Sindrom Martin-Bell: apa itu, tanda dan gejala, pengobatan, prognosis

informasi Umum

Sindrom Martin Bell (sindrom X rapuh) Merupakan penyakit keturunan yang ditandai dengan keterbelakangan mental sedang pada anak laki-laki dan perempuan. Anak laki-laki yang terkena kadang-kadang memiliki ciri fisik khas lainnya, termasuk kepala besar, wajah panjang, dahi dan dagu menonjol, telinga menonjol, dan testis besar, tetapi tanda-tanda ini berkembang seiring waktu dan mungkin tidak muncul sampai aktivitas seksual pematangan. Keterlambatan motorik dan bahasa biasanya ada, tetapi seiring waktu mereka menjadi lebih jelas. Kelainan perilaku, termasuk perilaku autis, umum terjadi pada kedua jenis kelamin.

Sindrom Fragile X telah ditemukan di semua kelompok etnis dan ras besar dan disebabkan oleh kelainan (mutasi) pada gen FMR1. FMR1 Adalah gen yang terletak pada kromosom X yang menghasilkan protein yang disebut FMRP, yang penting untuk berfungsinya sel. Sindrom ini kemudian dikenal sebagai sindrom X rapuh karena beberapa orang dengannya gangguan tersebut menemukan segmen kromosom X mereka yang tampaknya rusak (walaupun tidak sepenuhnya) terputus). Belakangan diketahui bahwa gen 

FMR1 terletak persis di mana kromosom X tampak "rapuh" pada individu yang terkena.

Kromosom, yang ada dalam inti sel manusia, membawa informasi genetik setiap orang. Sel-sel tubuh manusia biasanya memiliki 46 kromosom. Pasangan kromosom manusia diberi nomor 1 sampai 22, dan kromosom seks diberi label X dan Y. Pria memiliki satu kromosom X dan satu Y, sedangkan wanita memiliki dua kromosom X. Setiap kromosom memiliki lengan pendek, berlabel "p", dan lengan panjang, berlabel "q". Kromosom dibagi lagi menjadi banyak pita bernomor. Misalnya, "kromosom Xq27.3" mengacu pada pita 27,3 pada lengan panjang kromosom X, tempat gen berada FMR1. Garis-garis bernomor menunjukkan lokasi ribuan gen yang ada pada setiap kromosom.

Gangguan dominan terkait-X, seperti sindrom X rapuh, disebabkan oleh gen abnormal yang terletak pada kromosom X. Wanita dengan gen abnormal dapat terkena gangguan ini. Pria cenderung lebih parah sakitnya daripada wanita.

Ini adalah tidak adanya atau penurunan serius dalam protein yang dihasilkan oleh genom FMR1, FMRP, menyebabkan sindrom Martin-Bell. Mutasi gen FMR1 menyebabkan kerugian atau penurunan FMRP. Hampir semua individu yang terkena memiliki ketidakstabilan pada gen, mengakibatkan peningkatan jumlah salinan dari bagian gen yang disebut pengulangan trinukleotida sitosin-guanin-guani (CHG). Jika ada lebih dari 200 pengulangan, perubahan kimia yang tidak normal terjadi di FMR1, disebut metilasi. Perluasan daerah pengulangan CHG menjadi lebih dari 200 pengulangan, disertai dengan metilasi gen yang disebut "mutasi lengkap", menyebabkan hilangnya FMRP, yang menyebabkan sindrom Martin-Bell. Penyakit ini lebih sering terjadi pada pria dan lebih parah pada mereka.

Mutasi di FMR1 tidak biasa dibandingkan dengan mutasi yang ditemukan pada gen lain. Beberapa orang membawa 55 hingga 200 pengulangan CHH yang disebut "premutasi", biasanya tanpa gejala yang terkait dengan sindrom Martin-Bell. Namun, orang-orang ini berisiko memiliki anak atau cucu dengan sindrom Martin-Bell, serta risiko memiliki dua gangguan yang timbul pada masa dewasa, sindrom tremor / ataksia terkait-X yang rapuh dan ovarium primer kegagalan. Penyakit ini telah disebut gangguan terkait FMR1. (Silakan baca bagian "Penyebab dan Gejala Terkait Gangguan" dalam artikel ini untuk mendapatkan penjelasan lebih rinci tentang perkiraan awal dan deskripsi singkat tentang pelanggaran tersebut, berkaitan dengan FMR1).

Tanda dan gejala

Sindrom Martin-Bell ditandai dengan keterbelakangan mental ringan pada pria dan wanita yang terkena. Karakteristik fisik pada laki-laki yang terkena bervariasi dan mungkin tidak terlihat sampai pubertas. Gejala-gejala ini mungkin termasuk:

• kepala besar;
• wajah panjang;
• dahi dan dagu yang menonjol;
• telinga yang menonjol;
• sendi longgar;
• testis besar.

Gejala lain mungkin termasuk:

• kaki datar;
• infeksi telinga yang sering;
• tonus otot rendah;
• wajah sempit panjang;
• langit-langit berkubah tinggi;
• masalah gigi;
• strabismus;
• masalah jantung, termasuk prolaps katup mitral.

Beberapa pasien mungkin juga mengalami keterlambatan perkembangan motorik, hiperaktif, masalah perilaku, berjalan jinjit, dan/atau kejang sesekali. Perilaku autis juga umum, seperti kontak mata yang buruk, tepukan tangan, dan/atau perilaku merangsang diri sendiri. Keterlambatan motorik dan bahasa biasanya ada, tetapi seiring waktu mereka menjadi lebih jelas.

Penyebab

Seperti disebutkan di atas, Martin Bell Syndrome (Fragile X Syndrome) disebabkan oleh mutasi pada gen FMR1terletak pada kromosom X di Xq27.3. Orang dengan sindrom X rapuh hampir selalu memiliki (lebih dari 99% kasus) mutasi gen lengkap FMR1, yang berarti mereka memiliki lebih dari 200 pengulangan CHH dan metilasi gen yang abnormal. Metilasi adalah perubahan kimia dalam DNA yang membawa kode genetik suatu gen, dan metilasi abnormal yang terkait dengan sindrom tersebut. Martin-Bell, mengarah pada fakta bahwa gen tidak mampu menghasilkan FMRP, protein yang diproduksi oleh gen FMR1, yang diperlukan untuk normal perkembangan.

Dalam kasus yang jarang terjadi, beberapa pasien dengan sindrom tersebut memiliki beberapa atau semua gen yang hilang FMR1 karena penghapusan DNA pada kromosom X, di mana FMR1 berada, dan memiliki sindrom ini karena fakta bahwa sel mereka tidak menghasilkan FMRP. Pasien ultra-langka dengan penyakit ini ditemukan memiliki mutasi pada satu basis DNA (disebut mutasi titik), yang mengakibatkan FMRP hilang atau rusak. FMRP terlibat dalam membuat koneksi antara neuron (sel saraf) di otak. Tidak adanya atau pengurangan berat protein ini menyebabkan gejala sindrom Martin-Bell.

Premutasi (mutasi awal) memiliki pengulangan 55-200 CHG dan berpotensi tidak stabil. Individu dengan premutasi gen FMR1tidak memiliki sindrom Martin-Bell, tetapi orang dewasa berisiko mengalami sindrom tremor / ataksia terkait-X yang rapuh dan kegagalan ovarium primer.

Ketika diturunkan dari generasi ke generasi, pra-mutasi bisa menjadi tidak stabil dan menjadi lengkap mutasi, tetapi risiko ketidakstabilan berbeda tergantung pada apakah pra-mutasi itu perempuan atau laki-laki lantai. Wanita dengan gen FMR1 pra-mutasi berisiko memiliki bayi dengan sindrom Martin-Bell, karena jumlah pengulangan CHH dapat meningkat ketika gen diturunkan ke generasi berikutnya. Semakin banyak salinan CHH dalam premutasi, semakin besar kemungkinan mereka akan tumbuh dan menjadi mutasi lengkap yang menyebabkan sindrom pada keturunannya.

Ketika pejantan pra-mutasi berkembang biak, anak laki-laki mereka tidak berisiko mewarisi pra-mutasi karena ayah tidak mewariskan kromosom X kepada anak laki-laki mereka. Sebaliknya, wanita yang ayahnya memiliki pra-mutasi selalu mewarisinya, dan dengan demikian cucu dari pria dengan pra-mutasi berisiko mengembangkan sindrom X rapuh. Karena premutasi relatif stabil ketika diturunkan dari ayah ke anak perempuan, anak perempuan hampir tidak pernah terkena Sindrom Fragile X. Namun, anak-anak mereka berisiko lebih tinggi karena premutasi dapat menjadi tidak stabil ketika diteruskan ke generasi berikutnya.

Gen normal FMR1 memiliki sekitar 5-44 CHG berulang, dan jumlah ini tetap stabil dari generasi ke generasi. Kadang-kadang, beberapa orang dengan 45-54 repetisi akan memiliki sedikit ketidakstabilan, sehingga orang-orang ini akan memiliki beberapa (atau lebih sedikit) repetisi daripada orang tua mereka. Jumlah pengulangan FMR1 antara 45 dan 54 disebut "intermediate" atau "zona abu-abu", tetapi ini tidak signifikan. ketidakstabilan tidak menyebabkan munculnya gejala atau gangguan sindrom Martin-Bell, berkaitan dengan FMR1. Adanya tingkat pengulangan menengah CHG masih dianggap dalam kisaran pengulangan normal.

Populasi yang terkena dampak

Sindrom Martin-Bell mempengaruhi sekitar 1 dari 4.000 pria dan 1 dari 6.000 hingga 8.000 wanita; yaitu, penyakit ini menyerang sekitar dua kali lebih banyak pria daripada wanita. Namun, sekitar empat kali lebih banyak wanita membawa gen yang diubah daripada pria (1:250 wanita dan 1:1000 pria). Sindrom Fragile X telah ditemukan di semua kelompok etnis dan ras utama.

Gangguan simtomatik

Premutasi gen FMR1 terkait dengan dua gangguan lain, dan kondisi ini disebut gangguan yang terkait dengan FMR1. Tidak semua orang dengan premutasi akan mengalami gangguan yang berhubungan dengan FMR1, tetapi kehadiran premutasi meningkatkan risiko perkembangannya.

1. Sindrom tremor / ataksia terkait-X yang rapuh ditandai dengan kelainan gerak progresif pada orang dewasa (ataksia) dan gerakan tak sadar berirama (tremor), yang terutama menyerang pria. Orang dengan kondisi ini memiliki premutasi gen. FMR1 (55-200 pengulangan CHG). Diagnosis sindrom ini dapat diperumit oleh kesamaannya dengan gangguan dewasa akhir lainnya seperti: penyakit Parkinson.
2. Berkaitan dengan FMR1kegagalan ovarium primer (PNI) didefinisikan sebagai mati haid di bawah usia 40 tahun pada wanita dengan pra-mutasi gen FMR1 (55-200 pengulangan CHG). Risiko PJI pada pembawa premutasi adalah sekitar 21%. Wanita dengan PNI yang tidak diketahui penyebabnya memiliki risiko 1/50 menjadi pembawa premutasi gen FMR1.

Beberapa gejala gangguan berikut mungkin juga mirip dengan sindrom Martin-Bell. Perbandingan dapat berguna untuk diagnosis banding:

• Sindrom Freiks langka dan disebabkan oleh gen abnormal FMR2terletak pada kromosom X sangat dekat dengan situs gen FMR1. gen normal FMR2 mengandung 6-35 salinan CCG, dan orang dengan kelainan tersebut memiliki lebih dari 200 salinan CCG dalam gen FMR2. Efek gen FMR2 dengan 35-200 eksemplar, CCG belum teridentifikasi, mungkin karena kelainannya ringan. Gejala umum sindrom Freiks termasuk keterbelakangan mental ringan dan kemungkinan keterlambatan perkembangan.
• Sindrom Renpenning adalah salah satu gangguan keterbelakangan mental terkait kromosom X yang menyerang anak laki-laki, hampir tidak termasuk anak perempuan. Sangat jarang bagi anak perempuan untuk memiliki sindrom ini. Hal ini ditandai dengan keterbelakangan mental yang parah, perawakan pendek, kepala kecil (microcephaly), dan testis kecil. Keterlambatan perkembangan terjadi pada awal sindrom Renpenning, ketika anak belajar berjalan pada usia 2-3 tahun dan dapat mengucapkan kata-kata sederhana pada usia 3-4 tahun. Meskipun anak laki-laki yang terkena mungkin tampak normal secara fisik, lingkar kepala dan tinggi badannya akan berada dalam kisaran normal yang lebih rendah. Setelah pubertas, testis akan lebih kecil dari biasanya. Diagnosis sangat sulit, terutama jika hanya ada satu orang dengan cacat mental dalam keluarga. Diagnosis harus didasarkan pada bukti pewarisan sebagai sifat kromosom X dan penentuan bahwa gen yang terkena terletak di lengan pendek (pada Xp11.1-p11.4) dari kromosom X.

Diagnostik

Lebih dari 99% orang dengan sindrom Martin-Bell memiliki mutasi lengkap (lebih dari 200 pengulangan CHH dan metilasi abnormal) pada gen FMR1. Pengujian genetik molekuler digunakan untuk menentukan jumlah pengulangan CHG pada gen FMR1, dan untuk untuk menentukan status metilasi gen FMR1, pengujian sering digunakan untuk mengidentifikasi area yang diperluas CHG.

Analisis kromosom menggunakan teknik khusus untuk menginduksi daerah rapuh dalam kromosom pernah digunakan untuk mendiagnosis sindrom Martin-Bell, tetapi tidak lagi digunakan untuk tujuan ini. Sindrom Fragile X adalah nama kedua yang diberikan untuk kondisi ini karena beberapa orang yang terkena, kromosom X tampak seolah-olah telah "rusak" dan disatukan oleh sedikit koneksi. Metode ini tidak lagi digunakan dalam diagnosis sindrom ini karena kurang akurat dan mahal dibandingkan metode molekuler.

Perawatan standar

Ada banyak perawatan untuk Sindrom Martin Bell yang dapat meningkatkan kehidupan orang-orang yang terkena dampak dan keluarga mereka. Ini termasuk pendidikan khusus, pelatihan pidato, integrasi profesional dan sensorik, dan program perubahan perilaku. Melalui upaya pendidikan, terapi, dan dukungan, semua orang dengan sindrom Martin-Bell dapat membuat kemajuan. Perawatan tambahan mungkin tergantung pada gejala spesifik pasien. Konseling genetik juga direkomendasikan untuk individu yang terkena dampak dan keluarga mereka.

Terdapat banyak klinik di Amerika Serikat dan di seluruh dunia yang mengobati Sindrom Fragile X. Klinik-klinik ini berspesialisasi dalam perawatan, terapi, dan dukungan bagi orang-orang dengan sindrom ini dan dapat membantu orang tua memilih obat-obatan untuk mengobati gejala-gejala tertentu. Obat baru kemungkinan akan muncul untuk merawat pasien, dan klinik khusus dapat membantu orang tua dengan informasi terkini.

Ramalan cuaca

Harapan hidup orang dengan sindrom X rapuh umumnya normal. Banyak orang yang terkena dampak aktif dan dalam kesehatan yang baik. Beberapa orang lebih rentan terhadap berbagai kondisi medis, seperti infeksi telinga dan/atau serangan epilepsi. Pemeriksaan rutin dan kesadaran akan peningkatan risiko kesehatan dapat meningkatkan prognosis pasien.