Hipogammaglobulinemia: apa itu, penyebab, gejala, pengobatan, prognosis

Apa itu hipogamaglobulinemia?

Hipogamaglobulinemia Adalah penyakit yang disebabkan oleh rendahnya kadar serum imunoglobulin atau antibodi. Imunoglobulin adalah komponen utama dari sistem kekebalan humoral dan mampu mengenali antigen, memicu respons biologis, dan menghilangkan sumber infeksi. Hipogammaglobulinemia adalah gangguan imunodefisiensi primer yang paling umum yang mempengaruhi sebagian besar pasien immunocompromised. Gangguan ini dapat didiagnosis selama masa kanak-kanak atau dewasa. Onset biasanya terjadi pada dekade kedua atau ketiga kehidupan; namun, tanda-tanda klinis hipogamaglobulinemia primer dapat terjadi pada semua usia. Manifestasi klinis jarang terjadi, tetapi telah dilaporkan pada pasien di atas usia 50 tahun.

Kondisi ini membuat anak-anak dan orang dewasa rentan terhadap infeksi berulang, alergi, neoplasma, dan penyakit autoimun. Bukti klinis sebelumnya menunjukkan bahwa gangguan ini berkembang selama masa kanak-kanak, tetapi sekarang semakin terlihat pada orang dewasa. Common variable immunodeficiency (CVID) sering menjadi penyebab hipogamaglobulinemia pada orang dewasa, dan terkait-X

agammaglobulinemia (CSA) adalah yang paling umum pada populasi anak-anak.

Gejala dan Tanda

Hipogammaglobulinemia biasanya ditandai dengan riwayat infeksi berulang, kronis, atau atipikal. Infeksi ini termasuk, tetapi tidak terbatas pada: bronkitis, infeksi telinga (otitis), meningitis, radang paru-paru, infeksi sinus (radang dlm selaput lendir) dan infeksi kulit. Infeksi semacam itu berpotensi merusak organ, yang menyebabkan komplikasi serius. Gejala lain dari hipogammaglobulinemia termasuk diare kronis dan komplikasi setelah menerima vaksin hidup. Beberapa gejala kerusakan kronis mungkin berhubungan dengan infeksi berulang. Sebagai contoh, sesak napas, batuk kronis dan produksi sputum dapat menunjukkan adanya bronkiektasis. Nyeri sinus, sekret hidung, dan sekret postnasal dapat mengindikasikan adanya sinusitis kronis. Diare dan steatorrhea dapat mengindikasikan malabsorpsi.

Pada bayi dengan transient neonatal hypogammaglobulinemia (THN), gejala biasanya bermanifestasi melalui: 6-12 bulan setelah lahir, dengan gejala biasanya termasuk infeksi telinga yang sering, infeksi sinus, dan paru-paru. Gejala lain termasuk infeksi saluran pernapasan, alergi makanan, infeksi kulit, infeksi saluran kemih dan infeksi pada saluran pencernaan.

Penyebab dan faktor risiko

Hipogammaglobulinemia bisa primer atau sekunder. Imunodefisiensi primer terjadi akibat kelainan genetik dan/atau kelainan kromosom selama perkembangan sistem kekebalan. Penyebab sekunder biasanya disebabkan oleh faktor eksternal atau didapat, seperti mengambil kortikosteroid atau imunosupresan, gangguan nutrisi, infeksi, kemoterapi, neoplasma ganas, sindrom nefrotik, penyakit metabolik lainnya dan kondisi lingkungan yang berbahaya. Penting untuk membedakan antara penyebab primer dan sekunder hipogammaglobulinemia untuk memastikan pengobatan yang tepat.

Kategori imunodefisiensi humoral primer termasuk agammaglobulinemia terkait-X, OVID, sindrom hiper-IgM, defisiensi imunoglobulin (Ig) selektif / terisolasi dan hipogamaglobulinemia transien dini usia.

- X-linked agammaglobulinemia (CSA) atau agammaglobulinemia Bruton.

Ini adalah penyakit imunodefisiensi primer pertama dengan penyebab genetik yang teridentifikasi. Mutasi yang dicatat pada gen Bruton tirosin kinase (TKB) merupakan komponen penting dari pematangan sel pra-B. Hal ini menyebabkan kurangnya sel plasma dengan kadar Ig rendah dan, oleh karena itu, kurangnya respons humoral. Warisan utama agammaglobulinemia terkait-X, dengan sebagian besar mutasi bersifat familial dengan beberapa bentuk resesif autosomal.

- General variable immunodeficiency (OVID .), variabel pan-hipogammaglobulinemia).

OVID didefinisikan oleh disfungsi kekebalan sel B, sel T dan sel dendritik karena gangguan kemampuan sel B untuk berdiferensiasi menjadi sel plasma, mengurangi sekresi imunoglobulin. Sekitar 25 hingga 50% pasien dengan AVID memiliki defek gen tunggal yang dapat menyebabkan gangguan molekuler defisiensi, perubahan epigenetik yang mempengaruhi ekspresi gen, kelainan sel imun seperti: memperoleh apoptosis sel B dan gangguan produksi antibodi. Cacat genetik termasuk mutasi pada nukleus, sitoplasma, atau permukaan sel dan dapat bersifat autosomal dominan atau resesif. Defek sel B intrinsik mungkin berperan dengan melibatkan mutasi pada CD19 pada 16p11.2, yang mengakibatkan defisiensi CD19. Gen lain yang teridentifikasi adalah aktivator transmembran, modulator kalsium, dan interaktor ligan cyclophilin yang mempengaruhi pematangan sel B. Kekurangan OVID dalam ligan interaksi cyclophilin termasuk gen TACI di 17p11.2, adalah mutasi terkenal lainnya. Cacat pada gen reseptor faktor nekrosis tumor (TNF) telah dipelajari dan juga terlibat. Defek sel T lainnya dengan mutasi pada ICOS, 2q33 (OVID kekurangan ICOS), SH2DIA (bertanggung jawab untuk sindrom limfoproliferatif terkait-X), CD19, CD20, CD21, CD81, BAFF-R (Faktor pengaktif sel B dari keluarga reseptor faktor nekrosis tumor) dan 2 gen yang mengkode DNA methyltransferase (DNMT3B dan ZBTB24). Pasien dengan defisiensi OVID dan IgA memiliki dasar genetik yang sama. OVID adalah umum pada pasien dengan derajat 1 derajat IgA-kerabat, dan beberapa pasien yang kekurangan IgA kemudian dapat mengembangkan panhypogammaglobulinemia.

- Hipogammaglobulinemia sementara pada bayi baru lahir (TGN).

Gangguan ini ditandai dengan hipogammaglobulinemia dengan respon antibodi yang memadai. Ini diamati selama tiga hingga enam bulan pertama kehidupan karena perpanjangan tingkat imunoglobulin fisiologis yang lebih rendah. Kadar Ig kembali normal pada usia 3 tahun pada sebagian besar anak (rentang usia 2-6 tahun). Penyebabnya tidak diketahui, tetapi beberapa teori telah diajukan, termasuk ketidakmampuan sel T untuk merangsang sintesis sel B dan antibodi, penekanan produksi IgG IgG ibu, rendahnya tingkat sitokin kritis, dan faktor genetik herediter. mutasi.

- Defisiensi selektif imunoglobulin A (IgA).

Penurunan kadar atau tidak adanya IgA sama sekali baik dalam bentuk serum maupun sekretorik (IgA <10 mg/dL). Sel B secara fenotip normal. Defisiensi IgA selektif memiliki pewarisan dominan autosomal dengan ekspresi yang bervariasi. Telah dilaporkan bahwa kelainan kromosom dan mutasi pada JAK3, TACI, RAG1, RAG2, STAT1 merupakan penyebab potensial defisiensi IgA selektif. Defisiensi IgA sekunder ditemukan pada pasien yang diobati dengan obat-obatan seperti fenitoin, D-penicillamine, yang mengembangkan OVID. Hal ini juga terlihat pada kondisi seperti ataksia-telangiectasia. Infeksi seperti infeksi sitomegalovirus, Virus Epstein-Barr, rubella dan toksoplasmosisjuga dapat menyebabkan defisiensi IgA sementara.

- Sindrom hiper-IgM.

Ini adalah gangguan imunodefisiensi primer yang langka yang ditandai dengan kadar IgM normal atau meningkat dengan penurunan kadar IgG, IgA dan IgE, disebabkan oleh mutasi pada gen pada kromosom X dan kromosom autosomal yang bertanggung jawab untuk mengalihkan kelas sel B dari IgM ke kelas lain antibodi. Pada kromosom X, gen ligan CD40 (sindrom hiper-IgM tipe 1) dan NEMO (modulator utama NF-κB, imunodefisiensi hiper-IgM terkait-X dengan displasia ektodermal) berperan aktif. Kerusakan kromosom autosomal diamati dengan 3 gen, termasuk gen cytidine deaminase yang diinduksi aktivasi (AID, hyper-IgM 2 tipe) pada kromosom 12, gen urasil-DNA glikosilase (UNG, tipe 5 hiper-IgM) pada kromosom 12 dan gen CD40 (tipe 3 hiper-IgM) pada kromosom 20.

Epidemiologi

Prevalensi agammaglobulinemia terkait-X adalah sekitar 1 dari 379.000 kelahiran hidup (1 dari 190.000 bayi laki-laki baru lahir) yang terdaftar di registri Amerika Serikat. Tidak ada data untuk Rusia.

Dari imunodefisiensi primer, yang paling umum setelah defisiensi IgA selektif adalah variabel umum immunodeficiency, yang tercatat memiliki prevalensi tinggi 1 dalam setiap 10.000-50.000 kelahiran hidup. OVID mempengaruhi 1 dari 25.000 orang, dengan beberapa bukti prevalensi yang lebih tinggi di Eropa utara. OVID pada kelompok usia anak-anak dimanifestasikan terutama setelah pubertas, tetapi pada semua pasien dengan OVID, sekitar 25% memiliki penyakit pada masa kanak-kanak atau remaja, dengan usia puncak diagnosis 8 tahun. Perbandingan jantan dan betina kira-kira 5:3.

Hipogammaglobulinemia neonatus transien biasanya didiagnosis secara retrospektif dan dominan pada pria dengan rasio pria dan wanita 2:1. Alasannya tidak diketahui.

Patofisiologi

Sistem kekebalan memiliki potensi untuk menghasilkan beberapa jenis antibodi untuk menghilangkan banyak antigen yang berbeda. Imunoglobulin (Ig/Ig) adalah glikoprotein yang diproduksi oleh sel plasma, yang dikenal sebagai antibodi, yang terdapat dalam cairan ekstraseluler dan serum. Ada berbagai kelas Ig seperti IgG dengan subtipe 1-4, imunoglobulin A (IgA) dengan subtipe 1-2, IgM, IgD dan IgE. Fungsi dan umur subkelas bervariasi, dengan beberapa yang hidup selama berminggu-minggu dan yang lain selama berjam-jam. Imunitas anti infeksi terutama diatur oleh IgG, IgA dan IgM.

Pergantian kelas rantai berat Ig terjadi dengan cepat setelah aktivasi sel B naif yang matang. Hal ini menyebabkan peralihan dari ekspresi IgM dan IgD ke IgG, IgA atau IgE. Sakelar isotipe antibodi ini kemudian meningkatkan respons imun dengan menghilangkan patogen yang awalnya menimbulkan respons humoral. Ada berbagai mekanisme kekebalan anti-infeksi, seperti netralisasi antigen, aktivasi jalur komplemen klasik dengan efek bakterisida, sitotoksisitas seluler yang bergantung pada antibodi, dan opsonisasi dengan fagositosis. Selama elektroforesis protein serum, Ig bergerak terutama di wilayah gamma globulin, dan nilai normal ditentukan berdasarkan usia seseorang. Kategori yang berbeda dan patofisiologi mereka dijelaskan di bawah ini.

- X-linked agammaglobulinemia (CSA) atau penyakit Bruton.

Gen Bruton tirosin kinase (gen TKB/Btk) diperlukan untuk perkembangan sel B matang. Mutasi pada gen menyebabkan rendahnya kadar sel plasma dan imunoglobulin, menghasilkan sedikit atau tidak ada respons humoral. Hal ini dapat menyebabkan defisiensi imunoglobulin (hipogammaglobulinemia) atau tidak adanya imunoglobulin (agammaglobulinemia).

- General variable immunodeficiency (OVID).

Sel B yang rusak mengakibatkan kadar sel plasma rendah dan oleh karena itu kadar imunoglobulin rendah. Adanya defek pada sel T dan sel dendritik, menyebabkan gangguan respon imun baik humoral maupun yang diperantarai sel. OVID ditentukan berdasarkan tingkat IG serum terkait usia, respons terhadap imunisasi (buruk atau tidak ada), tidak adanya imunodefisiensi sel T dalam dan kondisi lainnya defisiensi imun.

- Hipogammaglobulinemia sementara pada bayi baru lahir (TGN).

Terjadi setelah 3-6 bulan kehidupan dengan kadar imunoglobulin yang rendah karena adanya antibodi ibu yang melewati plasenta. Ini secara tidak langsung menginduksi imunosupresi pada bayi. Selain IgG, IgM dan IgA juga dapat ditekan pada tahap ini. Pada kebanyakan anak, kadar Ig kembali normal pada usia 3 tahun. Pasien dengan TGN mungkin mengalami infeksi berulang atau tanpa gejala. Diagnosisnya bisa tidak disengaja, sementara penyebab lain didiagnosis.

- Defisiensi selektif imunoglobulin A (IgA).

Cacat utama adalah pergantian kelas imunoglobulin. Limfosit B yang membawa IgA tidak dapat diubah menjadi sel plasma yang mensekresi IgA. Defisiensi sel T pembantu, gangguan sinyal sel B, dan kelainan sitokin mungkin berperan dalam produksi antibodi yang rusak. Etiologi infeksi dan defisiensi obat, antara lain, adalah penyebab sekunder.

- Sindrom hiper-IgM.

Ini adalah gangguan imunodefisiensi primer yang langka dengan kadar imunoglobulin M normal atau meningkat dan penurunan kadar imunoglobulin G, A, dan E.

Diagnostik

Kriteria diagnostik untuk hipogamaglobulinemia yang ditetapkan oleh European Society for the Study of Immunodeficiencies memerlukan: penurunan yang signifikan dalam konsentrasi IgG, ditentukan setidaknya dua standar deviasi di bawah rata-rata untuk usia kelompok. Kisaran untuk orang dewasa yang sehat adalah 8 hingga 12 g / L. Pada kelompok ini, hipogamaglobulinemia didiagnosis 2 standar deviasi di bawah rata-rata dengan kadar kurang dari 5 g/L.

Penurunan isotipe IgA dan IgM juga sering terlihat dengan kadar IgG yang rendah. IgM adalah imunoglobulin utama, yang berlimpah selama respon imun primer, tetapi terkandung dalam kompartemen intravaskular. IgG paling melimpah baik di daerah vaskular dan ekstravaskular dan berinteraksi dengan berbagai fragmen Fc pada sel imun untuk mengaktifkan jalur komplemen. Pengukuran IgG adalah kunci dalam diagnosis hipogammaglobulinemia.

Perlakuan

Perawatan meliputi:

1. ​Menghindari infeksi mempraktikkan kebersihan tangan dengan meminum air murni dan memberikan perlindungan pernapasan yang memadai.
2. Imunoglobulin intravena(IVIG). Terapi penggantian dengan imunoglobulin intravena memiliki keterbatasan, karena hanya menggantikan IgG, tetapi tidak IgM atau IgA. Kadar imunoglobulin harus dipantau setiap 6 bulan dan dosis harus disesuaikan berdasarkan produksi IgG dan berat badan pasien. Terapi imunoglobulin tidak diindikasikan untuk THN atau kondisi dengan sel B normal, tetapi dengan kelainan pada antibodi spesifik. Pasien dengan kadar IgG tinggi dan respons vaksinasi yang sedikit terganggu dapat dipantau secara ketat. Efek samping dari pemberian IVIG dapat berkisar dari reaksi inflamasi hingga yang jarang anafilaksis. Anda mungkin juga mengalami sakit kepala, gagal ginjal akut, anemia hemolitik dan neutropenia. Pasien yang menerima IVIG harus diskrining untuk antibodi IgA untuk mencegah reaksi anafilaksis yang disebabkan oleh antibodi IgE pasien terhadap IgA dalam persiapan IVIG pada pasien dengan AVID atau defisiensi IgA. Pasien dengan defisiensi IgA mengembangkan antibodi IgG secara normal dan oleh karena itu tidak memerlukan IVIG dengan IgG > 99%. Pemberian IVIG pada pasien dengan defisiensi IgA dapat menyebabkan anafilaksis.
3. Antibiotik untuk infeksi aktif atau pencegahan dan pemantauan penyakit kronis penyakit paru parudisebabkan oleh pneumonia berulang.
4. Glukokortikoid sistemik dapat digunakan pada sitopenia, IVIG dosis tinggi dan rituximab sebagai ajuvan hemat steroid juga telah terbukti bermanfaat.
5. Transplantasi Sel Induk Hematopoietikk juga dapat dilakukan saat menilai biaya dan ketersediaan IVIG. Jika tidak ada respon terhadap pengobatan di atas, splenektomi dapat dipertimbangkan.
6. Rekomendasi vaksinasi: vaksin influenza musiman untuk pasien berisiko tinggi. Rekomendasi bervariasi tergantung pada tingkat defisiensi antibodi. Untuk defisiensi yang parah, vaksin hidup yang dilemahkan tidak dianjurkan, tetapi vaksinasi rutin dengan vaksin yang tidak aktif seperti: flu, HPV, antraks dan rabies. Jadwal vaksinasi untuk vaksin inaktif atau subunit sama dengan populasi umum dengan penyakit ringan defisiensi antibodi, tetapi penting untuk mempertimbangkan manfaat dan kemungkinan bahaya dari pengenalan vaksin hidup yang dilemahkan ini populasi.
7. Anak-anak dengan gejala synopulmonary yang sedang berlangsung perlu tes alergi. Mereka mungkin memerlukan tes alergi untuk menyingkirkannya asma atau pemicu alergi yang berkontribusi pada gejala ini.
8. Infeksi telinga berulang dapat menyebabkan gangguan pendengaran sensorineural dan membutuhkan penyaringan audiologis masalah pendengaran atau kinerja sekolah yang buruk.

Ramalan

Prognosis terutama ditentukan oleh komplikasi paru dan neoplasma ganas. Penggunaan antibiotik dan terapi IVIG telah mengurangi kematian akibat infeksi bakteri. Intervensi dini dapat menunda atau mencegah komplikasi, tetapi kisaran penggantian IgG untuk mencegah komplikasi tidak jelas.

Pasien THN dengan kadar IgM dan IgA rendah ditemukan pulih dengan lambat, sedangkan anak-anak yang disusui dalam jangka waktu yang lebih lama pulih lebih cepat. Pada pasien dengan sindrom hiper-IgM, kematian sekunder akibat infeksi oportunistik, neoplasma ganas, dan penyakit hati/ saluran empedu.

Komplikasi

Komplikasi paru dapat menyebabkan penurunan harapan hidup bahkan dengan deteksi dini hipogammaglobulinemia. Komplikasi utama adalah perkembangan bronkiektasis, yang terjadi pada sekitar 20% pasien dengan riwayat infeksi berulang. Hal ini dapat menyebabkan gejala pernapasan yang memburuk dengan peningkatan bronkospasme, bermanifestasi sebagai penyakit paru obstruktif dan / atau restriktif.

Computed tomography resolusi tinggi berkala direkomendasikan untuk memantau kesehatan paru-paru. Komplikasi jangka panjang lainnya adalah neoplasma ganas, yang biasanya terjadi pada dekade keempat hingga kelima kehidupan, yang dianjurkan untuk diobservasi secara ketat. Pemberian imunoglobulin intravena dosis tinggi pada tahap awal penyakit dapat meningkatkan hasil yang lebih sehat dan mengurangi komplikasi paru.