Sindrom Lee (Leia): apa itu, gejala, pengobatan, prognosis

Apa itu Sindrom Leigh?

Sindrom Lee (Sindrom Leigh) Merupakan penyakit neurometabolik genetik yang langka. Hal ini ditandai dengan degenerasi sistem saraf pusat (yaitu, otak, sumsum tulang belakang, dan saraf optik). Gejala sindrom Lee biasanya dimulai antara usia tiga bulan dan dua tahun, tetapi pada beberapa pasien, tanda dan gejala tidak muncul sampai beberapa tahun kemudian.

Gejala terkait dengan kerusakan neurologis progresif dan mungkin termasuk kehilangan sebelumnya keterampilan motorik yang diperoleh, kehilangan nafsu makan, muntah, lekas marah dan / atau kejang aktivitas. Saat sindrom Leigh berkembang, gejalanya mungkin juga termasuk kelemahan umum, ketidakhadiran tonus otot (hipotensi) dan episode asidosis laktat, yang dapat menyebabkan gangguan pernapasan dan ginjal fungsi.

Sindrom Leigh dapat disebabkan oleh beberapa kelainan enzim yang ditentukan secara genetik, awalnya dijelaskan lebih dari 60 tahun yang lalu. Kebanyakan orang dengan sindrom Lee memiliki cacat dalam produksi energi mitokondria, seperti kekurangan enzim kompleks rantai pernapasan mitokondria atau kompleks piruvat dehidrogenase. Dalam kebanyakan kasus, sindrom Lee diturunkan secara resesif autosomal. Namun, pewarisan resesif dan ibu terkait-X karena mutasi DNA mitokondria adalah rute transmisi tambahan.

Tanda dan gejala

Gejala sindrom Lee klasik (infantile necrotizing encephalopathy), gangguan neurologis progresif cepat, biasanya dimulai antara usia 3 bulan dan 2 tahun. Pada kebanyakan anak, tanda pertama yang terlihat adalah hilangnya keterampilan motorik yang diperoleh sebelumnya. Ketika penyakit memiliki onset dini (yaitu, 3 bulan), kehilangan kontrol kepala dan kemampuan mengisap yang buruk mungkin merupakan gejala pertama yang terlihat. Itu bisa disertai dengan dalam kehilangan selera makan, muntah intermiten, lekas marah, menangis terus-menerus dan kemungkinan kejang. Keterlambatan dalam mencapai milestone juga bisa terjadi. Anak-anak yang terkena mungkin tidak tumbuh dan menambah berat badan pada tingkat yang diharapkan (gagal berkembang).

Jika sindrom Lee muncul kemudian di masa kanak-kanak (misalnya, setelah 24 bulan), anak mungkin mengalami kesulitan dengan perumusan kata (disartria) dan koordinasi gerakan volunter seperti berjalan atau berlari (ataksia). Keterampilan intelektual yang diperoleh sebelumnya dapat berkurang dan cacat intelektual juga dapat terjadi.

Kerusakan neurologis progresif yang terkait dengan sindrom Leigh ditandai dengan berbagai gejala, termasuk:

• kelemahan umum;
• kurangnya tonus otot (hipotensi);
• kecanggungan;
• getaran;
• kejang otot (spastisitas) yang mengakibatkan gerakan kaki yang lambat dan kaku dan/atau kurangnya refleks tendon

Perkembangan neurologis lebih lanjut tertunda.

Episode asidosis laktat, yang ditandai dengan kadar asam laktat yang sangat tinggi dalam darah, otak, dan jaringan tubuh lainnya, dapat terjadi. Secara berkala, tingkat karbon dioksida dalam darah mungkin juga tinggi secara tidak normal (hiperkapnia). Asidosis laktat dan hiperkapnia dapat menyebabkan regresi psikomotor dan masalah pernapasan, jantung, atau ginjal.

Anak-anak dengan sindrom Lee biasanya memiliki masalah pernapasan, termasuk penghentian sementara pernapasan spontan (apnea), sesak napas (sesak napas), pernapasan cepat yang tidak normal (hiperventilasi) dan/atau pernapasan Cheyne-Stokes yang tidak normal. Beberapa anak mungkin juga mengalami kesulitan menelan (disfagia). Masalah penglihatan dapat mencakup gerakan mata cepat yang tidak normal (nistagmus), pupil lesu, strabismus, kelumpuhan otot mata tertentu (oftalmoplegia), kerusakan saraf pada mata (atrofi penglihatan), dan/atau gangguan penglihatan yang menyebabkan kebutaan.

Sindrom Lee juga dapat mempengaruhi jantung. Beberapa anak dengan kelainan ini mungkin mengalami pembesaran jantung yang tidak normal (hipertrofik). kardiomiopati) dan proliferasi membran fibrosa yang memisahkan berbagai bilik jantung (hipertrofi septum asimetris). Seiring waktu, gangguan dapat berkembang yang mempengaruhi saraf di luar sistem saraf pusat (neuropati perifer), menyebabkan kelemahan progresif pada lengan dan kaki.

Gejala bentuk kekanak-kanakan terkait-X dari sindrom Leigh mirip dengan sindrom Leigh klasik. Gejala sindrom Lee pada orang dewasa (subacute necrotizing encephalomyelopathy), suatu bentuk kelainan yang sangat jarang, biasanya dimulai pada masa remaja atau dewasa awal. Gejala awal biasanya terkait dengan penglihatan dan mungkin termasuk kelainan seperti bidang visual pusat yang kabur (skotoma sentral), buta warna dan/atau kehilangan penglihatan progresif karena degenerasi saraf optik (optik bilateral) atrophia). Dalam bentuk gangguan ini, masalah neurologis yang terkait dengan penyakit berkembang secara perlahan. Pada usia sekitar 50 tahun, menjadi lebih sulit bagi orang sakit untuk mengoordinasikan gerakan sukarela (ataksia).

Gejala akhir tambahan mungkin termasuk kelumpuhan parsial dan gerakan otot yang tidak disengaja (paresis spastik), kejang otot mendadak (kedutan klonik), tonik-klonik umum kejang-kejang dan / atau demensia berbagai tingkat keparahan.

Penyebab

Beberapa jenis kelainan metabolisme yang ditentukan secara genetik dapat menyebabkan sindrom Lee. Kondisi ini dapat disebabkan oleh kekurangan satu atau lebih enzim yang berbeda (misalnya, enzim rantai pernapasan mitokondria atau komponen enzim kompleks piruvat dehidrogenase). Defisiensi enzim ini disebabkan oleh perubahan (mutasi) pada salah satu dari beberapa gen penyakit yang berbeda (heterogenitas genetik). Mutasi ini dapat diwariskan sebagai sifat resesif autosomal, sifat resesif terkait-X, atau sebagai mutasi yang ditemukan pada DNA mitokondria. Dalam beberapa kasus sindrom Leigh, penyebab genetik tidak dapat diidentifikasi.

Informasi genetik terkandung dalam dua jenis DNA: Nuclear DNA (nDNA) terkandung dalam inti sel dan diwarisi dari kedua orang tua biologis. DNA mitokondria (mtDNA) ditemukan di mitokondria sel dan diwarisi secara eksklusif dari ibu bayi. Penyakit genetik yang disebabkan oleh mutasi nDNA (perubahan materi genetik) ditentukan oleh dua gen, satu dari ayah dan yang lainnya dari ibu. Kelainan genetik resesif terjadi ketika seseorang mewarisi gen abnormal yang sama untuk satu sifat dari setiap orang tua. Jika seseorang menerima satu gen normal dan satu gen untuk penyakit, orang tersebut akan menjadi pembawa penyakit, tetapi biasanya tanpa gejala. Risiko bahwa kedua orang tua pembawa akan mewariskan gen yang rusak dan oleh karena itu menginfeksi bayi adalah 25% pada setiap kehamilan. Risiko memiliki anak yang akan menjadi pembawa, seperti orang tua, adalah 50% pada setiap kehamilan. Peluang seorang anak untuk menerima gen normal dari kedua orang tuanya dan secara genetik normal untuk sifat khusus ini adalah 25%.

Defisiensi lain dalam enzim berbasis nDNA (misalnya, NADH-CoQ dan sitokrom c oksidase) juga bertanggung jawab untuk beberapa kasus sindrom Lee resesif autosomal. Defisiensi enzim spesifik ini telah dikaitkan dengan beberapa gen yang berbeda. Misalnya, mutasi gen SURF1, terletak pada kromosom 9, menyebabkan sindrom Leigh yang berhubungan dengan defisiensi sitokrom c-oksidase. Semua kelainan genetik yang beragam ini tampaknya memiliki efek yang sama pada sistem saraf pusat, yang mengakibatkan kerusakan neurologis progresif.

Literatur medis juga berisi data tentang bentuk resesif dari sindrom Leigh yang terkait dengan kromosom X nDNA. Bentuk penyakit ini telah dikaitkan dengan cacat gen spesifik yang dikenal sebagai subunit alfa E1 dari kompleks piruvat dehidrogenase yang terletak di lengan pendek (p) kromosom X (Xp22.2-22.1). Gangguan resesif terkait-X adalah kondisi yang dikodekan pada kromosom X. Wanita memiliki dua kromosom X, sedangkan pria memiliki satu kromosom X dan satu kromosom Y. Akibatnya, pada wanita, tanda-tanda penyakit pada kromosom X dapat ditutupi oleh gen normal pada kromosom X lainnya. Karena laki-laki hanya memiliki satu kromosom X, jika mereka mewarisi gen untuk penyakit yang ada pada X, itu akan diekspresikan. Pria dengan kelainan terkait-X mewariskan gen ke semua anak perempuan mereka, yang akan membawa penyakit, tetapi tidak pernah ke anak laki-laki mereka. Wanita yang merupakan pembawa kelainan terkait-X memiliki risiko 50 persen untuk menurunkan kondisi pembawa tersebut kepada anak perempuan mereka dan risiko 50 persen untuk menularkan penyakit tersebut kepada anak laki-laki mereka.

Dalam beberapa kasus, sindrom Lee dapat diturunkan dari ibu sebagai mutasi yang ditemukan pada DNA mitokondria. Ditemukan dalam ratusan atau ribuan di hampir setiap sel dalam tubuh, mitokondria mengatur produksi energi seluler dan membawa cetak biru genetik dari proses ini dalam DNA unik mereka sendiri (mtDNA). MtDNA dibawa oleh sperma dari ayah. Namun, dalam proses pembuahan, mtDNA sang ayah hilang. Akibatnya, semua mtDNA manusia berasal dari ibu. Ibu yang terkena akan mewariskan sifat tersebut kepada semua anaknya, tetapi hanya anak perempuan yang akan mewariskan mutasi ke generasi berikutnya.

Mutasi genetik yang ada pada mtDNA dapat melebihi jumlah salinan gen normal. Gejala mungkin tidak muncul sampai mutasi muncul dalam persentase yang signifikan dari mitokondria. Distribusi mtDNA normal dan mutan yang tidak merata di berbagai jaringan tubuh dapat mempengaruhi perbedaan sistem organ pada orang dari keluarga yang sama dan dapat menyebabkan gejala yang berbeda pada anggota yang sama keluarga.

Cacat mtDNA spesifik yang mungkin bertanggung jawab untuk beberapa kasus sindrom Leigh (mtDNA nt 8993), terkait dengan gen yang dikenal sebagai ATPase 6 (defisiensi kompleks V rantai pernapasan mitokondria [defisiensi ATPase]). Kasus-kasus ini kadang-kadang disebut sebagai sindrom Lee herediter atau sindrom Leigh terkait mtDNA.

Beberapa peneliti percaya bahwa kasus sindrom Lee pada orang dewasa dapat diturunkan sebagai sifat dominan autosomal karena mutasi nDNA. Kelainan genetik yang dominan terjadi ketika hanya satu salinan gen abnormal yang diperlukan agar suatu penyakit muncul. Karena kondisi ini dikaitkan dengan mutasi nDNA, gen abnormal dapat diturunkan dari salah satu orang tua atau mungkin akibat mutasi nDNA baru pada orang yang terkena. Risiko mewariskan gen abnormal dari orang tua yang terkena kepada keturunannya adalah 50 persen pada setiap kehamilan, terlepas dari jenis kelamin anak.

Populasi yang terkena dampak

Bentuk klasik dari sindrom Lee berkembang selama masa bayi (necrotizing encephalopathy pada anak-anak) dan biasanya dimulai antara usia 3 bulan dan 2 tahun. Bentuk penyakit ini mempengaruhi pria dan wanita dalam jumlah yang sama.

Dalam kasus sindrom Lee yang diturunkan sebagai sifat resesif terkait X, gejala biasanya berkembang pada masa bayi. Bentuk penyakit ini mempengaruhi hampir dua kali lebih banyak pria daripada wanita.

Dalam beberapa kasus yang jarang terjadi, sindrom Leigh dapat dimulai pada akhir masa remaja atau awal masa dewasa (ensefalomielopati nekrotikans subakut pada orang dewasa). Dalam kasus ini, yang mempengaruhi pria dua kali lebih banyak daripada wanita, penyakit berkembang lebih lambat daripada bentuk klasik penyakit.

Para peneliti pernah percaya bahwa bentuk klasik dari sindrom Lee menyumbang sekitar 80 persen kasus. Dalam literatur medis, prevalensi sindrom Lee diperkirakan 1 dari 36.000-40.000 kelahiran hidup.

Gangguan simtomatik

Gejala gangguan berikut mungkin mirip dengan sindrom Lee. Perbandingan dapat berguna untuk diagnosis banding:

• Sindrom Wernicke dan Sindrom Korsakoff Apakah gangguan terkait yang sering timbul dari defisiensi tiamin (vitamin b1). Sindrom Wernicke, juga dikenal sebagai ensefalopati Wernicke, adalah penyakit neurologis yang ditandai dengan: trias klinis kebingungan, ketidakmampuan untuk mengoordinasikan gerakan sukarela (ataksia), dan gangguan penglihatan mata. Sindrom Korsakoff adalah gangguan neurologis yang ditandai dengan hilangnya memori yang tidak proporsional dalam kaitannya dengan aspek mental lainnya. Ketika dua gangguan ini terjadi bersama-sama, istilah ini digunakan Sindrom Wernicke-Korsakoff. Sebagian besar kasus terjadi pada pecandu alkohol. Beberapa peneliti percaya bahwa sindrom Wernicke dan Korsakoff adalah gangguan yang terpisah tetapi terkait; yang lain percaya bahwa mereka adalah tahap yang berbeda dari gangguan atau spektrum penyakit yang sama. Sindrom Wernicke dianggap sebagai fase akut dengan durasi yang lebih pendek dan gejala yang lebih parah. Sindrom Korsakoff dianggap sebagai fase kronis dan merupakan kondisi jangka panjang.
• Penyakit Batten Merupakan kelainan genetik langka yang termasuk dalam kelompok kelainan neurometabolik degeneratif progresif yang dikenal sebagai neuronal ceroid lipofuscinosis. Gangguan-gangguan ini memiliki gejala-gejala tertentu yang serupa dan sebagian berbeda dalam usia di mana gejala-gejala tersebut muncul. Penyakit Batten dianggap sebagai bentuk remaja dari neuronal ceroid lipofuscinosis (NCL). SCL ditandai dengan akumulasi abnormal dari lemak tertentu, zat granular (yaitu, lipid berpigmen [lipopigmen] ceroid dan lipofuscin) di sel saraf (neuron) otak, serta di jaringan tubuh lainnya, yang dapat menyebabkan kemerosotan progresif (atrofi) pada area otak tertentu, gangguan neurologis dan gejala khas lainnya, dan tanda-tanda fisik. Gejala penyakit Batten biasanya muncul antara usia 5 dan 15, ketika kehilangan penglihatan progresif berkembang, epilepsi dan degenerasi neurologis progresif. Dalam beberapa kasus, gejala awal mungkin lebih samar dan termasuk kecanggungan, masalah keseimbangan, dan perubahan perilaku atau kepribadian. Penyakit Batten diturunkan sebagai sifat resesif autosomal dan paling sering terjadi pada keluarga keturunan Eropa Utara atau Skandinavia.
• penyakit Tay Sachs Adalah penyakit neurodegeneratif langka di mana defisiensi enzim (hexosaminidase A) menyebabkan akumulasi berlebihan lemak tertentu (lipid) yang dikenal sebagai gangliosida di otak dan saraf sel. Akumulasi gangliosida yang abnormal ini menyebabkan disfungsi progresif sistem saraf pusat. Gangguan ini mengacu pada penyakit penyimpanan lisosom. Lisosom adalah unit pencernaan utama dalam sel. Enzim dalam lisosom memecah atau "mencerna" nutrisi, termasuk beberapa karbohidrat kompleks dan lemak. Gejala yang terkait dengan penyakit Tay-Sachs mungkin termasuk respons terkejut yang berlebihan terhadap suara tiba-tiba, kelesuan, kehilangan keterampilan yang diperoleh sebelumnya (yaitu regresi psikomotor) dan tonus otot yang sangat berkurang (hipotensi). Seiring perkembangan penyakit, bayi dan anak-anak yang terkena dapat mengembangkan bintik-bintik merah ceri di lapisan tengah mata, kehilangan penglihatan dan tuli secara bertahap, peningkatan kekakuan otot dan keterbatasan gerakan, kemungkinan kelumpuhan, gangguan listrik yang tidak terkontrol di otak (epilepsi), dan gangguan proses kognitif (demensia). Bentuk klasik penyakit Tay-Sachs terjadi pada masa bayi; bentuk dewasa (penyakit Tay-Sachs onset lambat) dapat terjadi kapan saja dari masa remaja hingga pertengahan 30-an. Penyakit Tay-Sachs diturunkan secara resesif autosomal.
• Sindrom neuropati, ataksia dan retinitis pigmentosa merupakan kelainan genetik yang langka. Hal ini ditandai dengan penyakit saraf yang mempengaruhi saraf di luar sistem saraf pusat (neuropati perifer), gangguan kemampuan untuk mengoordinasikan gerakan sukarela (ataksia), kondisi mata yang dikenal sebagai retinitis pigmentosa (PR), dan banyak lagi anomali tambahan. PD adalah istilah umum untuk sekelompok gangguan penglihatan yang menyebabkan degenerasi progresif dari membran yang melapisi mata (retina), sehingga mengakibatkan gangguan penglihatan. Gejala spesifik sindrom pada setiap orang sangat bervariasi dari kasus ke kasus. Penyakit ini merupakan kelainan mitokondria herediter ibu. Sindrom ini disebabkan oleh mutasi spesifik yang mempengaruhi gen mitokondria yang dikenal sebagai gen ATPase 6. Mutasi ini juga dapat menyebabkan subtipe spesifik dari sindrom Lee.

Diagnostik

Diagnosis sindrom Leigh dapat dikonfirmasi dengan evaluasi klinis yang cermat dan berbagai tes khusus, khususnya teknik pencitraan tingkat lanjut. Pemindaian otak menggunakan magnetic resonance imaging (MRI) atau computed tomography (CT) dapat mengidentifikasi area abnormal di bagian otak tertentu (yaitu, ganglia basal, batang otak, dan seromas) zat). MRI menggunakan medan magnet dan gelombang radio untuk menghasilkan gambar penampang organ dan jaringan individu dalam tubuh. Selama CT scan, komputer dan sinar-X digunakan untuk membuat film yang menunjukkan gambar penampang struktur jaringan tertentu. Kista kecil atau besar dapat ditemukan di korteks serebral.

Tes laboratorium dapat mendeteksi tingkat tinggi produk limbah asam dalam darah (asidosis laktat), serta peningkatan kadar piruvat dan alanin. Gula darah (glukosa) mungkin sedikit lebih rendah dari biasanya. Enzim piruvat karboksilase mungkin tidak ada di hati, dan penghambat produksi tiamin difosfat mungkin ada dalam darah dan urin pasien. Beberapa anak dengan sindrom Lee mungkin mengalami defisiensi enzim kompleks piruvat dehidrogenase atau sitokrom c oksidase.

Perawatan standar

Tidak ada pengobatan yang terbukti untuk semua jenis sindrom Lee. Rekomendasi pengobatan terutama didasarkan pada studi label terbuka, laporan kasus dan pengamatan pribadi. Perawatan untuk sindrom Lee berfokus pada gejala spesifik yang dialami setiap orang. Perawatan mungkin memerlukan upaya terkoordinasi dari tim spesialis. Dokter Anak, Ahli Jantung, Ahli Saraf, Evaluasi Pendengaran dan Profesional Perawatan (Audiolog), Dokter Mata dan penyedia layanan kesehatan lainnya mungkin memerlukan perencanaan yang sistematis dan komprehensif untuk pengobatan yang efektif anak.

Perawatan yang paling umum untuk sindrom Leigh adalah pemberian tiamin (vitamin B1) atau turunannya. Beberapa orang dengan gangguan ini mungkin mengalami perbaikan gejala sementara dan sedikit perlambatan dalam perkembangan penyakit. Untuk pasien dengan sindrom Lee yang juga memiliki kekurangan enzim kompleks piruvat dehidrogenase, diet tinggi lemak dan rendah karbohidrat.

Ramalan

Prognosis sindrom Lee buruk, harapan hidup sebagian besar pasien rendah, hingga beberapa tahun.