Li-Fraumeni-szindróma: mi ez, tünetek, kezelés, prognózis

Mi a Li-Fraumeni szindróma?

Li-Fraumeni szindróma (SLF) bizonyos, gyakran ritka rákok (karcinómák) széles körének örökletes családtörténete. A daganatszuppresszor gén változásával (mutációjával) társul TP53. A genom által termelt p53 fehérje sérült (vagy más módon rosszul működik), és nem segíthet megakadályozni a rosszindulatú daganatok kialakulását. A gyermekek és a fiatal betegek hajlamosak többféle rák kialakulására, elsősorban lágyrészek szarkóma és csontok mellrák, agydaganatok, mellékvesekéreg -karcinóma és akut leukémia. A Li-Fraumeni-szindrómában szenvedő betegeknél megfigyelt egyéb típusú rosszindulatú daganatok közé tartozik a gyomor-bél traktus és a tüdő, a vesék, a pajzsmirigy és a bőr, valamint a nemi szervek (petefészekrák, herék és prosztata).

Fontos megjegyezni, hogy nem mindenki rendelkezik génmutációval TP53 a rák minden bizonnyal kialakulni fog, de a kockázatok jóval magasabbak, mint az általános népességben. Az SLF diagnózisa kritikus fontosságú, hogy az érintett családok megfelelő genetikai tanácsadást és nyomon követést kérhessenek a daganatok korai felismerése érdekében.

Az SLF -et először 1969 -ben ismerték el. Frederick Lee és Joseph Fraumeni Jr., miközben a National Cancer Institute gyermek- és családi rákjait tanulmányozta. Leírtak négy családot, akiknél a rák és a rákos megbetegedések korai formái voltak gyermekeknél és fiatal betegeknél. A szindrómát először a "Li-Fraumeni-szindróma" című publikációban írták le 1982-ben az Egyesült Királyság kutatói, akik két családot írtak le többféle rákos megbetegedéssel.

1990 -ben a gén öröklött változatai TP53 az SLF fő oka. Ez a felfedezés különleges lehetőséget biztosított a genetikai vizsgálatokhoz és a klinikai beavatkozásokhoz, amelyek megakadályozhatják a rákot, korai felismerését és kezelését SLF -ben szenvedő embereknél. Ez a felfedezés lendületet adott a további molekuláris kutatásoknak is. TP53, amely általában a rákos betegek daganatszövetében található.

jelek és tünetek

A Li-Fraumeni-szindróma gyanítható, ha valakinek személyes vagy családi kórtörténetében rákos megbetegedése van. Ezenkívül bizonyos ritka rákos megbetegedések kapcsolódnak ehhez a szindrómához, amelyek figyelmeztetik az orvosokat az SLF diagnózisának lehetőségére. Azok a betegek és családok, akiknek gyermekkori rákos megbetegedéseik vannak, vagy specifikus ritka daganatok, mint pl mellékvesekéreg rák, a choroid plexus karcinóma, anaplasztikus rhabdomyosarcoma, medulloblastoma altípus SHH (szonikus sün) vagy hipodiploid akut limfoblasztos leukémiafigyelmeztesse a szakembereket az örökletes rákos szindróma, például a Li-Fraumeni lehetőségére. Bár egyre gyakrabban nevezik örökletes rákos szindrómának, nem minden orvos ismeri az SLF diagnózisát.

Az SLF -hez legszorosabban kapcsolódó (fő rákos) rosszindulatú daganatok a következők:

• lágyrészek szarkóma;
• steosarcoma;
• mellrák;
• agy- és központi idegrendszeri daganatok (glioma, a choroid plexus karcinómája, SHH medulloblastoma altípus, neuroblasztóma);
• mellékvesekéreg -karcinóma;
• akut leukémia.

Más típusú daganatok is megjelenhetnek, de a kockázatok alacsonyabbak, mint a rák fő típusai esetében:

• a tüdő adenokarcinóma;
• melanóma;
• emésztőrendszeri daganatok (pl. vastagbél rák vagy hasnyálmirigyrák);
• vese karcinóma;
• pajzsmirigy karcinóma;
• a nemi szervek karcinómái (pl. hererák, petefészek, prosztata).

Az SLF -ben szenvedő betegeknél a rákos megbetegedések körülbelül 50% -a 40 éves korig, 90% -a pedig 60 éves koráig alakul ki hogy a nőknek szinte 100% -ban fennáll a rák kialakulásának kockázata életük során a jelentősen megnövekedett rákkockázat miatt melleit. Sok SLF -ben szenvedő embernél két vagy több elsődleges rák alakul ki életük során.

Okok és kockázati tényezők

A Li-Fraumeni-szindrómát a tumorszuppresszor gén öröklött (embrionális) patogén változata okozza TP53 a 17 -es kromoszómán. Az SLF -et először 1969 -ben fedezték fel, és 1979 -ben az összes rákos beteg több mint 50% -át találták daganatos szövetekben. TP53Azonban csak 1990 -ben fedezték fel, hogy a csíravonal változat TP53 a Li-Fraumeni-szindróma oka.

Az SLF az autoszomális domináns öröklődést követi. A legtöbb genetikai betegséget egy gén két példányának állapota határozza meg, az egyik az apától és a másik az anyától. A domináns genetikai rendellenességek akkor fordulnak elő, ha egy megváltozott génnek csak egy példányára van szükség egy adott betegség kiváltásához. A kóros gén bármely szülőtől öröklődhet, és az érintett személy új mutációjából (génváltozásból) eredhet. Minden terhesség esetén 50% annak a kockázata, hogy a megváltozott gént az érintett szülőről az utódra továbbítja. A kockázat férfiaknál és nőknél azonos.

A legtöbb SLF -ben szenvedő beteg génmutációt mutat TP53 csíravonal, de egyes esetekben a Li-Fraumeni-szindróma spontán (új) genetikai változat miatt fordul elő, amely a petesejtben vagy a spermiumban fordul elő. Ilyen helyzetekben a rendellenesség nem öröklődik a szülőktől.

Sok meghibásodás ismert. TP53és mindegyikük másként hathat minden családtagra. A legtöbb SLF -ben szenvedő családban nagyon magas a rák előfordulási gyakorisága, míg mások nem, és még a szindróma agresszivitása is változik a családon belül. A lehetőség, hogy milyen mértékben TP53 daganatokat okoz egy családban vagy egyénben, "penetranciának" nevezik - egy allél fenotípusos megnyilvánulásának mutatója a populációban.

Az SLF -ben szenvedő emberek hajlamosak lehetnek rákkeltő kockázatokra is, amelyek bizonyos életmóddal vagy környezeti expozícióval járnak, például dohányzás vagy sugárzás. Az SLF -ben szenvedő betegeknek megelőző intézkedéseket kell tenniük a viselkedési kockázati tényezők és rákkeltő anyagok expozíciójának csökkentése érdekében.

Érintett populációk

Bár nehéz megbecsülni az előfordulást egy populációban, valószínűleg több mint 1000 többgenerációs család él világszerte. Eddig 172 országból kérték az SLF webhelyét.

Nincs bizonyíték etnikai vagy földrajzi különbségre a Li-Fraumeni-szindróma előfordulása tekintetében. de a betegség egyedülállóan magas előfordulásáról számoltak be délen és délkeleten Brazília. Az SLF populáció ezen a területen egy nagyon specifikus változathoz kapcsolódott TP53, R337H jelöléssel. Ez a különleges változás a régióban arra késztette a kutatókat, hogy egyetlen származási pontra gyanakodjanak, a családi vonalak egy közös ősre vezethetők vissza, aki Portugáliából régen vándorolt ​​ki. Érdekes azonban, hogy a legtöbb Li-Fraumeni-szindrómában szenvedő betegnél a karcinóma kialakulásának 90% -os kockázatával ellentétben a lakosság Az "alapító mutációval" rendelkező Brazíliában körülbelül 60% az egész életen át tartó rák kockázata, ami viszonylag kedvező arányú. túlélési arány.

Diagnosztika

A Li-Fraumeni-szindrómát az úgynevezett patogén vagy valószínű patogén variáns jelenléte alapján diagnosztizálják a génben TP53.

Genetikai vizsgálat TP53 rendszerint az alábbi kritériumok alapján mérlegelik.

- Klinikai kutatás (klinikai szűrés és genetikai vizsgálat).

A genetikai tesztelés potenciáljának (és az eredmények következményeinek) mindig tartalmaznia kell a genetikai tanácsadóval, az orvosokkal és a családdal folytatott megbeszéléseket.

Az alábbi kritériumok alapján határozható meg, hogy a genetikai vizsgálatot figyelembe kell -e venni:

Klasszikus SLF diagnosztizálják, ha egy személy rendelkezik az alábbi kritériumok mindegyikével:

1. A szarkómát 45 éves kor előtt diagnosztizálták.
2. Az első rokonsági fok rokona, azaz szülő, testvér, nővér vagy rákos gyermek 45 év alatt.
3. A rokonság első vagy második fokának rokona, azaz nagymama / nagyapa, nagynéni / nagybácsi, unokahúga / unokaöccse vagy unoka, aki 45 év alatti rákos vagy szarkómás bármilyen korban.

Hompret kritériumai a Li-Fraumeni-szindróma klinikai diagnózisához - a fentiekben felsorolt ​​klasszikus kritériumokon túlmutató, érintett családok azonosítására javasolt friss kritériumok. Az SLF diagnosztizálása és génmutációs teszt elvégzése TP53 mindenki számára, akinek személyes és családi előzményei vannak, és aki megfelel az alábbi 3 kritérium egyikének:

1 Kritériumok.

• Az SLF tumor spektrumához tartozó daganat, legfeljebb 46 éves korig. Ez az alábbi betegségek bármelyikét jelenti: lágyrész -szarkóma, osteosarcoma, premenopauzális melldaganat, agydaganat, mellékvesekéreg -karcinóma, leukémia vagy tüdőrák
• Az első vagy másodfokú család legalább 1 tagja, Li-Fraumeni-szindrómával járó daganattal kivéve az emlőrákot, ha a személynek rosszindulatú emlődaganata van 56 éves kora előtt vagy többszörösével daganatok.

2 Kritériumok.

• Olyan személy, akinek több daganata van, a több melldaganat kivételével, amelyek közül kettő az SLF tumor spektrumába tartozik, és az első 46 éves kor előtt jelentkezett.

3 Kritériumok.

• Olyan személy, akinél mellékvesekéreg -karcinómát vagy a choroid plexus daganatát diagnosztizálták, azaz az agy körüli membránok, függetlenül a családi anamnézistől.

Ezenkívül anaplasztikus rhabdomyosarcoma betegek, 31 év alatti mellrákos nők, a hipodiploid akut limfoblasztos leukémiát és az SHH altípusú medulloblasztómát a családi állapottól függetlenül meg kell vizsgálni anamnézis.

Li-Fraumeni-szerű szindróma (LFPS) - egy másik hasonló kritériumkészlet az érintett családokra vonatkozóan, amelyek nem felelnek meg a klasszikus kritériumoknak (lásd magasabb). Az LFPS két javasolt definíciót kínál:

1 LFPS definíció, Birch definíciója:

• Olyan személy, akinél 45 éves kor alatt diagnosztizáltak bármilyen gyermekkori rákot, szarkómát, agydaganatot vagy mellékvesekéreget
• Első- vagy másodfokú rokon, akinél tipikus SLF-rákot diagnosztizáltak, mint például a szarkóma, az emlőkarcinóma, az agydaganat, a mellékvesekéreg daganata vagy a leukémia kor
• A rokonság első vagy második fokának hozzátartozói, akiknél 60 éves kor előtt diagnosztizálták a rákot.

2 LFPS definíció, az úgynevezett Iles definíció:

• 2 első- vagy másodfokú rokon, akinél bármely életkorban diagnosztizáltak tipikus SLF-rákot, például szarkómát, mellrákot, agydaganatot, mellékvesekéreg-daganatot vagy leukémiát.

- A mellrákra jellemző egyéb kockázati tényezőket is figyelembe kell venni:

Egy olyan nő, akinek kórelőzményében fiatalabb korban volt mellrák, és nincs azonosítható mutációja az emlőrák 1. vagy 2. génjében ún. BRCA1 vagy BRCA2, mutációja lehet TP53.

Egy olyan nő, akinek 30 éves kora előtt mellrákot diagnosztizáltak, és nem rendelkezik BRCA mutációval, becslések szerint mutációval rendelkezik TP53 4% -ról 8% -ra.

A 30 és 39 év közötti korban diagnosztizált emlőrákos nőknél a mutáció kockázata is kismértékben megnőhet TP53.

Fiatal, mellrákos nőknél a mutáció TP53 előfordulhat az alábbiak bármelyikével is: rosszindulatú daganatok családtörténete, különösen az SLF -vel összefüggésben, daganatos kórtörténet, amely pozitív ösztrogén, progeszteron és HER2 / neu markerek, más néven "hármas pozitív" emlőrák, és a szindrómához kapcsolódó további rák személyes kórtörténete Li-Fraumeni.

Standard kezelések

A Li-Fraumeni-szindróma kezelésére jelenleg nincs szabványos kezelés. Néhány kivételtől eltekintve az SLF -es betegek onkológiáját ugyanúgy kezelik, mint más betegek onkológiáját, de Folytatódik a kutatás, hogyan lehet a legjobban kezelni az ilyen típusú rosszindulatú daganatokat SLF.

Tanulmányok kimutatták, hogy az SLF-ben szenvedő betegeknél fokozott a sugárzás okozta rák kockázata, ezért a sugárterápia alkalmazását óvatosan kell megközelíteni. Ezért korlátoznia kell a számítógépes tomográfia (CT) vizsgálatát és az ionizáló sugárzással kapcsolatos egyéb diagnosztikai módszereket. A sugárterápiát azonban nem szabad elkerülni, ha az előnyök meghaladják a kockázatokat.

Mivel az SLF -ben szenvedő emberek hajlamosak számos különböző típusú rák kialakulására, az embereknek meg kell győződniük arról, hogy egyszerű megelőző intézkedéseket is tartalmaznak, például a napvédelmet és a dohánytermékekről való leszokást.

A Li-Fraumeni-szindrómában szenvedő betegek hajlamosak a szorongásra, depresszió és klinikailag jelentős rendellenességek. Fontos a pszichológiai monitorozás, csakúgy, mint a támogatás.

Előrejelzés

Nincs különbség az SLF rák és más szórványosan előforduló rosszindulatú daganatok kezelésében. A gyermekek rákkezelésének fejlődése növelte a legtöbb gyermek hosszú távú túlélési arányát. A túlélők gyakori szövődményei közé tartoznak a másodlagos primer rosszindulatú daganatok, amelyek leggyakrabban az első tumor után 6-12 éven belül jelentkeznek.

A második rák kialakulhat genetikai hajlamból, például alkotmányos mutációkból TP53. A második rák kockázata az életkor előrehaladtával nő az első rák diagnosztizálásakor. A második daganat kockázata a sugárzásnak való kitettséggel növekszik, ezért az embereknek lehetőség szerint kerülniük kell vagy minimalizálniuk kell a diagnosztikai és terápiás sugárzást. Hajlamosak a későbbi primer daganatok (különösen a szarkómák) kialakulására a korábbi sugárzási területeken.

A halmozott valószínűsége annak, hogy az SLF által érintett személy második rákot fog kifejteni, közel 60% 30 évvel az első rák kialakulása után.

Szövődmények

A Li-Fraumeni-szindrómában szenvedők rezisztenssé válhatnak a kemoterápiával szemben. Más primer típusú karcinóma kockázata megnő, ha csíravonal -mutáció lép fel. Bizonyíték van arra, hogy genetikai mutáció TP53 túlérzékenységet okozhat az embernek az ionizáló sugárzással szemben. Mutációkkal rendelkező emberek TP53 a csíravonal expozíciót kerülni kell, vagy amennyire csak lehet, minimálisra kell csökkenteni.