Alcaptonuria: apa itu, penyebab, gejala, pengobatan, prognosis

Apa itu alkaptonuria?

Alcaptonuria Merupakan salah satu kelainan genetik resesif autosomal langka yang terjadi akibat defisiensi homogentisat-1,2-dioksigenase (eng. homogentisat 1,2-dioksigenase [HGD]). Gen HGD diekspresikan di hati, ginjal, prostat, usus kecil, dan usus besar. Enzim ini berperan dalam metabolisme tirosin, yang mengubah asam homogentisat menjadi malat dan asetoasetat. Dengan tidak adanya HGD, asam homogentisat, yang diproduksi secara berlebihan oleh hati, dioksidasi menjadi polimer pigmen ochronotic. Akumulasi pigmen ini di berbagai jaringan menyebabkan penyakit sistemik. Proses ini disebut okronosis.

Tanda dan gejala

Alcaptonuria adalah kelainan genetik dan pasien memiliki urin berwarna gelap saat lahir. Namun, hingga dewasa, gejala tambahan biasanya tidak muncul. Gejala berkembang perlahan. Urin pasien dengan alkaptonuria mungkin gelap secara tidak normal atau bisa berubah menjadi hitam dengan paparan udara yang lama. Namun, karena perubahan ini sering memakan waktu beberapa jam, sering kali tidak diperhatikan. Pada masa bayi, popok dapat diwarnai dengan warna hitam (karena paparan urin ke udara), meskipun fenomena ini sering diabaikan atau diabaikan.

Tanda dan gejala alkaptonuria pertama yang terlihat biasanya tidak berkembang sampai sekitar usia 30 tahun dan berhubungan dengan akumulasi kronis asam homogentisat dalam jaringan ikat, terutama tulang rawan. Pasien mengembangkan kondisi yang disebut ochronosis, di mana jaringan ikat seperti tulang rawan berubah menjadi biru, abu-abu, atau hitam karena akumulasi kronis asam homogentisat. Pada banyak pasien, tulang rawan di telinga bisa menjadi menebal, tidak teratur, dan berubah warna menjadi biru, abu-abu, atau hitam. Akhirnya, perubahan warna ini dapat muncul pada kulit di atas tulang rawan. Dalam banyak kasus, bagian putih mata (sklera) juga berubah warna. Namun, pigmentasi ini tidak mengganggu penglihatan.

Selain tulang rawan, asam homogentisic terakumulasi di jaringan ikat lain, termasuk tendon, ligamen, dan bahkan tulang. Seiring waktu, jaringan yang terkena menjadi berubah warna, rapuh dan lemah. Orang dapat mengembangkan kelainan yang melibatkan tendon, termasuk penebalan tendon Achilles dan peradangan tendon (tendinitis). Tendon dan ligamen yang terkena bisa sangat rentan pecah. Seiring waktu, perubahan warna pada tendon dapat terlihat pada kulit di atasnya.

Alkaptonuria jangka panjang menyebabkan nyeri sendi kronis dan peradangan (radang sendi), terutama di tulang belakang dan sendi besar (artropati ochronotic). Arthritis bisa parah dan melumpuhkan. Nyeri punggung bawah dan kekakuan adalah gejala umum dan kadang-kadang terlihat sebelum usia 30 tahun. Diskus di antara vertebra diratakan dan mengalami kalsifikasi. Akhirnya, tulang belakang atau tulang lainnya dapat sembuh, menyebabkan kekakuan atau kekakuan pada sendi yang terkena (ankylosis). Cedera tulang belakang dapat menyebabkan kelengkungan tulang belakang yang tidak normal ke luar, menyebabkannya membungkuk (kifosis) dan kehilangan pertumbuhan. Pinggul, lutut, dan bahu juga sering terkena. Mobilitas sendi biasanya berkurang, dan cairan dapat menumpuk di sendi yang terkena (efusi). Patologi sendi berkembang dan mungkin memerlukan penggantian sendi dari waktu ke waktu.

Lebih jarang, gejala tambahan dapat terjadi dengan alkaptonuria. Meskipun gejala ini kurang umum daripada gejala utama alkaptonuria, mereka lebih umum daripada yang diharapkan pada populasi umum. Gejala-gejala tersebut antara lain: batu di ginjalyang berkembang pada 50 persen pasien di atas 64 tahun. Pria dengan alkaptonuria juga dapat mengembangkan batu prostat. Melewati batu hitam ini bisa sangat menyakitkan.

Beberapa orang mungkin berkembang penyakit jantung karena akumulasi asam homogentisat di katup aorta atau mitral. Kemacetan ini menyebabkan penebalan katup dan penyempitan (stenosis) bukaan katup. Terkadang penyempitan sangat parah sehingga perlu mengganti katup aorta. Katup aorta menghubungkan ruang kiri bawah (ruang pemompaan utama) jantung ke aorta (arteri utama tubuh). Katup mitral terletak di antara bilik kiri atas dan bilik kiri bawah jantung. Pasien dapat mengalami pengapuran katup dan/atau aliran darah balik melalui katup yang terkena (regurgitasi), yang dapat menyebabkan penurunan aliran darah ke seluruh tubuh. Ekspansi (dilatasi) aorta juga dapat terjadi. Dalam beberapa kasus, pengapuran pembuluh darah kecil yang memasok darah dan oksigen ke jantung juga bisa terjadi.

Alcaptonuria tidak menyebabkan keterlambatan perkembangan atau gangguan kognitif dan tampaknya tidak mempengaruhi harapan hidup. Namun, nyeri kronis dan masalah mobilitas dapat berkembang.

Penyebab

Homogenisate 1,2-dioxygenase (HGD) diekspresikan di berbagai jaringan tubuh, seperti ginjal, hati, usus halus. HGD memainkan peran penting dalam jalur tirosin, mengubah asam homogentisat menjadi maleil asetoasetat. HGD adalah protein berbasis asam amino 445 yang dipetakan ke kromosom 3q13.33. Mutasi pada gen HGD menyebabkan defisiensi enzim HGD, yang menyebabkan akumulasi asam homogentisat.

Mutasi ini terjadi pada bagian ekson tertentu. HGD normal terdiri dari enam subunit yang disebut heksamer, tersusun dalam dua trimer, masing-masing berisi atom besi. Berbagai mutasi dapat mempengaruhi fungsi, struktur, atau kelarutan HGD. Dalam kasus yang jarang terjadi, kelainan genetik ini dapat ditularkan secara autosomal dominan; dalam kasus ini, cacat lain pada gen lain mungkin bertanggung jawab.

Epidemiologi

Alcaptonuria adalah penyakit langka yang tersebar luas di seluruh dunia. Prevalensi alkaptonuria di dunia adalah 1 dari 100.000-250.000 orang. Alcaptonuria mempengaruhi pria dan wanita dalam jumlah yang sama, meskipun gejala cenderung berkembang lebih awal dan menjadi lebih parah pada pria.

Patofisiologi

Homogentisic acid oxidase terlibat dalam metabolisme tirosin dan fenilalanin. Tirosin terutama dibutuhkan untuk fungsi tertentu seperti melanin, hormon dan beberapa protein, tetapi sebagian besar tidak digunakan dan akhirnya menghasilkan asetoasetat dan malat. Pada alkaptonuria, homogentisate-1,2-dioxygenase (HGD) tidak dapat membentuk 4-maleylacetoacetate dari asam homogentisat; oleh karena itu, tingkat asam homogentisat dalam darah meningkat 100 kali lipat dari biasanya, bahkan jika ginjal mengekskresikan dalam jumlah besar. HGD diubah menjadi asam benzoquinoneacetic, yang menghasilkan polimer yang cocok dengan pigmen kulit melanin. Mereka menumpuk di kolagen. Proses pengendapan ini disebut okronosis. Deposit pigmen ochronotic mengikat jaringan ikat berbagai organ, yang menyebabkan kerusakan sendi, katup dan intima pembuluh darah.

Efek patologis ochronosis termasuk arthritis, peningkatan insiden pendidikan batu ginjal, kelenjar prostat, kantong empedu, pecahnya otot, tendon dan ligamen.

Gangguan simtomatik

Gejala penyakit berikut mungkin mirip dengan alkaptonuria. Perbandingan dapat berguna untuk diagnosis banding.

Okronosis juga dapat terjadi sebagai kondisi didapat yang reversibel yang tidak terkait dengan alkaptonuria. Dalam kasus tersebut, ochronosis hasil dari paparan berbagai zat, termasuk benzena, fenol dan trinitrofenol. Orang juga mengalami ochronosis setelah minum obat tertentu untuk waktu yang lama, termasuk obat antimalaria Atabrin®, zat pencerah kulit hydroquinone, atau antibiotik minocycline. Penggunaan pembalut asam karbol dalam waktu lama, yang dapat digunakan untuk mengobati bisul kulit kronis, juga dapat menyebabkan perubahan kulit ochronotic.

Gejala sendi dan tulang belakang yang terkait dengan alkaptonuria dapat menyerupai gejala yang terkait dengan kondisi medis lainnya seperti: artritis reumatoid, spondilitis ankilosa dan osteoartritis.

Diagnostik

Diagnosis alkaptonuria dibuat setelah mengidentifikasi gejala khas, riwayat pasien yang terperinci, penilaian klinis menyeluruh, dan berbagai tes khusus. Menemukan tingkat asam homogentisic yang meningkat secara signifikan dalam urin menunjukkan alkaptonuria. Penyakit harus dicurigai pada individu dengan urin berwarna gelap. Namun, karena beberapa orang dengan alkaptonuria tidak memiliki urin berwarna gelap, mungkin disarankan untuk menyingkirkan penyakit ini pada semua orang dengan osteoartritis, terutama mereka yang mengalami gejala awal.

- Analisis dan visualisasi.

Peningkatan jumlah asam homogentisat dalam urin dapat dideteksi dengan kromatografi gas-spektrometri massa. Berbagai teknik pencitraan dapat digunakan untuk menentukan keberadaan dan tingkat keterlibatan sendi dan tulang belakang atau keterlibatan katup aorta atau mitral.

Pengujian genetik molekuler yang dapat mendeteksi mutasi pada gen HGDtersedia secara klinis. Namun, pemeriksaan ini tidak diperlukan untuk memastikan diagnosis.

Ekokardiografi mungkin direkomendasikan untuk orang berusia di atas 40 tahun untuk mengidentifikasi potensi penyakit jantung komplikasi seperti pembesaran aorta, kalsifikasi atau regurgitasi aorta atau mitral katup. Dengan ekokardiografi, gelombang suara dipantulkan dari jantung (echo), memungkinkan dokter mempelajari fungsi dan gerakan jantung.

Computed tomography (CT) mungkin direkomendasikan untuk mendeteksi kalsifikasi arteri koroner.

Perlakuan

Pengobatan untuk alkaptonuria menargetkan gejala spesifik yang dimiliki setiap orang. Pasien dengan alkaptonuria sering menerima obat antiinflamasi untuk mengobati nyeri sendi. Dalam kasus yang parah, obat yang lebih kuat mungkin direkomendasikan. Perawatan nyeri disesuaikan dengan kasus individu setiap orang dan membutuhkan tindak lanjut dan penyesuaian jangka panjang.

Beberapa orang dengan alkaptonuria dapat mengambil manfaat dari terapi fisik dan terapi okupasi untuk membantu menjaga kekuatan dan fleksibilitas pada otot dan persendian. Konseling genetik dapat bermanfaat bagi mereka yang terkena dampak dan keluarga mereka.

Beberapa penderita alkaptonuria memerlukan pembedahan. Sekitar setengah dari pasien dengan alkaptonuria akan membutuhkan penggantian pinggul, lutut, atau bahu, seringkali pada usia 50-60. Jarang orang memerlukan operasi tulang belakang, termasuk fusi dan / atau pengangkatan cakram. Pembedahan untuk mengganti katup aorta atau mitral mungkin juga diperlukan. Dalam beberapa kasus, batu ginjal atau prostat yang kronis dan menyakitkan mungkin memerlukan pembedahan atau terapi pencegahan.

Pembatasan diet biasanya tidak efektif. Pembatasan asupan protein yang ketat diperlukan, yang sulit bagi orang untuk mempertahankannya dalam jangka waktu yang lama. Selain itu, pembatasan asupan protein jangka panjang yang parah dapat dikaitkan dengan komplikasi.

Pada anak-anak dan orang dewasa yang lebih tua, vitamin C dosis tinggi juga telah digunakan untuk mengobati alkaptonuria karena vitamin C menghambat akumulasi dan pengendapan asam homogentisat. Namun, penggunaan jangka panjang vitamin C umumnya ditemukan tidak efektif, dan tidak ada studi klinis yang pasti tentang efektivitasnya.

Aktivitas yang menempatkan tekanan fisik yang signifikan pada tulang belakang dan persendian, seperti olahraga yang intens atau pekerjaan fisik yang berat, harus dihindari.

Ramalan cuaca

Penyakit ini tidak mempengaruhi harapan hidup. Namun, memiliki dampak yang signifikan pada kualitas hidup pasien; misalnya, banyak pasien yang mengalami gejala seperti kurang tidur, nyeri dan sesak napas. Fungsi-fungsi ini dimulai pada dekade keempat kehidupan.

Komplikasi

• Kalsifikasi tulang rawan telinga;
• Kalsifikasi cakram lumbar;
• radang sendi parah;
• Tendon dan ligamen pecah;
• Ankilosis;
• Amiloidosis;
• valvulitis aorta atau mitral.