Malattia di Tay-Sachs: che cos'è, sintomi, trattamento, prognosi

Cos'è la malattia di Tay-Sachs?

malattia di Tay-Sachs È una rara malattia neurodegenerativa in cui una carenza di un enzima (esosaminidasi A) provoca eccessivo accumulo di alcuni grassi (lipidi) noti come gangliosidi nel cervello e nei nervi cellule. Questo eccessivo accumulo di gangliosidi porta a una progressiva disfunzione del sistema nervoso centrale. La malattia appartiene al gruppo malattie da accumulo lisosomiale. I lisosomi sono le principali unità digestive nelle cellule. Gli enzimi nei lisosomi scompongono o "digeriscono" i nutrienti, inclusi alcuni complessi carboidrati e grassi. Quando un enzima come l'esosaminidasi A, necessario per scomporre alcune sostanze come i grassi, è assente o inefficace, si accumulano nei lisosomi. Questo è chiamato "accumulo" anomalo. Quando troppo grasso si accumula nel lisosoma, diventa tossico, distruggendo le cellule e danneggiando i tessuti circostanti.

I sintomi associati alla malattia di Tay-Sachs possono includere risposte di allarme eccessive a suoni improvvisi, letargia, perdita di abilità precedentemente acquisite (ad esempio, regressione psicomotoria) e tono muscolare gravemente ridotto (ipotensione). I bambini ipotesi possono essere descritti come "flessibili". Con il progredire della malattia, i neonati e i bambini affetti possono sviluppare chiazze rosso ciliegia nello strato intermedio degli occhi, perdendo gradualmente perdita della vista e dell'udito, aumento della rigidità muscolare e limitazione dei movimenti (spasticità), paralisi, disturbi elettrici incontrollati alla testa cervello (epilessia) e deterioramento dei processi cognitivi (demenza). La forma classica della malattia di Tay-Sachs si manifesta durante l'infanzia. È la forma più comune ed è solitamente fatale nella prima infanzia. Esistono anche forme giovanili e adulte della malattia di Tay-Sachs, ma questa è rara. I bambini con la forma giovanile, chiamata anche forma subacuta, sviluppano sintomi più tardi rispetto ai bambini con forma infantile e di solito sopravvivono fino alla tarda infanzia o all'adolescenza. La forma adulta, chiamata anche malattia di Tay-Sachs ad esordio tardivo, può manifestarsi in qualsiasi momento dall'adolescenza fino alla metà degli anni '30. I sintomi e la gravità possono variare da persona a persona. Alcune persone possono essere tra la forma giovanile e quella adulta.

La malattia di Tay-Sachs si trasmette con modalità autosomica recessiva. La malattia si verifica a seguito di cambiamenti (mutazioni) in un gene noto come gene HEXA, che regola la produzione dell'enzima esosaminidasi A. Gene HEXA trovato sul braccio lungo (q) del cromosoma 15 (15q23-q24). Non esiste una cura per la malattia di Tay-Sachs e il trattamento ha lo scopo di alleviare i sintomi specifici che si presentano.

Un altro nome per la malattia di Tay-Sachs è gangliosidosi GM2 di tipo 1. Ci sono altre due malattie correlate chiamate malattia di Sandhoff e deficit di attivatore di esosaminidasi, che sono indistinguibili dalla malattia di Tay-Sachs sulla base dei sintomi e possono essere differenziati solo mediante analisi della sottostante motivi. Questi due disturbi causano anche una diminuzione dell'attività dell'esosaminidasi, ma sono causati da cambiamenti in geni diversi. Collettivamente, questi tre disturbi sono noti come gangliosidosi GM2.

segni e sintomi

La malattia di Tay-Sachs è classificata nella forma classica o infantile, nella forma giovanile e nella forma adulta o ad esordio tardivo. Negli individui con malattia di Tay-Sachs infantile, i sintomi di solito compaiono per la prima volta tra i tre ei cinque mesi di età. Le persone con esordio tardivo possono manifestare sintomi in qualsiasi momento dall'adolescenza alla metà dei 30 anni.

- Forma infantile della malattia.

La forma infantile della malattia di Tay-Sachs è caratterizzata da una quasi completa mancanza di attività dell'enzima esosaminidasi A. Il disturbo spesso progredisce rapidamente, determinando un significativo deterioramento mentale e fisico.

I bambini possono sembrare completamente inalterati alla nascita. I sintomi iniziali, che di solito si sviluppano tra i 3 e i 6 mesi di età, possono includere lieve debolezza muscolare, spasmi muscolari (spasmi mioclonici) e risposta eccessiva di sussulto, come quando improvvisamente o inaspettatamente suono. La risposta di sussulto può essere in parte correlata all'aumento della sensibilità al suono (ipersensibilità acustica).

Tra i 6 ei 10 mesi, i bambini affetti potrebbero non acquisire nuove capacità motorie. Smettono di guardarsi negli occhi e possono sperimentare movimenti oculari insoliti. Possono essere letargici e irritabili. Man mano che i bambini crescono, possono manifestare una crescita lenta, una debolezza muscolare progressiva, una diminuzione del tono muscolare (ipotensione) e una riduzione delle prestazioni mentali. I neonati affetti possono anche sperimentare una graduale perdita della vista, spasmi muscolari involontari che portano a un rallentamento, movimenti rigidi (spasticità) e perdita di abilità precedentemente acquisite (p. es., regressione psicomotoria), come gattonare o sedersi.

Un sintomo caratteristico della malattia di Tay-Sachs è la comparsa di macchie rosso ciliegia sugli occhi. Questa condizione si verifica quando le cellule maculari dell'occhio vengono distrutte, esponendo la coroide sottostante. La coroide è lo strato intermedio dell'occhio, costituito da vasi sanguigni che forniscono sangue alla retina. Questa caratteristica si riscontra in circa il 90% dei pazienti.

Man mano che i bambini invecchiano, possono svilupparsi complicazioni più gravi, tra cui:

• epilessia;
• disfagia (violazione dell'atto di deglutire o difficoltà a deglutire);
• perdita progressiva dell'udito;
• confusione, disorientamento e/o deterioramento delle capacità intellettive (demenza);
• paralisi;
• e la continua perdita della vista, che può essere rapida e portare alla cecità.

In definitiva, i bambini possono diventare immuni al loro ambiente e dintorni. Complicazioni potenzialmente letali come l'insufficienza respiratoria possono verificarsi tra i tre ei cinque anni.

- Malattia di Tay-Sachs giovanile (subacuta).

L'esordio di questa forma può essere compreso tra i 2 ei 10 anni. La goffaggine e i problemi di coordinazione sono spesso uno dei primi segni. Questo perché i bambini affetti hanno difficoltà a controllare i movimenti del corpo (atassia). Si sviluppano anche problemi comportamentali, perdita progressiva della parola, capacità di vita e capacità intellettive. I bambini possono avere o meno macchie rosso ciliegia negli occhi. Può verificarsi la degenerazione del nervo che trasmette gli impulsi dall'occhio al cervello per formare immagini (atrofia ottica). Alcuni bambini potrebbero avere retinite pigmentosa, un ampio gruppo di disturbi visivi che causano la degenerazione progressiva della retina, la membrana fotosensibile che ricopre l'interno dell'occhio. I bambini diventeranno meno reattivi al loro ambiente.

- Malattia di Tay-Sachs ad esordio tardivo.

I sintomi associati alla malattia di Tay-Sachs a esordio tardivo variano notevolmente da persona a persona. I pazienti non presenteranno tutti i sintomi elencati di seguito. Il disturbo progredisce molto più lentamente della forma infantile. La variabilità nella malattia di Tai-Sachs ad esordio tardivo può essere osservata anche nei membri della stessa famiglia. Una persona può avere sintomi all'età di 20 anni e un'altra all'età di 60 o 70 anni con solo problemi muscolari minori.

I sintomi iniziali associati alla malattia di Tay-Sachs ad esordio tardivo possono includere goffaggine, cambiamenti di umore, debolezza muscolare progressiva e deperimento (amiotrofia). Con l'avanzare dell'età, i pazienti sperimentano tremore, contrazioni muscolari (fascicolazioni), convulsioni, difficoltà di parola (disartria), incapacità di coordinare i movimenti volontari (atassia), difficoltà a deglutire (disfagia) e una condizione nota come distonia. La distonia è un gruppo di malattie caratterizzate da contrazioni muscolari involontarie che possono indurre alcune parti del corpo ad adottare movimenti e posizioni insolite e talvolta dolorose. Alcune persone hanno spasmi muscolari involontari, che provocano movimenti lenti e duri (spasticità).

Con il progredire della malattia di Tay-Sachs a esordio tardivo, i pazienti sviluppano problemi con la deambulazione, la corsa e altre attività simili. Nei casi più gravi, le persone colpite alla fine avranno bisogno di dispositivi di assistenza come un deambulatore o una sedia a rotelle.

In alcuni casi, le persone possono sperimentare deterioramento mentale, problemi di memoria e cambiamenti comportamentali, tra cui una breve capacità di attenzione e cambiamenti di personalità. Circa il 40% dei pazienti ha episodi mentali, tra cui perdita di contatto con la realtà, paranoia, allucinazioni, episodi bipolari e depressione.

cause

La malattia di Tay-Sachs è causata da un cambiamento (mutazione) nel gene che codifica per la subunità alfa dell'esoaminidasi A (HEXA). I geni forniscono istruzioni per produrre proteine ​​che sono fondamentali per molte funzioni corporee. Quando si verifica una mutazione genetica, il prodotto proteico può essere difettoso, inefficace o mancante. A seconda della funzione della proteina, può influenzare molti sistemi di organi del corpo, incluso il cervello.

Gene HEXA regola la produzione dell'enzima esosaminidasi A. Sono state identificate più di 80 diverse mutazioni genetiche nelle persone con questa malattia HEXA. Ereditarietà di due copie mutate di un gene HEXA (omozigote) provoca una carenza dell'enzima esosaminidasi A, necessario per la scomposizione di una sostanza grassa (lipide) nota come GM2-ganglioside nelle cellule del corpo. La mancata scomposizione del ganglioside GM2 porta al suo accumulo anomalo nel cervello e nei nervi cellule, che alla fine porta ad un progressivo deterioramento dello stato del sistema nervoso centrale sistemi.

Nella malattia di Tay-Sachs dell'infanzia, c'è un'assenza quasi completa di esosaminidasi A. Nella malattia di Tay-Sachs ad esordio tardivo, c'è una carenza nell'attività dell'enzima esosaminidasi A. A causa di una certa attività enzimatica, la malattia è meno grave e progredisce molto più lentamente della malattia di Tay-Sachs infantile. L'esatta entità dell'attività enzimatica nella malattia di Tay-Sachs ad esordio tardivo varia notevolmente da persona a persona. Di conseguenza, anche l'età di esordio, la gravità, i sintomi specifici e il tasso di progressione della malattia a esordio tardivo variano notevolmente da persona a persona.

Cambia in HEXA il gene che causa la malattia di Tay-Sachs è ereditato con modalità autosomica recessiva. La maggior parte delle malattie genetiche è determinata dallo stato di due copie di un gene, una del padre e una della madre. I disordini genetici recessivi si verificano quando una persona eredita due copie di un gene anomalo per lo stesso tratto, una da ciascun genitore. Se una persona eredita un gene normale e un gene per la malattia, porterà la malattia ma di solito è asintomatica. Il rischio per due genitori portatori di trasmettere il gene alterato e di avere un figlio malato è del 25% per ogni gravidanza. Il rischio di avere un figlio portatore, come i genitori, è del 50% ad ogni gravidanza. La probabilità che un bambino riceva geni normali da entrambi i genitori è del 25%. Il rischio è lo stesso per uomini e donne.

I ricercatori hanno determinato che il gene della malattia di Tay-Sachs si trova sul braccio lungo (q) del cromosoma 15 (15q23-q24). I cromosomi si trovano nel nucleo delle cellule umane e trasportano le informazioni genetiche di ogni persona. Le cellule del corpo umano di solito hanno 46 cromosomi. Le coppie di cromosomi umani, numerate da 1 a 22, sono chiamate autosomi e i cromosomi sessuali sono designati X e Y. Gli uomini hanno un cromosoma X e uno Y, mentre le donne hanno due cromosomi X. Ogni cromosoma ha un braccio corto, indicato dalla lettera "p", e un braccio lungo, indicato dalla lettera "q". I cromosomi sono ulteriormente suddivisi in molte bande numerate. Ad esempio, "cromosoma 11p13" si riferisce alla corsia 13 sul braccio corto del cromosoma 11. Le strisce numerate indicano la posizione delle migliaia di geni presenti su ciascun cromosoma.

Popolazioni colpite

La malattia di Tay-Sachs colpisce allo stesso modo uomini e donne. La malattia è più comune tra gli ebrei di origine ashkenazita, cioè gli immigrati dall'Europa orientale o centrale. Circa uno su 30 ebrei ashkenaziti porta il gene alterato per la malattia di Tai Sachs. Inoltre, ogni 300 persone di origine ebraica non Tashkentazi sono portatrici.

In questa specifica popolazione ebraica, è interessato circa 1 su 3.600 nati vivi. Colpisce anche alcuni italiani, cattolici irlandesi e non ebrei. di origine franco-canadese, specialmente tra coloro che vivono nella comunità Kajun in Louisiana e nel sud-est Québec. Nella popolazione generale, il tasso di trasmissione del gene alterato è di circa 1 su 250-300 persone.

La forma tardiva della malattia di Tay-Sachs è meno comune della forma infantile. Tuttavia, le malattie rare come la malattia di Tay-Sachs a esordio tardivo spesso non vengono riconosciute. Questi disturbi sono sottodiagnosticati, il che rende difficile determinare la reale frequenza di tali disturbi nella popolazione generale.

Diagnostica

La diagnosi della malattia di Tay-Sachs può essere confermata da un'attenta valutazione clinica e da test specializzati come gli esami del sangue che misurano il livello di esosaminidasi A nel corpo. L'esosaminidasi A è ridotta nei pazienti con malattia di Tay-Sachs ed è assente o quasi assente nei neonati.

I test genetici molecolari possono confermare la diagnosi della malattia di Tay-Sachs. I test genetici molecolari possono rilevare mutazioni in un gene ESAGONO, noti per causare il disturbo, ma sono disponibili solo come servizio diagnostico in laboratori specializzati.

In alcuni casi, è possibile sospettare una diagnosi prima della nascita (prenatale) sulla base di test specializzati come l'amniocentesi e il prelievo dei villi coriali (CVS). Durante l'amniocentesi, viene rimosso un campione del fluido che circonda il feto in via di sviluppo, mentre CVS comporta la rimozione di campioni di tessuto da una porzione della placenta. Questi campioni sono studiati per determinare se l'esosaminidasi A è presente o, come nelle persone con malattia di Tay-Sachs, è assente o presente a livelli significativamente bassi. Questo è chiamato dosaggio enzimatico. La diagnosi prenatale è possibile anche attraverso test genetici molecolari su campioni di tessuto, ottenuta mediante CVS o amniocentesi, se è nota una mutazione specifica nella famiglia che causa la malattia in gene HEXA.

Gli esami del sangue possono determinare se le persone sono portatrici della malattia (es. e. se hanno una copia del gene della malattia). I parenti dei pazienti con malattia di Tay-Sachs devono essere testati per determinare se sono portatori del gene della malattia. Si consiglia alle coppie che stanno pianificando di avere un bambino e di qualsiasi origine ebraica (non solo ashkenazite) di sottoporsi a un test di portatore prima della gravidanza.

Trattamenti standard

Non esiste un trattamento specifico per la malattia di Tay-Sachs. Il trattamento ha lo scopo di affrontare i sintomi specifici che ogni persona sperimenta. Il trattamento può richiedere gli sforzi coordinati di un team di specialisti. Pediatri, neurologi, logopedisti, specialisti che valutano e trattano problemi di udito (audiologi), oculari i professionisti e altri operatori sanitari potrebbero aver bisogno di pianificare il trattamento in modo sistematico e completo bambino ferito. La consulenza genetica può essere utile per le persone colpite e le loro famiglie. Il supporto psicosociale è raccomandato per tutta la famiglia.

A causa delle potenziali difficoltà di alimentazione, i bambini devono essere monitorati per lo stato nutrizionale e un'adeguata idratazione. Potrebbe essere necessario un supporto nutrizionale e un'integrazione e talvolta potrebbe essere necessaria un'alimentazione per sondino. Oltre al supporto nutrizionale, può essere necessario un sondino di alimentazione per impedire che cibo, liquidi o altri corpi estranei entrino accidentalmente nei polmoni (aspirazione).

Gli anticonvulsivanti possono essere usati per trattare le convulsioni associate alla malattia di Tay-Sachs, ma non in tutte le persone. Inoltre, il tipo e la frequenza delle convulsioni possono cambiare in una persona, richiedendo un cambiamento nel tipo o nel dosaggio del farmaco.

Previsione

La malattia di Tay-Sachs è una malattia neurodegenerativa progressiva.

• La forma infantile classica è di solito fatale all'età di 2-3 anni. La morte di solito si verifica a causa di un'infezione intercorrente.
• Nella forma giovanile la morte avviene solitamente all'età di 10-15 anni; preceduta da diversi anni di stato vegetativo con rigidità dei decerebrati. La morte di solito si verifica a causa di un'infezione.
• Nella forma adulta, la maggior parte dei pazienti ha una durata di vita normale.