széles körben áttétes betegségben szenvedő betegeknél palliatív citoreduktív műtét vagy a tumor eltávolítására irányuló műtét javítja a tüneteket, a morbiditást és halálozás. Szelektív cholecystectomia is javasolt a műtét során, hogy megakadályozzák a kialakulást az epeutak lerakódásai és az epekövek képződése, amelyek az analóg terápia során előfordulhatnak szomatosztatin. A gyomor és a végbél korai (1 cm -nél kisebb) neuroendokrin daganatainak endoszkópos reszekciója a karcinoid szindróma teljes gyógyulásához vezethet.

Súlyos tricuspidalis regurgitációban szenvedő neuroendokrin szívdaganatban szenvedő betegeknél a tricuspidalis szelepcsere csökkentheti a mortalitást.

Olyan beteg, aki nem jelölt műtétre, de magasabb daganatterhelés, különösen máj áttétek esetén, transzarteriális kemoembolizáció.

- Refrakter tünetek.

A következő terápiás lehetőségek állnak rendelkezésre a refrakter tünetekkel rendelkező betegek számára:

1. További rövid hatású oktreotid adagok vagy gyakoribb depó dózisú oktreotid vagy lanreotid (négyhetente helyett három hetente).
2. Telotristat: Orális triptofán -hidroxiláz -inhibitor, amelyet nemrég engedélyeztek a karcinoid -szindróma kezelésére, szomatosztatin -analógokkal kombinálva, hasmenés kezelésére. 250 mg -os dózisban írják fel naponta háromszor étkezés közben.
3. Interferon: Az alfa -interferon olyan betegeknél alkalmazható, akik nem reagálnak a szomatosztatin -analógokra. Az interferon úgy működik, hogy leállítja a sejtciklust a tumorsejtekben, stimulálja a T -sejteket és gátolja a tumorsejtek angiogenezisét, ami tumor nekrózist eredményez.
4. Hasmenés elleni szerek, például loperamid, lomotil, kolesztiramin (különösen azok számára, akik bélműtéten estek át).
5. Szisztémás terápia. A karcinoid szindróma leggyakoribb citotoxikus kemoterápiája az everolimusz, amely mTOR inhibitor. Kimutatták, hogy az everolimusz javítja a tüneteket az 5-HIAA clearance-ének növelésével, de a vizsgálatok nem mutattak javulást a betegségmentes túlélésben.
6. Radioligand terápia peptid receptorokkal célzott sugárzás eljuttatására a szomatosztatin receptort expresszáló tumorokba.

- A karcinoid válság megelőzése és kezelése.

Karcinoid válság: A karcinoid szindrómában szenvedő betegek súlyos hemodinamikai instabilitást tapasztalhatnak a tartósan fennálló hyperemia súlyos akut rohamai miatt, hörgőgörccsel és hipotóniával. A karcinoid válságot kiváltó tényezők a nyugtatók, az érzéstelenítők, a katekolaminok, a műtét és a tumor nekrózis. Ez annak köszönhető, hogy hirtelen nagy mennyiségű vazoaktív vegyület szabadul fel.

Minden áttétes betegnél meg kell határozni a napi vizelet 5-HIAA szintjét. Növekedéssel az oktreotidot profilaktikusan kell felírni. Működő daganatos betegekben vagy májmetasztázisokban szenvedő betegeknél a karcinoid -krízis megelőzése érdekében kötelező a 300-500 μg IM / oktreotid beadása a műtét előtt. A műtét során további adagolásra lehet szükség. Kerülni kell az adrenerg vérnyomásszabályozó szereket, amelyek paradox hatást fejthetnek ki.

Ha karcinoid krízis következik be, 500-1000 mcg oktreotidot intravénásán kell adni bólusban, majd folyamatos infúziót kell adni 50-200 mcg / óra dózisban. Intraoperatív hipotenzió esetén kerülni kell a kalciumot és a katekolaminokat, mivel ezek rontják a mediátorok felszabadulását a daganatból.

- Echokardiogram ajánlások.

Azok a betegek, akiknél a szérum szerotonin / 5-HIAA szérumának szignifikáns emelkedése (több mint ötszöröse a normál felső határának), jelei és a karcinoid szívbetegség tünetei, vagy ha nagyobb műtétet terveznek, akkor azt el kell végezni echokardiogram.

Előrejelzés

A prognózis betegenként eltérő. A lokalizált betegség 95% -os 5 éves túlélésétől a máj áttétes betegek 80% -os 5 éves túléléséig terjed. Az oktreotid -kezelés kezdete óta eltelt medián túlélési idő körülbelül 12 évre nőtt.