Anemia Fanconi: apa itu, penyebab, gejala, pengobatan

Apa itu anemia Fanconi?

Anemia Fanconi (abbr. AF) Merupakan penyakit genetik langka dalam kategori sindrom kegagalan sumsum tulang herediter. Setengah dari pasien didiagnosis sebelum usia 10 tahun, dan sekitar 10% dari penyakit ini sudah terdiagnosis pada usia dewasa.

Pasien yang terkena menderita cacat lahir seperti perawakan pendek, ibu jari yang tidak normal dan / atau radial tulang, pigmentasi kulit, kepala kecil, mata kecil, struktur ginjal yang tidak normal, dan kelainan jantung dan kerangka.

Kelainan ini sering dikaitkan dengan defisiensi progresif dari semua produksi sel darah sumsum tulang - eritrosit, leukosit, dan trombosit. Orang yang terkena memiliki peningkatan risiko terkena kanker sel pembentuk darah di sumsum tulang, yang disebut leukemia myeloid akut (AML), atau tumor kepala, leher, kulit, saluran pencernaan, atau alat kelamin cara.

Anemia Fanconi terjadi sama pada pria dan wanita, dan di semua kelompok etnis. Biasanya diturunkan sebagai kelainan genetik resesif autosomal, tetapi pewarisan terkait-X juga telah dilaporkan.

Ada beberapa subtipe AF, yang merupakan hasil pewarisan dua mutasi gen di masing-masing setidaknya 18 gen yang berbeda. Sebagian besar subtipe memiliki gejala dan tanda yang khas. Anemia Fanconi tidak sama dengan sindrom Fanconi, kelainan ginjal yang langka.

Tanda dan gejala

Gejala anemia Fanconi bervariasi dari orang ke orang. Gejala yang teridentifikasi meliputi berbagai kelainan fisik, kegagalan sumsum tulang, dan peningkatan risiko berkembangnya neoplasma ganas. Kelainan fisik biasanya bermanifestasi pada masa kanak-kanak awal, tetapi jarang didiagnosis pada masa dewasa. Masalah dengan produksi darah sering berkembang antara usia 6-8.

Dalam kebanyakan kasus, sumsum tulang yang terkena terjadi pada sebagian besar pasien, meskipun perkembangan dan usia onset berbeda. Pasien yang hidup di masa dewasa dapat mengembangkan kanker kepala dan leher, kanker ginekologi dan / atau gastrointestinal pada usia yang jauh lebih awal daripada populasi umum, terlepas dari apakah mereka memiliki masalah darah sebelumnya atau tidak.

- Kelainan fisik.

Setidaknya 60% orang dengan AF dilahirkan dengan setidaknya satu kelainan fisik. Anomali dapat mencakup salah satu dari berikut ini:

• bertubuh pendek;
• kelainan ibu jari dan tangan: jari tambahan, kelainan bentuk atau tidak adanya ibu jari, atau salah satu tulang lengan bawah yang tidak lengkap atau hilang;
• anomali kerangka pinggul, tulang belakang, atau tulang rusuk;
• masalah ginjal struktural;
• pigmentasi kulit;
• kepala kecil;
• mata kecil, juling, atau lebar;
• berat badan lahir rendah;
• masalah pencernaan;
• organ reproduksi kecil pada pria;
• cacat pada jaringan yang memisahkan bilik jantung.

Orang dengan anemia mungkin mengalami:

• kelelahan;
• peningkatan kebutuhan untuk tidur;
• kelemahan;
• pusing;
• sifat lekas marah;
• sakit kepala;
• warna kulit pucat;
• sesak napas;
• gejala jantung.

Mungkin ada memar yang berlebihan setelah trauma minimal dan pendarahan spontan dari selaput lendir, terutama gusi dan hidung.

- Insufisiensi sumsum tulang.

Sumsum tulang adalah zat spons yang ditemukan di tengah tulang panjang tubuh. Sumsum tulang menghasilkan sel-sel khusus (sel induk hematopoietik) yang tumbuh di akhirnya berkembang menjadi eritrosit (sel darah merah), leukosit (sel darah putih), dan trombosit. Sel memasuki aliran darah untuk melakukan perjalanan ke seluruh tubuh untuk menjalankan fungsi spesifiknya. Sel darah merah membawa oksigen ke tubuh, sel darah putih membantu melawan infeksi, dan trombosit memungkinkan tubuh membentuk gumpalan, menghentikan pendarahan.

Kegagalan sumsum tulang progresif biasanya muncul pada usia 10 tahun dan biasanya disertai dengan jumlah trombosit yang rendah atau jumlah sel darah putih yang rendah. Pada usia 40-50, perkiraan insiden kegagalan sumsum tulang sebagai kejadian serius pertama adalah lebih dari 50%.

Mereka yang terkena mengembangkan tingkat rendah semua elemen seluler di sumsum tulang - sel darah merah dan putih dan trombosit, yang dapat menyebabkan hal berikut:

• rendahnya tingkat sel darah merah yang bersirkulasi - anemia;
• jumlah leukosit rendah - leukopenia;
• tingkat rendah neutrofil (sejenis sel darah putih) - neutropenia;
• jumlah trombosit rendah - trombositopenia;

- Peningkatan risiko mengembangkan neoplasma ganas.

Orang dengan AF memiliki risiko lebih tinggi terkena bentuk kanker tertentu, termasuk leukemia myeloid akut dan tumor padat spesifik, daripada populasi umum.

Orang yang terkena mungkin memiliki risiko yang sangat tinggi terkena kanker yang mempengaruhi daerah kepala dan leher, saluran pencernaan, kerongkongan, atau daerah ginekologi. Sebagian besar adalah bentuk spesifik dari kanker yang dikenal sebagai karsinoma sel skuamosa. Pasien AF di mana kegagalan sumsum tulang diobati dengan hormon laki-laki (disebut "androgen") berada pada peningkatan risiko mengembangkan kanker hati.

Pada sekitar 30 persen kasus terkait kanker, perkembangan tumor ganas mendahului diagnosis AF.

Penyebab anemia Fanconi

Kromosom dalam sel individu dengan anemia Fanconi tidak dapat memperbaiki kerusakan asam deoksiribonukleat (DNA) dan dengan demikian mudah dihancurkan dan diatur ulang (ketidakstabilan kromosom). DNA adalah pembawa kode genetik, dan kerusakan DNA adalah kejadian sehari-hari yang umum. Bagi kebanyakan orang, kerusakan DNA diperbaiki. Namun, pada orang dengan AF, patah tulang dan penyelarasan lebih sering terjadi, dan tubuh mereka lambat atau tidak mampu memperbaiki kerusakan.

Mutasi pada setidaknya 18 gen dapat menyebabkan AF. Protein yang dikodekan oleh gen-gen ini bekerja sama dalam jalur umum yang disebut oleh FAyang ikut bermain ketika kerusakan DNA terjadi. Jalur FA mengarahkan protein spesifik ke tempat cedera sehingga DNA dapat memperbaiki dirinya sendiri dan terus bereplikasi. Delapan protein membentuk kompleks yang dikenal sebagai Kompleks inti FA, yang mengaktifkan dua gen untuk membentuk protein yang disebut FANCD2 dan FANCI. Aktivasi kedua protein ini membawa protein perbaikan DNA ke area kerusakan DNA.

80-90% kasus penyakit terjadi karena mutasi pada salah satu dari tiga gen, FANCA, FANCC dan FANCG. Gen-gen ini memberikan instruksi untuk memperoleh komponen kompleks nukleus FA. Mutasi pada salah satu dari banyak gen yang terkait dengan kompleks FA utama akan membuat kompleks tersebut tidak berfungsi dan mengganggu seluruh jalur FA. Gangguan pada jalur ini menyebabkan akumulasi kerusakan DNA yang dapat menyebabkan kematian sel abnormal atau pertumbuhan abnormal. Kematian sel menyebabkan penurunan jumlah sel darah dan gangguan fisik yang berhubungan dengan anemia Fanconi. Pertumbuhan sel yang tidak terkendali dapat menyebabkan perkembangan leukemia myeloid akut atau kanker lainnya.

Sebagian besar kasus AF diwariskan secara resesif autosomal. Kelainan genetik resesif terjadi ketika seseorang mewarisi dua salinan gen abnormal untuk sifat yang sama, satu dari setiap orang tua. Jika seseorang mewarisi satu gen normal dan satu gen untuk penyakit, orang tersebut akan membawa penyakit tetapi biasanya tidak akan menunjukkan gejala. Risiko untuk dua orang tua pembawa yang keduanya mewariskan gen yang diubah dan menginfeksi bayi adalah 25% pada setiap kehamilan. Risiko mengandung anak yang merupakan pembawa sebagai orang tua adalah 50% pada setiap kehamilan. Peluang seorang anak menerima gen normal dari kedua orang tuanya adalah 25%. Risikonya sama untuk pria dan wanita.

Orang tua yang merupakan kerabat dekat (saudara laki-laki dan perempuan) lebih mungkin daripada tidak berhubungan orang tua yang memiliki gen abnormal yang sama, yang meningkatkan risiko memiliki anak dengan genetik resesif kekacauan.

Mutasi pada gen berikut juga menyebabkan AF dan diturunkan secara autosomal resesif: BRCA2, BRIP1, FANCB, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCI, ERCC4, FANCL, FANCM, PALB2, RAD51C, SLX4 dan UBE2T.

gen FANCB terletak pada kromosom X dan menyebabkan kurang dari 1% dari semua kasus AF. Gen ini diturunkan sebagai sifat resesif terkait-X.

Kelainan genetik terkait-X adalah kondisi yang disebabkan oleh gen abnormal pada kromosom X dan terjadi terutama pada pria. Wanita dengan gen yang berubah pada salah satu kromosom X mereka adalah pembawa gangguan tersebut. Wanita pembawa biasanya tidak menunjukkan gejala karena wanita memiliki dua kromosom X dan hanya satu yang membawa gen yang diubah. Pria memiliki satu kromosom X, yang diwarisi dari ibu mereka, dan jika seorang pria mewarisi kromosom X yang mengandung gen yang diubah, ia akan mengembangkan penyakit. Wanita dengan kelainan terkait X memiliki peluang 25% untuk memiliki anak perempuan karier yang serupa pada setiap kehamilan, 25% kemungkinan memiliki anak perempuan non-operator, 25% kemungkinan memiliki anak laki-laki yang terkena penyakit, dan 25% kemungkinan tidak terpengaruh. putra. Jika seorang pria dengan kelainan terkait-X mampu bereproduksi, dia akan mewariskan gen yang diubah ke semua putrinya yang akan menjadi pembawa. Seorang pria tidak dapat mewariskan gen terkait-X kepada putranya, karena pria selalu mewariskan kromosom Y mereka alih-alih kromosom X mereka kepada keturunan pria.

Mutasi gen RAD51 menyebabkan AF dominan autosomal. Kelainan genetik dominan terjadi ketika hanya satu salinan gen abnormal yang diperlukan untuk menyebabkan kelainan tertentu. Gen abnormal dapat diwarisi dari salah satu orang tua, atau dapat merupakan hasil dari mutasi baru (perubahan gen) pada orang yang terkena. Risiko mewariskan gen abnormal dari orang tua yang terkena kepada keturunannya adalah 50% untuk setiap kehamilan. Risikonya sama untuk pria dan wanita. Sampai saat ini, semua pasien dengan AF karena mutasi gen RAD51 spontan (de novo) mutasi genetik yang terjadi pada sel telur atau sperma. Dalam situasi seperti itu, kelainan ini tidak diturunkan dari orang tua.

Populasi yang terkena dampak

Perkiraan kejadian anemia Fanconi adalah sekitar 1 dari 136.000 kelahiran. Penyakit ini lebih sering terjadi pada orang Yahudi Ashkenazi, orang Roma di Spanyol, dan orang kulit hitam Afrika Selatan.

Diagnostik

Diagnosis AF didasarkan pada evaluasi klinis yang cermat, riwayat pasien yang terperinci, identifikasi fitur karakteristik, dan berbagai tes khusus.

Tes definitif untuk AF saat ini adalah tes ruptur kromosom: beberapa sel darah pasien dirawat dalam tabung reaksi dengan bahan kimia yang menyatukan DNA. Sel normal mampu memperbaiki sebagian besar kerusakan dan tidak terlalu terpengaruh, sedangkan dengan penyakit, sel menunjukkan kerusakan kromosom yang nyata. Dua bahan kimia yang biasa digunakan untuk tes ini: DEB (diepoxybutane) dan MMC (mitomycin C). Tes-tes ini dapat dilakukan sebelum lahir pada sel-sel dari vili korionik atau dari cairan ketuban.

Tes darah dapat dilakukan untuk menentukan kadar sel darah merah dan putih serta trombosit. Pemeriksaan sinar-X dapat mengungkapkan keberadaan dan tingkat malformasi tulang dan kelainan struktural internal.

Banyak kasus anemia Fanconi tidak terdiagnosis sama sekali atau tidak terdiagnosis tepat waktu. AF harus dicurigai dan diperiksa untuk keberadaan setiap anak yang lahir dengan kelainan ibu jari dan tangan yang dijelaskan sebelumnya. Siapa pun yang mengembangkan anemia aplastik pada usia berapa pun harus menjalani tes AF, bahkan jika tidak ada cacat lain. Setiap pasien yang berkembang pada usia dini karsinoma sel skuamosa kepala dan leher, gastrointestinal saluran atau sistem ginekologi dengan atau tanpa penggunaan tembakau atau alkohol, harus diperiksa untuk: AF. Banyak pasien AF tidak menunjukkan kelainan lain. Tes AF harus dilakukan sebelum mempertimbangkan transplantasi sel induk untuk anemia aplastik atau pengobatan kanker karena kemoterapi standar dan protokol radiasi dapat menjadi racun bagi pasien dengan penyakit.

Tes genetik molekuler tersedia untuk semua 18 gen yang terkait dengan AF. Uji komplementasi biasanya dilakukan terlebih dahulu untuk menentukan gen mana yang bermutasi. Anda kemudian dapat menganalisis urutan gen yang sesuai untuk menentukan mutasi spesifik pada gen tersebut. Jika tidak ada mutasi yang teridentifikasi, analisis penghapusan / duplikasi gen tersedia secara klinis.

Analisis mutasi yang ditargetkan tersedia untuk mutasi Yahudi Ashkenazi yang umum FANCC.

- Riset klinikal.

Untuk menentukan tingkat penyakit pada individu yang didiagnosis dengan AF, tes berikut direkomendasikan, jika perlu:

• Pemeriksaan USG ginjal dan saluran kemih.
• Tes pendengaran formal.
• Penilaian perkembangan (terutama penting untuk balita dan anak usia sekolah).
• Menghubungi dokter mata, otolaryngologist, endokrinologis, ahli bedah tangan, ginekolog (untuk wanita, seperti yang ditunjukkan), gastroenterologis, urolog, dokter kulit, ahli bedah THT, konsultan genetik.
• Evaluasi oleh ahli hematologi, termasuk hitung darah lengkap, hemoglobin janin dan aspirasi sumsum tulang untuk studi morfologi sel dan kromosom (sitogenetika), serta biopsi untuk menentukan selularitas.
• Pengetikan HLA individu, saudara kandung dan orang tua untuk mempertimbangkan transplantasi sel induk hematopoietik.
• golongan darah lengkap.
• Kimia darah (penilaian kondisi hati, ginjal, kelenjar tiroid, lipid dan zat besi).

Pengobatan anemia Fanconi

Pengobatan anemia Fanconi berfokus pada gejala spesifik yang dialami setiap orang. Perawatan mungkin memerlukan tim spesialis yang terkoordinasi. Dokter anak, ahli bedah, ahli jantung, spesialis ginjal (nefrologis), urolog, gastroenterologis, spesialis yang mengevaluasi dan mengobati masalah pendengaran (ahli audiologi dan otolaryngologist), spesialis mata dan profesional kesehatan lainnya mungkin perlu merencanakan perawatan secara sistematis dan komprehensif. korban.

Rekomendasi pengobatan disepakati pada konferensi konsensus 2014 ( https://www.nhlbi.nih.gov/health/health-topics/topics/fanconi/).

• Pemberian androgen (hormon pria): androgen meningkatkan jumlah darah pada sekitar 50% orang dengan AF. Respon paling awal adalah pada sel darah merah, dengan peningkatan hemoglobin biasanya terjadi dalam satu atau dua bulan pertama pengobatan. Respon terhadap jumlah sel darah putih dan jumlah trombosit bervariasi. Reaksi trombosit biasanya tidak lengkap dan mungkin tidak terlihat sampai beberapa bulan terapi. Peningkatan biasanya terbesar untuk jumlah sel darah merah. Resistensi terhadap terapi dapat berkembang seiring waktu.
• Faktor pertumbuhan hematopoietik: faktor perangsang koloni granulosit (G-CSF) dapat meningkatkan jumlah neutrofil pada beberapa orang. Biasanya digunakan hanya untuk mendukung penyakit penyerta.
• Transplantasi Sel Induk Hematopoietik (HSCT): satu-satunya terapi terapeutik untuk manifestasi hematologi AF. Sel punca donor dapat diperoleh dari sumsum tulang, darah tepi, atau darah tali pusat.
• Pengobatan kanker: Pengobatan neoplasma ganas merupakan tantangan karena peningkatan toksisitas yang terkait dengan kemoterapi dan radiasi pada anemia Fanconi. Perhatian harus dilakukan di pusat-pusat dengan pengalaman dalam merawat pasien dengan AF.

Pembedahan mungkin diperlukan untuk memperbaiki malformasi tulang seperti ibu jari dan tulang lengan bawah, cacat jantung, dan gangguan gastrointestinal seperti fistula trakeoesofageal atau atresia esofagus, dan anus atresia.

Bahan kimia tertentu dapat meningkatkan risiko kelainan kromosom pada orang dengan AF dan harus dihindari bila memungkinkan. Bahan kimia ini termasuk asap tembakau, formaldehida, herbisida, dan pelarut organik seperti bensin atau pengencer cat.

Konseling genetik direkomendasikan untuk individu yang terkena dampak dan keluarga mereka.