Neurofibromatosis: apa itu, gejala, pengobatan, prognosis

Apa itu neurofibromatosis?

Neurofibromatosis (NF) adalah penyakit neurokutan yang ditandai dengan tumor pada sistem saraf dan kulit. Jenis neurofibromatosis yang paling umum adalah tipe 1 dan 2, keduanya bersifat autosomal dominan. Neurofibromatosis tipe 1 (NF1), juga dikenal sebagai penyakit von Recklinghausen, bermanifestasi sebagai neurofibroma, bintik-bintik kopi dan susu, bintik-bintik, dan gangguan optik. glioma. Neurofibromatosis tipe 2 (NF2) ditandai dengan bilateral Schwannoma vestibular dan meningioma. Perawatan untuk neurofibromatosis tipe 1 dan 2 termasuk pemantauan klinis dan, jika perlu, intervensi medis.

Ada kondisi terkait ketiga yang disebut schwannomatosis. Meskipun schwannomatosis dapat berbagi banyak kesamaan dengan NF1 dan NF2, bukti saat ini menunjukkan bahwa itu adalah kelainan genetik yang terpisah. Schwannomatosis lebih sering didiagnosis pada orang dewasa berusia 30 tahun ke atas.

Tanda dan gejala

Gejala neurofibromatosis tipe 1 meliputi:

• adanya bintik-bintik coklat muda pada kulit (bintik-bintik ("kopi dengan susu");
• Munculnya dua atau lebih neurofibroma (benjolan seukuran kacang polong) yang dapat tumbuh pada jaringan saraf atau di bawah kulit
• manifestasi bintik-bintik di bawah ketiak atau di daerah selangkangan;
• Munculnya gumpalan pigmen kuning-coklat kecil pada iris mata (nodul Lish);
• tumor di sepanjang saraf optik mata (optical glioma);
• kelengkungan tulang belakang yang parah (skoliosis);
• pembesaran atau deformasi tulang lain dari sistem kerangka.

Gejala NF1 bervariasi dari pasien ke pasien. Mereka yang berhubungan dengan kulit sering hadir saat lahir, pada masa bayi, dan pada ulang tahun kesepuluh anak. Neurofibroma dapat muncul antara usia 10 dan 15 tahun. Gejala seperti bintik cappuccino, bintik-bintik, dan nodul Lish menimbulkan sedikit atau tidak ada risiko kesehatan bagi seseorang. Meskipun neurofibroma biasanya merupakan masalah kosmetik bagi orang-orang dengan NF1, mereka terkadang dapat menyebabkan tekanan psikologis. Gejala dapat sangat berkurang pada 15% pasien dengan NF1. Neurofibroma dapat tumbuh di dalam tubuh, mempengaruhi sistem organ. Perubahan hormon selama masa pubertas dan/atau bahkan kehamilan dapat meningkatkan ukuran neurofibroma. Sekitar 50% anak-anak dengan NF1 memiliki masalah bicara, ketidakmampuan belajar, epilepsi, hiperaktif.

Gejala neurofibromatosis tipe 2 meliputi:

• tumor di sepanjang saraf kranial kedelapan (schwannomas);
• meningioma dan tumor otak lainnya;
• kebisingan di telinga dan kepala (tinitus), gangguan pendengaran dan/atau tuli;
• katarak Di usia muda;
• tumor tulang belakang;
• masalah keseimbangan;
• pengecilan otot (amyotrofi)

Pasien dengan NF2 mengembangkan tumor yang tumbuh pada saraf kranial kedelapan dan pada saraf vestibular. Tumor ini sering memberi tekanan pada saraf pendengaran, yang mengakibatkan gangguan pendengaran. Gangguan pendengaran dapat dimulai sejak masa remaja. Tinnitus, pusing, mati rasa pada wajah, masalah keseimbangan, dan sakit kepala kronis juga dapat muncul selama masa remaja. Mati rasa di bagian lain dari tubuh dapat terjadi karena tumor sumsum tulang belakang.

Kondisi terkait, schwannomatosis, tidak berkembang pada saraf kranial kedelapan dan tidak menyebabkan gangguan pendengaran. Schwannomatosis menyebabkan rasa sakit terutama di bagian tubuh mana pun. Meskipun schwannomatosis juga dapat menyebabkan mati rasa, kelemahan, atau masalah keseimbangan seperti NF1 dan NF2, gejalanya tidak terlalu parah.

Penyebab dan faktor risiko

NF1 adalah penyakit herediter dominan autosomal. Gen NF-1 terletak pada kromosom 17 dan mengkode produk gen yang disebut neurofibromin. Protein ini diekspresikan secara luas di berbagai jaringan dan bertindak sebagai gen supresor tumor dengan menekan produk gen RAS. Mutasi atau penghapusan gen NF-1 menyebabkan neurofibromatosis tipe 1 dan, sebagai akibatnya, proliferasi banyak neurofibroma dan tumor lainnya. Sebagai penyakit autosomal dominan (AD) dengan penetrasi 100%, itu mempengaruhi semua generasi pasien.

Pada beberapa pasien, NF2 juga diturunkan secara autosomal dominan. Gen abnormal dapat diwarisi dari salah satu orang tua, dan risiko mewariskan gen ke keturunan dari salah satu orang tua adalah 50%. Beberapa pasien dengan NF2 tidak memiliki riwayat keluarga; dan penyakit ini terjadi sebagai mutasi sporadis (baru) pada gen NF. Neurofibromatosis tipe 2 disebabkan oleh mutasi pada gen NF2terletak di lengan panjang kromosom 22 (22q12.2). gen NF2 mengkodekan protein yang dikenal sebagai merlin (neurofibromin 2 atau schwannomine) yang bertindak sebagai gen penekan tumor. Merlin ditemukan di sel Schwann sistem saraf.

Epidemiologi

Neurofibromatosis tipe 1 menyumbang sekitar 96% dari semua kasus. Prevalensinya adalah 1 dari 3000 kelahiran. Ini terjadi secara merata antara jenis kelamin dan ras. 50% pasien mengalami mutasi spontan, dan separuh lainnya mengalami mutasi herediter. Penetrasi 100% dengan variabel ekspresif. Neurofibromatosis tipe 2 menyumbang sekitar 3% dari semua kasus dan memiliki prevalensi 1 dari 33.000 kelahiran hingga 1 dari 87.410. Tidak ada bias gender atau ras. Tipe 2 NF memanifestasikan dirinya secara berbeda dalam keluarga yang berbeda.

Patofisiologi

Neurofibromatosis tipe 1 disebabkan oleh mutasi pada kromosom 17, yang mengkode protein sitoplasma yang dikenal sebagai neurofibromin. Protein ini adalah penekan tumor dan, oleh karena itu, berfungsi sebagai pengatur sinyal proliferasi dan diferensiasi sel. Disfungsi atau kekurangan neurofibromin dapat mengganggu regulasi dan menyebabkan proliferasi sel yang tidak terkendali, yang mengarah ke tumor (neurofibroma) yang menjadi ciri NF1. Neurofibroma disebabkan oleh NF-1, terdiri dari sel Schwann, fibroblas, sel perineuronal, sel mast dan akson yang tertanam dalam matriks ekstraseluler. Fungsi lain dari neurofibromin adalah untuk mengikat mikrotubulus, yang berperan dalam pelepasan adenilat siklase dan aktivitasnya. Adenylyl cyclase memainkan peran penting dalam sistem kognitif (kognitif). Peran neurofibromin dalam aktivitas adenilat siklase menjelaskan mengapa pasien dengan NF1 mengalami gangguan kognitif.

Neurofibromatosis tipe 2 disebabkan oleh mutasi pada kromosom 22. Mutasi memasuki gen supresor tumor NF2. Gen biasanya mengkode protein sitoplasma yang dikenal sebagai merlin. Fungsi normal merlin adalah mengatur aktivitas beberapa faktor pertumbuhan, salinan gen yang bermutasi menyebabkan hilangnya fungsi merlin. Hilangnya fungsi menyebabkan peningkatan aktivitas faktor pertumbuhan, biasanya diatur oleh merlin, yang mengarah pada pembentukan tumor yang terkait dengan NF2.

Diagnostik

Neurofibromatosis didiagnosis dengan kombinasi gejala. Agar anak-anak dapat didiagnosis dengan NF1, mereka harus menunjukkan setidaknya dua gejala di atas yang terkait dengan NF1. Pemeriksaan fisik biasanya dilakukan oleh dokter yang mengetahui kondisi tersebut. Dokter dapat menggunakan lampu khusus untuk memeriksa noda pada kulit. Dokter juga dapat mengandalkan magnetic resonance imaging (MRI), x-ray, computed tomography (CT), dan tes darah untuk mencari cacat pada gen. NF1.

Dalam kasus NF2, dokter akan memperhatikan gangguan pendengaran. Tes pendengaran serta tes pencitraan digunakan untuk mencari tumor di dalam dan sekitar saraf pendengaran, sumsum tulang belakang, atau otak. Audiometri dan tanggapan yang dibangkitkan batang otak pendengaran dapat membantu menentukan apakah saraf kranial kedelapan berfungsi dengan baik. Riwayat keluarga NF2 juga merupakan fokus diagnostik utama.

Tes genetik juga digunakan untuk mendiagnosis penyakit. Pengujian yang dilakukan sebelum kelahiran (prenatal) membantu mengidentifikasi orang-orang yang memiliki riwayat penyakit dalam keluarga tetapi belum memiliki gejala. Namun, pengujian genetik tidak memprediksi tingkat keparahan neurofibromatosis. Pengujian genetik dilakukan dengan analisis mutasi gen langsung atau analisis keterkaitan. Analisis mutasi bertujuan untuk mengidentifikasi perubahan gen spesifik yang menyebabkan neurofibromatosis. Analisis keterkaitan berguna ketika analisis mutasi tidak memberikan informasi konklusif yang memadai. Analisis keterkaitan mengambil tes darah dari beberapa anggota keluarga untuk melacak kromosom yang membawa gen penyebab penyakit dua atau lebih generasi kemudian. Tes adhesi dengan akurasi sekitar 90% menentukan adanya neurofibromatosis pada pasien.

Perlakuan

Bintik Café au lait dan neurofibroma jinak tidak memerlukan pengobatan. Operasi pengangkatan dapat dilakukan pada lesi simptomatik, tetapi kekambuhan dapat terjadi. Neurofibroma plexiform memiliki potensi keganasan. Risiko berkembangnya neurofibroma pleksiformis pada tumor ganas selubung saraf perifer adalah 8% -13%. Mereka harus dicurigai jika nyeri berlangsung lebih dari satu bulan, defisit neurologis baru muncul, neurofibroma berubah dari lunak menjadi keras, atau peningkatan ukuran yang cepat. Kanker ini diobati dengan eksisi lokal yang luas. Imatinib telah terbukti mengurangi ukuran neurofibroma plexiform.

Pemantauan setiap perubahan neurologis dan rujukan ke ahli saraf sangat penting. Perubahan ini mungkin terkait dengan perkembangan tumor. Pemeriksaan oftalmologi terus menerus dianjurkan untuk memantau perkembangan glioma optik. Kemoterapi adalah pengobatan pilihan untuk glioma saraf optik.

Sangat penting untuk memantau anak-anak untuk kesulitan belajar dan masalah perilaku. Konseling dapat bermanfaat bagi pasien karena mempertahankan pola pewarisan dominan autosomal untuk penyakit tersebut.

- Neurofibromatosis tipe 2.

Pasien dengan neurofibromatosis tipe 2 memerlukan penilaian pendengaran. Evaluasi oftalmik, MRI, audiologi, dan potensi pembangkitan batang otak penting untuk pengelolaan pasien ini. Pembedahan masih merupakan pengobatan lini pertama untuk tumor simptomatik, tetapi tingkat kekambuhannya adalah 44%. Radiasi dapat digunakan, tetapi risiko transformasi ganas meningkat. Bevacizumab, penghambat faktor pertumbuhan endotel vaskular (anti-VEGF), adalah antibodi monoklonal yang dapat digunakan untuk perawatan medis pasien dengan neurofibromatosis tipe 2. Obat tersebut mengurangi ukuran tumor pada 53% kasus dan meningkatkan pendengaran pada 57%. Pasien dengan dugaan neurofibromatosis tipe 2 harus menjalani MRI kepala dan tulang belakang. Sangat penting untuk membuat sayatan halus melalui saluran telinga bagian dalam. Perawatan dilakukan jika tumor menekan batang otak.

Ramalan

Prognosis untuk pasien dengan NF1 dan NF2 tergantung pada tingkat keparahan penyakit, adanya keganasan, dan derajat deformitas. Orang dengan penyakit ringan dapat memiliki harapan hidup yang wajar, tetapi orang dengan penyakit sedang hingga berat memiliki kualitas hidup yang buruk. Jika tumor terdeteksi terlambat pada NF2, hasilnya buruk dan kualitas hidup berkurang.

- Untuk meringkas.

Neurofibromatosis paling baik dikelola dengan tim interprofessional yang mencakup dokter kulit, ahli saraf, dokter anak, dan konselor genetik. Kuncinya adalah memantau pasien untuk tumor SSP yang, jika terdeteksi terlambat, memiliki prognosis yang buruk. Konseling genetik harus tersedia untuk pasien dengan anak yang terkena. Seorang dokter kulit, dokter mata, ahli bedah saraf, ahli saraf, dan ahli bedah umum harus memantau pasien secara teratur untuk memastikan bahwa lesi besar tidak berkembang di dalam tubuh.