Sindrom karsinoid: apa itu, tanda, pengobatan, prognosis

Apa itu sindrom karsinoid?

Sindrom karsinoid mengacu pada sekelompok gejala yang disebabkan oleh pelepasan sistemik dari berbagai jenis faktor humoral, seperti: sebagai polipeptida, amina biogenik dan prostaglandin, terutama dari neuroendokrin yang berdiferensiasi baik tumor. Sebelumnya, tumor neuroendokrin yang berdiferensiasi baik dikenal sebagai tumor karsinoid. Tumor neuroendokrin berasal dari sel enterochromaffin yang ada di mana-mana di tubuh kita. Dilaporkan bahwa hanya sekitar 10% tumor neuroendokrin yang menyebabkan sindrom karsinoid.

Tanda dan gejala

Sindrom karsinoid terjadi pada sekitar 10% tumor karsinoid dan terjadi ketika zat vasoaktif dari tumor memasuki sirkulasi sistemik, menghindari kerusakan oleh hati. Jika tumor primer berasal dari saluran pencernaan (maka pelepasan serotonin ke dalam sirkulasi portal hepatik), sindrom karsinoid biasanya tidak terjadi sampai penyakit telah berkembang cukup untuk menekan kemampuan hati untuk memetabolisme pelepasan serotonin.

• Kemerahan: Tanda klinis yang paling penting adalah kemerahan pada kulit, biasanya pada kepala dan dada bagian atas.
• Diare: Mungkin berhubungan dengan kram perut. Gejala ini berhubungan dengan aksi serotonin, histamin dan gastrin.
• Sakit perut: bangkit dari hepatomegali, obstruksi usus kecil, atau kekurangan oksigen di usus kecil.
• Bronkospasme, yang dapat disebabkan oleh histamin atau serotonin, mempengaruhi sekitar 15% pasien dengan sindrom karsinoid dan sering disertai dengan kemerahan pada kulit, bersin dan sesak napas.
• Penyakit jantung karsinoid: 19% hingga 60% pasien dengan sindrom karsinoid berkembang menjadi penyakit jantung karsinoid. Serotonin menyebabkan fibrosis pada katup jantung kanan, terutama katup trikuspid.

Penyebab

Sindrom karsinoid paling sering disebabkan oleh tumor neuroendokrin midgut yang bermetastasis ke hati. Tumor neuroendokrin pada kolon anterior dan posterior juga jarang menyebabkan sindrom karsinoid. Tumor neuroendokrin paling sering terjadi di saluran pencernaan (sekitar 70%), dan kemudian di saluran pernapasan (sekitar 25%). Tumor neuroendokrin jarang terjadi di area lain seperti ovarium, testis, dan ginjal.

Epidemiologi

Tumor neuroendokrin adalah tumor yang relatif jarang. Seperti disebutkan di atas, hanya sekitar 10% tumor neuroendokrin yang menyebabkan sindrom karsinoid. SIER (Program Surveilans, Epidemiologi dan Hasil Institut Kanker Nasional adalah sumber informasi epidemiologi tentang insiden dan kelangsungan hidup kanker di Amerika Serikat), insiden tumor neuroendokrin di zona non-pankreas, disesuaikan dengan usia, adalah 4,7 per 100 000. Insiden tumor neuroendokrin semakin meningkat. Insiden tumor neuroendokrin, termasuk non-pankreas dan pankreas, meningkat dari 1,09 menjadi 5,25 per 100.000 antara tahun 1973 dan 2004 (menurut SIER). Peningkatan morbiditas dalam beberapa dekade terakhir ini mungkin karena peningkatan jumlah studi endoskopi dan radioimaging. Insiden tergantung pada jenis kelamin dan ras. Data terbaru menunjukkan bahwa insiden tumor neuroendokrin lebih tinggi pada pria kulit hitam daripada di Eropa (6,46 berbanding 4,6 per 100.000). Rasio kejadian tumor pada pria dan wanita hampir sama, pada pria sedikit lebih tinggi. Usia rata-rata saat diagnosis tumor neuroendokrin adalah dari 55 hingga 60 tahun.

Patofisiologi

Patofisiologi sindrom karsinoid didasarkan pada fakta bahwa amina dan peptida yang aktif secara biologis memasuki sirkulasi sistemik dan keluar dari metabolisme lintas pertama di hati. Biasanya produk yang aktif secara biologis ini tidak aktif di hati. Namun, dalam kasus tumor neuroendokrin dengan metastasis hati, produk biologis aktif ini masuk ke sirkulasi sistemik secara langsung atau tidak dinonaktifkan karena disfungsi hati.

Lebih jarang, sindrom karsinoid dapat terjadi tanpa metastasis hati dalam kondisi seperti tumor usus primer dengan penyebaran luas metastasis di kelenjar getah bening retroperitoneal, tumor ovarium atau karsinoid bronkial, yang melepaskan amina bioaktif langsung ke sistemik aliran darah.

Tumor neuroendokrin mengeluarkan sekitar 40 jenis amina dan peptida yang aktif secara biologis. Yang paling umum adalah serotonin, histamin, tachykinin, kallikrein, dan prostaglandin. Sebagian besar manifestasi klinis berhubungan dengan serotonin, yang merupakan produk akhir metabolisme triptofan.

Biasanya hanya 1% triptofan yang diubah menjadi serotonin. Namun, dalam kasus tumor neuroendokrin, hingga 70% triptofan dimetabolisme menjadi serotonin. Serotonin mengalami reaksi oksidatif yang mengarah pada pembentukan asam 5-hidroksiindoleasetat (5-HIAA) melalui aldehid dehidrogenase, yang kemudian diekskresikan dalam urin.

Serotonin menyebabkan peningkatan motilitas dan sekresi berlebihan dari saluran pencernaan, yang menyebabkan diare. Karena sebagian besar triptofan diarahkan ke jalur serotonin oleh tumor neuroendokrin, hal ini menyebabkan defisiensi triptofan, yang diperlukan untuk sintesis niasin. Oleh karena itu, defisiensi niasin menyebabkan pellagra, yang dimanifestasikan oleh triad infeksi kulit, demensia dan diare. Prostaglandin juga terlibat dalam meningkatkan motilitas usus dan sekresi cairan di saluran pencernaan, menyebabkan diare.

Tumor karsinoid usus depan dan paru-paru kekurangan enzim aromatik asam L-amino dekarboksilase, yang memetabolisme 5-hidroksitriptofan menjadi serotonin. Jadi, tumor karsinoid pada paru-paru dan usus depan tidak menghasilkan serotonin. Di sisi lain, tumor neuroendokrin hindgut biasanya tidak menghasilkan hormon bioaktif.

Tumor karsinoid paru terutama menghasilkan histamin, yang dapat menyebabkan kemerahan dan gatal-gatal yang tidak khas. Takikinin (substansi p, neurokinin A, neuropeptida k) juga bertanggung jawab atas eritema karena aksi vasodilatasinya.

Diagnostik

Untuk beberapa derajat kecurigaan klinis, tes awal yang paling berguna adalah: penentuan tingkat asam 5-hidroksiindoleasetat, produk akhir metabolisme serotonin, di urin harian. Pasien dengan sindrom karsinoid biasanya mengeluarkan lebih dari 25 mg 5-HIAA per hari.

- Studi visualisasi.

Untuk lokalisasi lesi primer dan metastasis, metode pencitraan awal adalah octreoscan, di mana label analog somatostatin indium-111 (octreotide) digunakan dalam skintigrafi untuk mendeteksi tumor yang mengekspresikan reseptor somatostatin. Tingkat deteksi rata-rata dengan octreoscan adalah sekitar 89%, berbeda dengan teknik pencitraan lain seperti computed tomography (CT) dan MRI, dengan tingkat deteksi sekitar 80%. Analog somatostatin berlabel Gallium-68 seperti 68Ga-DOTA-Octreotate (DOTATATE) yang dilakukan pada pemindai PET / CT lebih unggul daripada octreoscan konvensional.

Biasanya, CT scan menunjukkan perubahan arachnoid / seperti kepiting di mesenterium karena fibrosis yang disebabkan oleh pelepasan serotonin. PET / CT dengan 18F-FDG, yang mengukur peningkatan metabolisme glukosa, juga dapat membantu melokalisasi lesi karsinoid atau menilai metastasis. Chromogranin A dan serotonin trombosit meningkat.

Ekokardiogram transtorakal menunjukkan penebalan katup dan penurunan mobilitas katup. MRI jantung berguna untuk menunjukkan anatomi dan fungsi ventrikel.

- Lokalisasi tumor.

Lokalisasi tumor bisa sangat sulit. Menelan barium dan pemeriksaan usus selanjutnya terkadang menunjukkan pembengkakan. Baru-baru ini, endoskopi video kapsul telah digunakan untuk melokalisasi tumor. Laparotomi seringkali merupakan cara definitif untuk melokalisasi tumor. Octreoscan adalah bentuk lain dari lokalisasi tumor. Indium-111 disuntikkan ke dalam vena di mana tumor mengambil radionuklida indium-111 dan menjadi terlihat pada pemindai. Hanya tumor yang mengambil zat somatostatin indium-111, yang membuat pemindaian menjadi efektif.

Perlakuan

Ada berbagai perawatan untuk sindrom karsinoid, yang meliputi analog somatostatin, terapi terapeutik yang ditujukan untuk: hati, operasi pengangkatan pada tahap awal tumor neuroendokrin tingkat rendah dan kemoterapi untuk pengobatan tumor neuroendokrin yang berdiferensiasi buruk atau refrakter sindrom karsinoid.

Pembedahan memainkan peran penting dalam pengobatan sindrom karsinoid dengan atau tanpa metastasis. Jika memungkinkan, selalu pertimbangkan reseksi bedah tumor primer serta metastasis nodal dan hati untuk mengurangi beban tumor.

- Manajemen medis.

Dua analog somatostatin tersedia untuk perawatan medis: octreotide dan lanreotide. Somatostatin adalah peptida asam amino yang merupakan hormon penghambat yang disintesis oleh sel parakrin yang ditemukan di seluruh saluran pencernaan. Ini menghambat pelepasan sebagian besar hormon endokrin dari saluran pencernaan. Sekitar 80% tumor neuroendokrin memiliki reseptor somatostatin. Penggunaan analog somatostatin menghambat pelepasan amina biogenik, menghasilkan kontrol gejala seperti hot flushes dan diare.

Octreotide tersedia sebagai injeksi subkutan short-acting, serta depot untuk injeksi intramuskular (Sandostatin® LAR), yang dapat diberikan setiap bulan. Pasien harus mulai dengan 20-30 mg IM setiap empat minggu dan mungkin perlu meningkatkan dosis secara bertahap. Oktreotida kerja pendek dapat digunakan pada pasien dengan gejala berat atau refrakter.

Lanreotide adalah obat kerja panjang (depot somatulin) yang diberikan dengan dosis 60 hingga 120 mg setiap empat minggu. Ini memiliki potensi yang sama dengan octreotide.

Kedua analog somatostatin memberikan pengurangan gejala pada 50-70% pasien dan respons biokimia pada 40-60% pasien. Banyak penelitian telah menunjukkan bahwa octreotide dan lanreotide juga menghambat proliferasi sel tumor.

Efek samping yang paling umum yang terkait dengan analog somatostatin adalah mual, kembung dan steatorrhea yang disebabkan oleh malabsorpsi pankreas. Suplemen enzim pankreas biasanya membantu meringankan gejala yang merugikan. Karena penurunan keterampilan motorik dan kontraksi kantong empedu karena efek penghambatan somatostatin, pasien berisiko mengembangkan sedimen empedu dan batu empedu.

- Operasi.

Pada pasien dengan tumor neuroendokrin bronkus dengan sindrom karsinoid yang didiagnosis pada tahap awal, reseksi bedah tumor mengarah pada penyembuhan total sindrom karsinoid. Pada pasien dengan metastasis hati yang dapat dioperasi, reseksi bedah, atau hepatektomi parsial, gejala membaik. Telah dilaporkan bahwa pada pasien dengan beban tumor yang parah dan penyakit metastasis luas pembedahan sitoreduktif paliatif atau pembedahan untuk mengangkat tumor memperbaiki gejala, morbiditas dan kematian. Kolesistektomi selektif juga dapat disarankan selama operasi untuk mencegah pembentukan deposit saluran empedu dan pembentukan batu empedu, yang dapat terjadi dengan terapi analog somatostatin. Reseksi endoskopi tumor neuroendokrin awal pada lambung dan rektum (kurang dari 1 cm) dapat menyebabkan pemulihan lengkap dari sindrom karsinoid.

Pada pasien dengan tumor jantung neuroendokrin dengan regurgitasi trikuspid berat, penggantian katup trikuspid dapat mengurangi angka kematian.

Seorang pasien yang bukan kandidat untuk operasi tetapi memiliki tingkat yang lebih tinggi beban tumor, terutama dengan metastasis hati, transarterial kemoembolisasi.

- Gejala refrakter.

Pilihan terapi berikut tersedia untuk pasien dengan gejala refrakter:

1. Dosis tambahan octreotide kerja pendek atau dosis depot octreotide atau lanreotide yang lebih sering (setiap tiga minggu, bukan setiap empat minggu).
2. Telotristat: Inhibitor triptofan hidroksilase oral baru-baru ini disetujui untuk pengobatan sindrom karsinoid, untuk digunakan dalam kombinasi dengan analog somatostatin untuk mengontrol diare. Ini diresepkan dalam dosis 250 mg 3 kali sehari dengan makanan.
3. Interferon: Interferon alfa dapat digunakan pada pasien yang tidak menanggapi analog somatostatin. Interferon bekerja dengan menghentikan siklus sel pada sel tumor, merangsang sel T, dan menghambat angiogenesis sel tumor, sehingga terjadi nekrosis tumor.
4. Antidiare seperti loperamide, lomotil, cholestyramine (terutama bagi mereka yang telah menjalani operasi usus).
5. Terapi sistemik. Kemoterapi sitotoksik yang paling umum digunakan untuk sindrom karsinoid adalah everolimus, yang merupakan penghambat mTOR. Everolimus telah terbukti memperbaiki gejala dengan meningkatkan pembersihan 5-HIAA, tetapi penelitian tidak menunjukkan peningkatan dalam kelangsungan hidup bebas penyakit.
6. Terapi radioligand dengan reseptor peptida untuk pengiriman radiasi yang ditargetkan ke tumor yang mengekspresikan reseptor somatostatin.

- Pencegahan dan pengobatan krisis karsinoid.

Krisis karsinoid: Pasien dengan sindrom karsinoid dapat mengalami ketidakstabilan hemodinamik yang parah karena serangan akut yang parah dari hiperemia persisten dengan bronkospasme dan hipotensi. Faktor-faktor yang dapat memicu krisis karsinoid adalah obat penenang, anestesi, katekolamin, pembedahan, dan nekrosis tumor. Ini karena pelepasan tiba-tiba sejumlah besar senyawa vasoaktif.

Pada semua pasien dengan metastasis, kadar 5-HIAA urin harian harus ditentukan. Dengan peningkatan, octreotide harus diresepkan secara profilaksis. Pada pasien dengan tumor yang berfungsi atau dengan metastasis hati, pemberian octreotide pra operasi dari 300 hingga 500 g IM / wajib untuk mencegah krisis karsinoid. Dosis tambahan mungkin diperlukan selama operasi. Agen pengontrol tekanan darah adrenergik, yang dapat memiliki efek paradoks, harus dihindari.

Jika terjadi krisis karsinoid, octreotide 500-1000 mcg intravena harus diberikan sebagai bolus diikuti dengan infus kontinu dengan dosis 50-200 mcg / jam. Dalam kasus hipotensi intraoperatif, kalsium dan katekolamin harus dihindari, karena mengganggu pelepasan mediator dari tumor.

- Rekomendasi ekokardiogram.

Pasien dengan peningkatan yang signifikan (lebih dari lima kali batas atas normal) serum serotonin / 5-HIAA dalam urin, tanda-tanda dan gejala penyakit jantung karsinoid, atau jika operasi besar direncanakan, harus dilakukan ekokardiogram.

Ramalan

Prognosis bervariasi dari pasien ke pasien. Ini berkisar dari 95% kelangsungan hidup 5 tahun untuk penyakit lokal hingga 80% kelangsungan hidup 5 tahun untuk pasien dengan metastasis hati. Waktu kelangsungan hidup rata-rata sejak dimulainya pengobatan octreotide telah meningkat menjadi sekitar 12 tahun.