Hypogammaglobulinemia: mi ez, okok, tünetek, kezelés, prognózis

Mi a hypogammaglobulinemia?

Hypogammaglobulinemia Olyan betegség, amelyet a szérum immunglobulin vagy antitestek alacsony szintje okoz. Az immunglobulinok a humorális immunrendszer fő alkotóelemei, és képesek felismerni az antigéneket, kiváltani a biológiai választ és megszüntetni a fertőzés forrását. A hypogammaglobulinemia a leggyakoribb elsődleges immunhiányos betegség, amely a legtöbb immunhiányos beteget érinti. A betegség gyermekkorban vagy felnőttkorban diagnosztizálható. A kezdet általában az élet második vagy harmadik évtizedére esik; azonban az elsődleges hypogammaglobulinemia klinikai tünetei bármely életkorban előfordulhatnak. A klinikai megnyilvánulások ritkák, de 50 év feletti betegeknél jelentettek.

Az állapot hajlamosítja a gyermekeket és a felnőtteket visszatérő fertőzésekre, allergiákra, daganatokra és autoimmun betegség. Korábbi klinikai bizonyítékok arra utaltak, hogy ezek a rendellenességek gyermekkorban alakulnak ki, de manapság egyre gyakrabban fordulnak elő felnőtteknél. A közös változó immunhiány (CVID) gyakran okozza a hypogammaglobulinemiát felnőtteknél, és X-hez kapcsolódó

agammaglobulinémia (CSA) a leggyakoribb a gyermekpopulációban.

Tünetek és jelek

A hypogammaglobulinemiát általában a visszatérő, krónikus vagy atipikus fertőzések előzményei jellemzik. Ezek a fertőzések a következők, de nem kizárólagosan: hörghurut, fülfertőzések (fülgyulladás), agyhártyagyulladás, tüdőgyulladás, sinus fertőzések (arcüreggyulladás) és bőrfertőzések. Az ilyen fertőzések potenciálisan károsíthatják a szerveket, ami súlyos szövődményekhez vezethet. A hypogammaglobulinemia egyéb tünetei közé tartozik a krónikus hasmenés és szövődmények élő oltások beadása után. A krónikus károsodás néhány tünete visszatérő fertőzéssel járhat. Például, nehézlégzés, krónikus köhögés és köpetképződés jelezheti jelenlétét bronchiectasis. Az orrmelléküreg -fájdalom, az orrfolyás és a posztnazális váladék krónikus sinusitis jelenlétére utalhat. Hasmenés és a steatorrhea felszívódási zavarra utalhat.

Átmeneti újszülöttkori hypogammaglobulinemiában (THN) szenvedő csecsemőknél a tünetek általában keresztül nyilvánulnak meg 6-12 hónappal a születés után, a tünetek általában a gyakori fülfertőzéseket, az arcüreg-fertőzéseket és tüdő. Egyéb tünetek közé tartoznak a légúti fertőzések, ételallergiák, bőrgyulladás, Húgyúti fertőzések és a gyomor -bél traktus fertőzései.

Okok és kockázati tényezők

A hypogammaglobulinemia lehet elsődleges vagy másodlagos. Az elsődleges immunhiányok genetikai rendellenességekből és / vagy kromoszóma -rendellenességekből származnak az immunrendszer fejlődése során. A másodlagos okokat általában külső vagy szerzett tényező okozza, például a szedés kortikoszteroidok vagy immunszuppresszánsok, táplálkozási rendellenességek, fertőzések, kemoterápia, rosszindulatú daganatok, nefrotikus szindróma, egyéb anyagcsere -betegségek és veszélyes környezeti feltételek. A megfelelő kezelés biztosítása érdekében fontos megkülönböztetni a hypogammaglobulinemia elsődleges és másodlagos okait.

Az elsődleges humorális immunhiányok kategóriái közé tartozik az X-kapcsolt agammaglobulinémia, OVID, szindróma hiper-IgM, szelektív / izolált immunglobulin (Ig) hiány és korai átmeneti hypogammaglobulinemia kor.

- X-kapcsolt agammaglobulinemia (CSA) vagy Bruton agammaglobulinemia.

Ez az első elsődleges immunhiányos betegség, amelynek genetikai oka van. A Bruton tirozin-kináz (TKB) génben észlelt mutáció a B-előtti sejtek érésének fontos összetevője. Ez az alacsony Ig -szinttel rendelkező plazmasejtek hiányához vezet, és ezért a humorális válasz hiányához. Elsődleges öröklődés agammaglobulinémia X-kötésű, a legtöbb mutáció családias, több autoszomális recesszív formával.

- Általános változó immunhiány (OVID), változó pan-hypogammaglobulinemia).

Az OVID -t a B -sejtek, a T -sejtek és a dendritikus sejtek immunrendszeri diszfunkciója határozza meg, mivel a B -sejtek károsodnak azon képességükben, hogy plazmasejtekké differenciálódjanak, csökkentve az immunglobulinok szekrécióját. Az AVID -ben szenvedő betegek körülbelül 25-50% -ának egyetlen génhibája van, amely molekuláris állapothoz vezethet hiányosságok, a génexpressziót befolyásoló epigenetikai változások, az immunsejtek rendellenességei, mint pl nyereség apoptózis B -sejtek és az ellenanyag -termelés megzavarása. A genetikai hibák közé tartoznak a mutációk a sejtmagban, a citoplazmában vagy a sejtfelszínen, és lehetnek autoszomálisan dominánsak vagy recesszívek. Egy belső B -sejt -hiba szerepet játszhat azáltal, hogy 16p11.2 -nél mutációkat von be a CD19 -be, ami CD19 -hiányhoz vezet. Egy másik azonosított gén egy transzmembrán aktivátor, egy kalcium modulátor és egy ciklofilin ligand kölcsönhatás, amely befolyásolja a B -sejtek érését. Az OVID hiányos a ciklofilin interakciós ligandumban, beleértve a gént is TACI 17p11.2, egy másik jól ismert mutáció. A tumor nekrózis faktor (TNF / TNF) receptor génjének hibáit tanulmányozták, és ezek is szerepet játszanak. Egyéb T -sejt hibák mutációkkal ICOS, 2q33 (ICOS-hiányos OVID), SH2DIA (felelős az X-kapcsolt limfoproliferatív szindrómákért), CD19, CD20, CD21, CD81, BAFF-R (A tumor nekrózis faktor receptorcsalád B-sejt-aktiváló faktora) és 2 DNS-metiltranszferázt kódoló gén (DNMT3B és ZBTB24). Az OVID- és IgA -hiányos betegek közös genetikai alapokkal rendelkeznek. Az OVID gyakori azoknál a betegeknél, akiknek I. fokú IgA-hiányos rokona van, és néhány IgA-hiányos betegnél később panhypogammaglobulinemia alakulhat ki.

- Újszülöttek átmeneti hypogammaglobulinemiája (TGN).

A rendellenességet hypogammaglobulinemia jellemzi, megfelelő antitestválasz mellett. Az élet első három -hat hónapjában figyelhető meg az immunglobulinok fiziológiai alacsonyabb szintjének megnyúlása miatt. A legtöbb gyermeknél (2-6 éves kor között) az Ig szintje 3 éves korig normalizálódik. Az ok ismeretlen, de számos elméletet javasoltak, beleértve a T -sejtek képtelenségét a B -sejtek szintézisének stimulálására és antitestek, az anyai IgG IgG -termelés elnyomása, a kritikus citokinek alacsony szintje és örökletes genetikai mutációk.

- Az immunglobulin A (IgA) szelektív hiánya.

Csökkent szint vagy az IgA teljes hiánya mind szérum, mind szekréciós formában (IgA <10 mg / dL). A B -sejtek fenotípusosan normálisak. A szelektív IgA -hiány autosomális domináns öröklődéssel rendelkezik, változó expresszióval. Beszámoltak arról, hogy a kromoszóma rendellenességek és mutációk JAK3, TACI, RAG1, RAG2, STAT1 a szelektív IgA hiány potenciális oka. Másodlagos IgA-hiányt találtak olyan betegeknél, akiket olyan gyógyszerekkel kezeltek, mint a fenitoin, a D-penicillamin, és akiknél OVID alakult ki. Ez olyan körülmények között is megfigyelhető, mint az ataxia-telangiectasia. Fertőzések, mint pl citomegalovírus fertőzés, Epstein-Barr vírus, rubeola és toxoplazmózisátmeneti IgA -hiányt is okozhat.

- Hyper-IgM szindróma.

Ez egy ritka elsődleges immunhiányos betegség, amelyet normális vagy emelkedett IgM -szint jellemez, csökkent IgG-, IgA- és IgE, amelyet az X kromoszóma és az autoszomális kromoszómák génjeinek mutációi okoznak, amelyek felelősek a B -sejtek osztályának IgM -ről más osztályokra való átváltásáért antitestek. Az X kromoszómán a CD40 ligandum (1. típusú hiper-IgM szindróma) és a NEMO (az NF-κB, X-kapcsolt hiper-IgM immunhiányos ektodermális diszplázia fő modulátora) génjei aktív szerepet játszanak. Autoszomális kromoszóma károsodást figyeltek meg 3 génnél, beleértve az aktiváció által indukált citidin-deamináz gént (AID, hiper-IgM 2 típus) a 12. kromoszómán, az uracil-DNS glikoziláz gén (UNG, 5. típusú hiper-IgM) a 12. kromoszómán és a CD40 gén (3. típusú hiper-IgM) a kromoszómán 20.

Járványtan

Az X-kapcsolt agammaglobulinémia prevalenciája megközelítőleg 1 a 379 000 élveszületésből (190 000 férfi újszülöttből 1), amelyet az Egyesült Államok nyilvántartásában regisztráltak. Oroszországról nincs adat.

Az elsődleges immunhiányok közül a leggyakoribb a szelektív IgA -hiány után a közös változó immunhiány, amelyről megállapítják, hogy magas előfordulási gyakorisága 1: 10 000–50 000 élveszületés. Az OVID 25 000 emberből 1 -et érint, néhány bizonyíték arra, hogy az észak -európaiak nagyobb arányban fordulnak elő. Az OVID a gyermekek korcsoportjaiban főként pubertás után nyilvánul meg, de minden betegnél OVID esetén körülbelül 25% -uk szenved gyermekkorban vagy serdülőkorban, a diagnózis csúcskora 8 év. A férfi -nő arány körülbelül 5: 3.

Az átmeneti újszülöttkori hypogammaglobulinemiát rendszerint utólag diagnosztizálják, és férfiaknál a férfiak és nők aránya 2: 1. Az ok ismeretlen.

Patofiziológia

Az immunrendszer többféle antitest termelésére képes, hogy eltávolítsa a különböző antigéneket. Az immunglobulinok (Ig / Ig) az extracelluláris folyadékban és a szérumban jelen lévő plazmasejtek által termelt, antitestekként ismert glikoproteinek. Különféle Ig osztályok léteznek, mint például az 1-4 altípusú IgG, az 1-es altípusú immunglobulin A (IgA), az IgM, az IgD és az IgE. Az alosztályok funkciói és élettartama változó, egyesek hetekig, mások órákig élnek. A fertőzés elleni immunitást elsősorban az IgG, az IgA és az IgM szabályozza.

Az Ig nehéz lánc osztályváltása gyorsan bekövetkezik az érett naiv B -sejtek aktiválása után. Ez az IgM és IgD expresszióról az IgG, IgA vagy IgE -re való átálláshoz vezet. Ez az antitest -izotípus -kapcsoló ezután fokozza az immunválaszt azáltal, hogy megfelelően eltávolítja azt a kórokozót, amely eredetileg a humorális választ váltotta ki. A fertőzésellenes immunitás különböző mechanizmusai léteznek, például az antigén semlegesítése, aktiválása klasszikus komplement útvonal baktericid hatással, antitest-függő celluláris citotoxicitással és opsonizációval fagocitózis. A szérumfehérjék elektroforézise során az Ig főként a gamma -globulinok régiójában mozog, és a normál értékeket a személy életkora alapján határozzák meg. A különböző kategóriákat és azok patofiziológiáját az alábbiakban ismertetjük.

- X-kapcsolt agammaglobulinemia (CSA) vagy Bruton-kór.

A Bruton tirozin -kináz gén (TKB / Btk gén) szükséges az érett B -sejtek kifejlődéséhez. A gén mutációi alacsony plazmaszintet és immunglobulinokat okoznak, ami kevés vagy egyáltalán nem humorális választ eredményez. Ez az immunglobulinok hiányát (hypogammaglobulinemia) vagy az immunglobulinok teljes hiányát okozhatja (agammaglobulinémia).

- Általános változó immunhiány (OVID).

A hibás B -sejtek alacsony plazmaszintet és ezért alacsony immunglobulin -szintet eredményeznek. A T-sejtek és a dendritikus sejtek hibái jelen vannak, ami mind humorális, mind sejtközvetített immunválasz-károsodást okoz. Az OVID-t a szérum IG életkorhoz kötött szintje, az immunizálásra adott válasz (rossz vagy hiányzik), mély T-sejtes immunhiány és egyéb állapotok hiánya immunhiány.

- Újszülöttek átmeneti hypogammaglobulinemiája (TGN).

3-6 hónapos élet után fordul elő alacsony immunglobulin-szinttel a méhlepényen áthaladó anyai antitestek jelenléte miatt. Ez közvetve immunszuppressziót vált ki a csecsemőben. Ebben a szakaszban az IgG mellett az IgM és az IgA is elnyomható. A legtöbb gyermeknél az Ig szintje 3 éves korára normalizálódik. A TGN -ben szenvedő betegeknél előfordulhatnak visszatérő fertőzések, vagy nem jelentkeznek tünetek. A diagnózis lehet véletlen, míg más okokat diagnosztizálnak.

- Az immunglobulin A (IgA) szelektív hiánya.

A fő hiba az immunglobulinok osztályának váltása. Az IgA-t hordozó B-limfociták nem alakíthatók át IgA-t szekretáló plazmasejtekké. A segítő T-sejtek hiánya, a B-sejt jelátvitelének romlása és a citokin rendellenességek szerepet játszhatnak a hibás antitestek előállításában. A fertőző etiológia és a gyógyszerhiány többek között másodlagos okok.

- Hyper-IgM szindróma.

Ez egy ritka elsődleges immunhiányos betegség, normál vagy emelkedett M immunglobulinokkal, valamint csökkent G, A és E immunglobulinokkal.

Diagnosztika

A hypogammaglobulinemia diagnosztikai kritériumai, amelyeket az Európai Társaság az Immunhiányosságok Tanulmányában állapított meg az IgG koncentrációjának jelentős csökkenése, amely legalább két szórást határozott meg az életkor átlaga alatt csoportok. Az egészséges felnőtteknél a tartomány 8-12 g / l. Ebben a csoportban a hypogammaglobulinemiát 2 szórással diagnosztizálják az átlag alatt, 5 g / l -nél alacsonyabb szinttel.

Az IgA- és IgM -izotípusok csökkenése gyakran alacsony IgG -szint mellett is megfigyelhető. Az IgM a fő immunglobulin, amely bőséges az elsődleges immunválasz során, de az intravaszkuláris rekeszben található. Az IgG a leggyakoribb mind a vaszkuláris, mind az extravaszkuláris régiókban, és kölcsönhatásba lép az immunsejtek különböző Fc -fragmentumaival, hogy aktiválja a komplementpályát. Az IgG mérése kulcsfontosságú a hypogammaglobulinemia diagnosztizálásában.

Kezelés

A kezelés a következőket tartalmazza:

1. ​A fertőzések elkerülése kézhigiéné gyakorlása tisztított víz ivásával és megfelelő légzésvédelem biztosításával.
2. Intravénás immunglobulinok(IVIG). Az intravénás immunglobulin -helyettesítő terápiának korlátozásai vannak, mivel csak az IgG -t helyettesíti, de nem az IgM -et vagy az IgA -t. Az immunglobulin szintjét 6 havonta ellenőrizni kell, és az adagot az IgG termelése és a beteg súlya alapján kell beállítani. Az immunglobulin terápia nem javallt THN vagy normál B -sejtekben, de kóros specifikus antitestek esetén. A magas IgG -szinttel és enyhén károsodott vakcinázási válaszokkal rendelkező betegeket szorosan ellenőrizni lehet. Az IVIG alkalmazás mellékhatásai a gyulladásos reakcióktól a ritkaig terjedhetnek anafilaxia. Fejfájást is tapasztalhat, akut veseelégtelenség, hemolitikus anémia és neutropenia. Az IVIG -ben részesülő betegeket meg kell vizsgálni az IgA antitestek megelőzésére anafilaxiás reakciók, amelyeket a páciens IgE elleni IgE antitestei okoznak az IVIG készítményben AVID -ben szenvedő betegeknél vagy IgA hiány. Az IgA -hiányban szenvedő betegeknél normálisan alakulnak ki IgG -antitestek, ezért nincs szükségük IVIG -re> 99% -os IgG -vel. Az IVIG -kezelés IgA -hiányban szenvedő betegeknél anafilaxiát okozhat.
3. Antibiotikumok aktív fertőzésekre vagy a krónikus betegségek megelőzésére és ellenőrzésére tüdőbetegségekvisszatérő tüdőgyulladás okozta.
4. Szisztémás glükokortikoidok alkalmazható citopéniában, nagy dózisú IVIG és rituximab szteroidmegtakarító adjuvánsként szintén előnyösnek bizonyult.
5. Hematopoietikus őssejt -transzplantációk is elvégezhető az IVIG költségének és rendelkezésre állásának felmérésekor. Ha a fenti kezelésre nincs válasz, akkor fontolóra lehet venni a splenectomiát.
6. A vakcinázási ajánlások: szezonális influenza elleni oltás magas kockázatú betegek számára. Az ajánlások az antitesthiány mértékétől függően változnak. Súlyos hiányosságok esetén az élő legyengített vakcinák nem ajánlottak, hanem a rutin vakcinázás inaktivált vakcinákkal, mint pl. influenza, HPV, lépfene és veszettség. Az inaktivált vagy alegység elleni vakcinák oltási ütemterve megegyezik az enyhe enyhe populációéval antitestek hiánya, de fontos mérlegelni az élő, legyengített vakcinák bevezetésének előnyeit és lehetséges kárát. népesség.
7. A folyamatos szinopulmonális tünetekkel rendelkező gyermekeknek szükségük van allergia teszt. Szükségük lehet allergiavizsgálatra, hogy kizárják asztma vagy allergiás kiváltó tényezők, amelyek hozzájárulnak ezekhez a tünetekhez.
8. Ismétlődő fülfertőzések érzékszervi halláskárosodáshoz vezethetnek, és szükségessé tehetik audiológiai szűrés hallási problémák vagy gyenge iskolai teljesítmény.

Előrejelzés

A prognózist elsősorban a tüdő szövődményei és a rosszindulatú daganatok határozzák meg. Az antibiotikumok használata és az IVIG terápia csökkentette a bakteriális fertőzések okozta halálozást. A korai beavatkozás késleltetheti vagy megelőzheti a szövődményeket, de a szövődmények megelőzése érdekében az IgG pótlásának köre nem egyértelmű.

Az alacsony IgM- és IgA -szinttel rendelkező THN -betegeknél lassan, míg a hosszabb ideig szoptatott gyermekeknél gyorsabban gyógyult. A hiper-IgM szindrómában szenvedő betegeknél a mortalitás másodlagos az opportunista fertőzések, rosszindulatú daganatok és májbetegségek/ epeutak.

Szövődmények

A tüdő szövődményei a várható élettartam csökkenéséhez vezethetnek még a hypogammaglobulinemia korai felismerése esetén is. A fő szövődmény a bronchiectasis kialakulása, amely a betegek körülbelül 20% -ában fordul elő, akiknek kórtörténetében visszatérő fertőzések szerepelnek. Ez súlyosbító légúti tüneteket okozhat, fokozott hörgőgörccsel, amely obstruktív és / vagy korlátozó tüdőbetegségként nyilvánul meg.

A tüdő egészségének megfigyelése érdekében rendszeres, nagy felbontású számítógépes tomográfia ajánlott. Egy másik hosszú távú szövődmény a rosszindulatú daganat, amely rendszerint az élet negyedik-ötödik évtizedében jelentkezik, ezért szoros megfigyelés javasolt. Nagy dózisú intravénás immunglobulinok alkalmazása a betegség korai szakaszában elősegítheti az egészségesebb eredményt és csökkentheti a tüdő szövődményeit.