Atrofi otot tulang belakang: apa itu, pengobatan, pengobatan, prognosis

Apa itu atrofi otot tulang belakang?

Atrofi otot tulang belakang (SMA) adalah sekelompok penyakit bawaan yang ditandai dengan hilangnya sel saraf tertentu di sumsum tulang belakang yang disebut neuron motorik atau sel tanduk anterior. Neuron motorik (yaitu neuron motorik) menerima impuls saraf yang ditransmisikan dari otak ke sumsum tulang belakang (batang otak), dan, pada gilirannya, mengirimkan impuls ke otot melalui perifer saraf. Hilangnya neuron motorik menyebabkan kelemahan otot progresif dan pengecilan (atrofi) otot-otot yang paling dekat dengan batang tubuh (otot proksimal), seperti bahu, pinggul, dan punggung. Otot-otot ini sangat penting untuk merangkak, berjalan, duduk, dan kontrol kepala. Jenis SMA yang lebih parah dapat mempengaruhi otot-otot yang terlibat dalam menelan dan bernapas. SMA dibagi menjadi subtipe berdasarkan usia onset dan pencapaian maksimum. SMA tipe 0, 1, 2, 3, dan 4 diturunkan sebagai kelainan genetik resesif autosomal dan berhubungan dengan kelainan (mutasi) pada gen 

SMN1 dan SMA2yang terletak pada kromosom 5.

Tanda dan gejala

SMA tipe 0 - bentuk penyakit yang paling parah, ditandai dengan penurunan mobilitas janin, kelainan sendi, kesulitan menelan, dan gagal napas.

​SMA tipe 1 - jenis atrofi otot tulang belakang yang paling umum, serta bentuk penyakit yang parah. Bayi dengan SMA tipe 1 mengalami kelemahan parah sebelum usia 6 bulan dan tidak pernah duduk sendiri. Kelemahan otot, kurangnya perkembangan motorik, dan tonus otot yang buruk adalah manifestasi klinis utama dari SMA tipe 1. Bayi dengan prognosis yang paling parah memiliki masalah mengisap atau menelan. Beberapa orang mengalami pernapasan diafragma (perut) dalam beberapa bulan pertama kehidupan. Kelemahan otot terjadi pada kedua sisi tubuh, otot mata tidak terpengaruh. Kedutan lidah adalah hal biasa. Kecerdasan itu biasa. Sebagian besar anak yang sakit meninggal sebelum usia dua tahun, tetapi kelangsungan hidup mungkin bergantung pada derajat fungsi pernapasan.

Timbulnya kelemahan pada pasien dengan SMA tipe 2 biasanya 6 sampai 12 bulan. Anak-anak yang sakit dapat duduk sendiri pada tahap awal perkembangan, tetapi bahkan tidak dapat berjalan 3 meter sendiri. Tremor hampir selalu diamati pada SMA tipe 2 (getaran) jari. Sekitar 70% dari mereka yang terkena tidak memiliki refleks tendon dalam. Mereka yang memiliki SMA tipe 2 biasanya tidak dapat duduk sendiri pada usia remaja pertengahan atau setelahnya.

Pasien dengan SMA tipe 3 (Sindrom Kugelberg-Welander) belajar berjalan, tetapi sering jatuh dan mengalami kesulitan menaiki dan menuruni tangga pada usia 2-3 tahun. Kaki lebih terpengaruh daripada lengan. Prognosis jangka panjang tergantung pada derajat fungsi motorik yang dicapai selama masa kanak-kanak.

Timbulnya kelemahan otot pada orang dengan SMA tipe 4 datang setelah 10 tahun; pasien ini biasanya dalam perawatan rawat jalan hingga 60 tahun.

Komplikasi SMA meliputi:

• skoliosis;
• kontraktur sendi;
• radang paru-paru;
• gangguan metabolisme seperti metabolisme yang parah asidosis dan asiduria dikarboksilat.

Penyebab

Atrofi otot tulang belakang dari semua jenis diturunkan sebagai kelainan genetik resesif autosomal dan dikaitkan dengan kelainan (mutasi) pada gen SMN1 dan SMA2 pada kromosom 5 pada lokus kromosom 5q11-q13. SMA1 dianggap sebagai gen utama penyebab penyakit. Sekitar 95-98% pasien mengalami delesi gen SMA1 dan 2-5% memiliki mutasi spesifik pada gen SMA1yang menyebabkan penurunan produksi protein SMN. Ketika tiga atau lebih salinan gen juga ada SMA2, penyakitnya mungkin lebih ringan.

Penyakit genetik didefinisikan oleh kombinasi gen untuk sifat tertentu yang ditemukan pada kromosom yang diterima dari ayah dan ibu.

Kelainan genetik resesif terjadi ketika seseorang mewarisi gen abnormal yang sama untuk sifat yang sama dari setiap orang tua. Jika seseorang menerima satu gen normal dan satu gen untuk penyakit, mereka akan menjadi pembawa penyakit, tetapi biasanya tanpa gejala. Risiko dua orang tua pembawa mewariskan gen yang rusak dan karena itu memiliki anak yang sakit adalah 25% pada setiap kehamilan. Risiko memiliki anak yang akan menjadi pembawa, seperti orang tua, adalah 50% setiap kehamilan. Probabilitas bahwa seorang anak akan menerima gen normal dari kedua orang tuanya dan secara genetik normal untuk sifat ini adalah 25%. Risikonya sama untuk pria dan wanita.

Populasi yang terkena dampak

Insiden SMA adalah sekitar 1 dari 10.000 kelahiran hidup.

Diagnostik

Diagnosis SMA dicurigai ketika ada gejala dan dikonfirmasi dengan pengujian genetik molekuler. Tes genetik molekuler digunakan untuk menentukan adanya mutasi pada gen SMN1. SMA tipe 0, 1, 2, 3, dan 4 disebabkan oleh hilangnya sebagian atau seluruh gen SMN1, dan sekitar 95% pasien yang terkena akan menunjukkan penghapusan kedua salinan bagian tertentu (ekson 7 atau ekson 8) gen. Sekitar 5% dari mereka yang terkena dampak akan mengalami penghapusan ekson 7 dalam satu salinan gen SMN1 dan mutasi lain pada salinan gen yang berbeda SMN1. Pengujian genetik molekuler juga dapat digunakan untuk menentukan jumlah salinan gen SMN2.

Sebelum munculnya pengujian molekuler, studi neurofisiologis digunakan untuk diagnosis dan biopsi otot, tetapi tes ini jarang digunakan saat ini, kecuali jika ada masalah dengan genetik molekuler pengujian.

Perawatan standar

- Nusinersen.

Pada Desember 2016, Food and Drug Administration (FDA) Food and Drug Administration (FDA) telah menyetujui nusinersen (Spinraza), obat pertama yang disetujui untuk pengobatan anak-anak (termasuk bayi baru lahir) dan orang dewasa dengan atrofi otot tulang belakang. Nusinersen adalah oligonukleotida antisense yang dikembangkan untuk pengobatan SMA yang disebabkan oleh mutasi pada kromosom 5q yang menyebabkan defisiensi protein SMN. Menggunakan uji in vitro dan studi pada model hewan transgenik SMA, telah ditunjukkan bahwa nusinersen meningkatkan penggabungan ekson 7 ke dalam transkrip asam ribonukleat (mRNA) SMN2 dan produksi protein full-length SMN.

Dukungan Nusinersen didasarkan pada penelitian ENDEAR. Studi ENDEAR (n = 121) adalah studi acak, tersamar ganda, terkontrol palsu studi fase 3 pada pasien dengan onset infantil (kemungkinan besar berkembang menjadi tipe 1) SMA. Dalam analisis sementara yang direncanakan, persentase yang lebih besar dari bayi yang menerima nusinersen mencapai respon motorik dibandingkan dengan mereka yang tidak menerima pengobatan (40% berbanding 0%; p <0,0001) menurut Hammersmith Infant Neurological Examination (HINE). Selain itu, persentase yang lebih kecil dari pasien meninggal pada kelompok nusinersen (23%) dibandingkan dengan pasien yang tidak diobati (43%).

Data sementara dari studi fase 3 lainnya, CHERISH, termasuk 126 pasien non-rawat jalan dengan SMA onset lambat (sesuai dengan tipe 2), termasuk pasien dengan tanda dan gejala onset > 6 bulan dan 2 sampai 12 tahun pada saat penyaringan. Analisis sementara yang telah ditentukan sebelumnya menunjukkan perbedaan 5,9 poin (p = 0,0000002) pada 15 bulan antara kelompok perlakuan (n = 84) dan pemeriksaan sham-controlled (n = 42) yang diukur dengan Hammersmith Extended Functional Motor Scale (HFMSE). Dari awal hingga 15 bulan pengobatan, pasien dalam kelompok nusinersen mencapai peningkatan rata-rata 4.0 poin pada HFMSE, sementara pasien yang tidak menerima pengobatan menurun rata-rata 1.9 poin.

- Dia benar-benar abeparvec.

Onsemnogen abeparvovec (Zolgensma) adalah terapi gen rekombinan berdasarkan AAV9, dirancang untuk mengirimkan salinan gen yang mengkode protein neuron motorik kelangsungan hidup manusia (eng. Kelangsungan hidup neuron motorik [SMN]). Ini diindikasikan untuk terapi penggantian gen pada anak-anak usia 2 tahun dan lebih muda dengan atrofi otot tulang belakang tipe 1. (juga disebut penyakit Werdnig-Hoffmann) yang memiliki mutasi biallelic pada gen survival motor neuron 1 (SNM1).

Persetujuan tersebut didasarkan pada studi fase 3 STR1VE yang sedang berlangsung dan studi START fase 1 yang telah selesai. Lima belas pasien dengan SMA tipe 1 menerima dosis tunggal virus terkait adeno serotipe 9 intravena yang membawa DNA SMN komplementer yang mengkode protein SMN yang hilang. Pada saat kliping data, semua 15 pasien hidup dan bebas dari komplikasi pada usia 20 bulan, dibandingkan dengan tingkat kelangsungan hidup 8% pada kohort historis. Dalam kohort dosis tinggi, peningkatan cepat dari nilai awal dalam skor CHOP INTEND setelah pengiriman gen dengan peningkatan sebesar 9,8 poin setelah 1 bulan dan 15,4 poin setelah 3 bulan dibandingkan dengan penurunan indikator ini pada kelompok historis. Dari 12 pasien yang menerima dosis tinggi, 11 duduk tanpa bantuan, 9 berguling, 11 makan dan dapat berbicara secara mandiri, dan 2 berjalan sendiri.

Analisis sementara data dari uji coba STR1VE fase 3 yang sedang berlangsung menunjukkan bahwa 21 dari 22 (95%) pasien masih hidup dan bebas dari komplikasi. Usia rata-rata adalah 9,5 bulan, dengan 6 dari 7 (86%) pasien berusia 0,5 bulan dan lebih tua bertahan hidup tanpa komplikasi. Hasil sementara juga menunjukkan peningkatan yang konsisten dalam pencapaian motorik (misalnya, menjaga kepala tetap lurus, berguling, duduk tanpa penyangga).

- Risdiplam.

Risdiplam (Eurydie) adalah pengubah mRNA survival motor neuron 2 (SMN2) yang dirancang untuk mengobati mutasi pada kromosom 5q yang menyebabkan defisiensi protein SMN. Ini diindikasikan untuk atrofi otot tulang belakang, termasuk tipe 1, 2, dan 3, pada orang dewasa dan anak-anak usia 2 bulan ke atas. Persetujuan tersebut dikonfirmasi oleh hasil beberapa uji coba Fase 3 (FIREFISH, SUNFISH, JEWELFISH, RAINBOWFISH).

FIREFISH adalah uji klinis penting dua bagian label terbuka pada bayi usia 2-7 bulan dengan SMA tipe 1. Hasil penelitian menunjukkan bahwa 41% (7/17) bayi mencapai kemampuan untuk duduk tanpa penyangga setidaknya selama 5 detik, dan 90% (19/21) tetap hidup tanpa ventilasi konstan setelah 12 bulan. Setelah minimal 23 bulan pengobatan dan mencapai usia 28 bulan atau lebih, 81% (17/21) dari semua pasien selamat tanpa ventilasi buatan yang konstan.

Studi SUNFISH adalah studi dasar klinis double-blind, terkontrol plasebo studi dua bagian pada anak-anak dan dewasa muda (usia 2 hingga 25) dengan SMA 2 atau 3 jenis. Ada peningkatan yang signifikan secara klinis dan signifikan secara statistik dalam fungsi motorik pada anak-anak dan orang dewasa, yang diukur dengan perubahan skor MFM-32 keseluruhan dari awal. Peningkatan fungsi motorik tungkai atas dari awal, yang diukur dengan modul atas yang direvisi ekstremitas (RULM), titik akhir independen sekunder dari studi fungsi motorik, juga menunjukkan signifikan secara statistik peningkatan.

JEWELFISH adalah studi open-label pada pasien dengan SMA tipe 1, 2, atau 3 berusia 6 bulan hingga 60 tahun yang sebelumnya telah menerima terapi SMA, terapi gen, atau olesoxim. Penelitian ini melibatkan 174 orang.

RAINBOWFISH adalah label terbuka, satu tahap, studi multisenter yang didedikasikan untuk studi kemanjuran, keamanan, farmakokinetik, dan farmakodinamik risdiplama pada bayi (~ n = 25) sejak lahir hingga usia 6 minggu (pada dosis pertama) dengan SMA yang didiagnosis secara genetik yang belum memiliki gejala. Pada saat penulisan ini, rekrutmen masih berlangsung.

- Perawatan lainnya.

Dalam studi laboratorium, telah ditemukan bahwa obat-obatan seperti asam valproat, fenilbutirat, hidroksiurea dan albuterol, meningkatkan transkripsi SMN, tetapi uji klinis belum menunjukkan peningkatan perkembangan yang signifikan penyakit. Studi SMA CARNIVAL (Bagian 1 & 2) telah menunjukkan bahwa asam valproat dan L-karnitin tidak efektif dalam sehubungan dengan peningkatan kekuatan atau fungsi setelah 6 dan 12 bulan baik pada pasien rawat jalan maupun umum anak-anak. Efek samping dilaporkan pada 85% pasien. Gabapentin, riluzole dan olesoxim telah dipelajari untuk sifat neuroprotektif diduga, tetapi tanpa manfaat klinis yang signifikan. Pengobatan dengan creatine, phenylbutyrate, gabapentin, thyrotropin-releasing hormone, dan hydroxyurea juga terbukti tidak efektif.

Sebuah studi acak, double-blind, terkontrol plasebo pada pria dengan atrofi otot spinbulbar yang dikonfirmasi secara genetik (penyakit kennedy) dengan dutasteride oral (penghambat reduktase 5-alfa yang menurunkan dihidrotestosteron) belum menunjukkan efek yang signifikan pada kelemahan dan perkembangan otot. Kegagalan penelitian ini untuk mengobati atrofi otot bulbar tulang belakang mungkin sebagian karena kekuatan penelitian yang tidak mencukupi dan periode yang relatif singkat di mana efek pengobatan dapat diukur secara akurat karena sifat progresif lambat ini penyakit. Hasil ini juga menunjukkan bahwa peran androgen dalam atrofi otot bulbar tulang belakang adalah kompleks.

Perawatan suportif harus ditujukan untuk meningkatkan kualitas hidup pasien dan meminimalkan kecacatan, terutama pada pasien dengan perkembangan yang lambat. Tujuannya adalah untuk memaksimalkan kemandirian pasien dan meningkatkan kualitas hidup pada setiap tahap penyakit.

Pengobatan pasien dengan onset atrofi otot tulang belakang pada orang dewasa mirip dengan pengobatan untuk sklerosis lateral amiotrofik (ALS), kecuali bahwa perjalanan dan durasi hidup dengan atrofi otot tulang belakang jauh lebih lama.

Pendekatan interdisipliner penting. Setelah diagnosis dibuat, oksimetri malam hari, tes fungsi otot pernapasan, kemanjuran batuk, kapasitas vital paksa (untuk pasien> 5 tahun), pemeriksaan menelan video, penilaian terapi fisik dan okupasi, penilaian peralatan tambahan dan radiografi pinggul / tulang belakang. Mengenali disfungsi mandibula seperti pembukaan mulut yang terbatas merupakan faktor penting dalam mencegah aspirasi.

Intervensi seperti fisioterapi dada, batuk berbantu, malam (+/- siang hari) ventilasi non-invasif dan fundoplikasi Nissen untuk pasien yang tidak duduk. Tabung gastrostomi sering dilakukan ketika didiagnosis dengan SMA tipe 1.

Penggunaan splints, braces dan orthoses untuk tulang belakang dapat disesuaikan secara individual untuk setiap pasien. Penggunaan kursi roda harus ditentukan oleh tingkat kelelahan pasien saat bergerak, serta kecepatan jatuhnya.

Wanita hamil dengan atrofi otot tulang belakang tidak memiliki peningkatan risiko keguguran atau hipertensi. Ada tingkat yang lebih tinggi dari operasi caesar (42,5%) dan kelahiran prematur (29,4%). Sekitar sepertiga pasien melaporkan gejala yang memburuk selama kehamilan.

Konseling genetik direkomendasikan untuk pasien dan keluarganya.

Ramalan

Dengan tidak adanya pengobatan farmakologis, kondisi pasien dengan atrofi otot tulang belakang memburuk dari waktu ke waktu. Baru-baru ini, kelangsungan hidup telah meningkat pada pasien dengan SMA berat dengan dukungan pernapasan dan nutrisi yang aktif dan teratur.

Jika tidak diobati, sebagian besar anak yang didiagnosis dengan SMA tipe 0 dan 1 tidak mencapai usia 4 tahun karena masalah pernapasan berulang adalah penyebab utama kematian. Dengan perawatan yang tepat, kasus SMA tipe 1 yang lebih ringan (terhitung sekitar 10% dari semua kasus SMA tipe 1) bertahan hingga dewasa. Kelangsungan hidup jangka panjang di SMA tipe 1 tidak cukup terbukti; namun, kemajuan terbaru dalam dukungan pernapasan tampaknya telah mengurangi angka kematian.

Pada SMA tipe 2 yang tidak diobati, penyakit berkembang lebih lambat dan harapan hidup berkurang daripada populasi yang sehat. Kematian sering terjadi sebelum usia 20 tahun, meskipun banyak orang dengan SMA bertahan sampai usia orang tua dan kakek-nenek mereka. SMA tipe 3 memiliki harapan hidup normal atau mendekati normal jika standar perawatan terpenuhi. SMA tipe 4 pada orang dewasa biasanya menyebabkan gangguan mobilitas dan tidak mempengaruhi harapan hidup.