Malattia di Hippel-Lindau: che cos'è, sintomi, cause, trattamento, prognosi

Cos'è la malattia di Hippel-Lindau?

Malattia di Hippel-Lindau (o Sindrome di von Hippel-Lindau, ing. Von Hippel – Malattia di Lindau — VHL) È una malattia genetica autosomica dominante derivante da una delezione o una mutazione in un gene VHL. La sindrome di Hippel-Lindau colpisce 1 persona su 36.000 (200.000 casi in tutto il mondo) e il 20% dei pazienti è il primo della famiglia (cioè una nuova mutazione). L'età media di esordio è di 26 anni e il 97% delle persone con la mutazione genetica VHL avere sintomi entro i 65 anni. La malattia di Hippel-Lindau colpisce allo stesso modo uomini e donne e tutti i gruppi etnici e si verifica in tutte le parti del mondo. I pazienti con la malattia possono sviluppare tumori e/o cisti in dieci parti del corpo, inclusi cervello, colonna vertebrale, occhi, reni, pancreas, ghiandole surrenali, orecchio interno, tratto riproduttivo, fegato e polmoni con conseguenti sintomi/complicanze:

• Emangioblastoma del cervello / colonna vertebrale: male alla testa, atassia, nistagmo, mal di schiena, intorpidimento, singhiozzo;
• Emangioblastoma retinico: opacità fluttuanti - "mosche" negli occhi, distacco di retina;
• Tumori del sacco endolinfatico: perdita dell'udito tinnito (suono /rumore nelle orecchie), vertigini;
• Cisti / tumori /Gambero pancreas ghiandole:pancreatite (a causa del blocco dei dotti biliari), diabete (a causa del blocco della somministrazione di insulina), irritabilità dell'apparato digerente, malassorbimento intestinale, ittero;
• Feocromocitoma, paragangliomi: alta pressione sanguigna (ipertensione arteriosa), attacco di panico (o postoperatorio insufficienza surrenalica);
• Cisti renali, carcinoma a cellule renali: mal di schiena, ematuria, affaticamento;
• Cistadenoma (negli uomini e nelle donne): dolore, rottura, sanguinamento, torsione (possibile cancro ovarico)

La maggior parte di questi tumori sono benigni, ma ciò non significa che siano innocui. In effetti, i tumori benigni della sindrome di Hippel-Lindau possono essere ancora molto gravi. Man mano che crescono di dimensioni, questi tumori e le loro cisti associate possono esercitare una maggiore pressione sulla struttura che li circonda. Questa pressione può causare sintomi, tra cui forti dolori o complicazioni ancora più gravi.

La malattia di Hippel-Lindau è diversa per ogni paziente, anche all'interno della stessa famiglia. Poiché è impossibile prevedere con precisione come e quando ogni persona svilupperà il disturbo, è molto importante controllare regolarmente le possibili manifestazioni del disturbo durante la vita della persona.

Attualmente non esiste un trattamento farmacologico (farmacologico); la rimozione chirurgica è il trattamento principale. L'approccio di risparmio di organi è l'approccio migliore per ridurre i danni irreparabili riducendo al minimo la rimozione degli organi. Con un attento monitoraggio, una diagnosi precoce e un trattamento appropriato, gli effetti più dannosi di una mutazione del gene VHL possono essere significativamente ridotti e, in alcune persone, completamente prevenuti.

Poiché la malattia può causare tumori maligni, è considerata uno dei fattori di rischio geneticamente trasmessi per il cancro familiare. L'obiettivo è trovare il tumore in anticipo, osservare i segni di crescita del tumore e rimuovere o guarire il tumore prima che invada altri tessuti. I tumori benigni possono anche richiedere un trattamento o una rimozione se la loro crescita sta causando sintomi.

segni e sintomi

La malattia di Hippel-Lindau non ha un singolo sintomo primario. Ciò è in parte dovuto al fatto che si verifica in più di un solo organo del corpo. La sindrome, inoltre, non si verifica sempre in un particolare gruppo di età. È una malattia ereditaria, ma le sue manifestazioni possono variare notevolmente da persona a persona, nonostante la stessa mutazione genetica. Inoltre, l'aspetto e la gravità delle lesioni variano così tanto da persona a persona che molti membri della stessa famiglia possono avere solo alcuni problemi relativamente innocui, mentre altri possono avere gravi complicazioni.

L'età di esordio varia da famiglia a famiglia e da persona a persona. Feocromocitoma (cancro surrenale) è molto comune in alcune famiglie, mentre il carcinoma a cellule renali a cellule chiare ([tumore renale]) è più comune in altre famiglie.

Il sintomo più comune della sindrome di Hippel-Lindau è l'emangioblastoma. Questi sono tumori benigni del cervello, del midollo spinale e della retina. Gli emangioblastomi sono benigni. Nel cervello o nel midollo spinale, l'emangioblastoma in alcuni casi può trovarsi all'interno di una cisti o di un sacco pieno di liquido. Gli emangioblastomi o le cisti circostanti possono premere su un nervo o un tessuto cerebrale e causare sintomi come:

• male alla testa;
• problemi di equilibrio quando si cammina;
• debolezza delle braccia e delle gambe.

L'emorragia oculare o la perdita di liquido dagli emangioblastomi possono interferire con la vista. La diagnosi precoce, l'osservazione ravvicinata e il trattamento tempestivo sono essenziali per mantenere una visione sana.

Primi segni di tumori ghiandole surrenali può avere la pressione alta, attacchi di panico, o sudorazione abbondante. Primi segni di cisti e tumori pancreas può includere disturbi digestivi come gonfiore o alterata funzione intestinale e vescicale. Alcuni di questi tumori sono benigni mentre altri possono diventare cancerosi.

I tumori renali e le cisti (carcinoma a cellule renali a cellule chiare) possono portare a una ridotta funzionalità renale, ma di solito non ci sono sintomi nelle fasi iniziali. Se il tumore del rene non viene rimosso, le metastasi si diffondono quando raggiungono circa 3 cm di diametro.

La malattia di Hippel-Lindau può anche causare un tumore benigno nell'orecchio interno chiamato tumore del sacco endolinfatico. Se questo tumore non viene rimosso, può portare alla perdita dell'udito nell'orecchio interessato e allo squilibrio. Manifestazioni meno comuni della sindrome includono tumori benigni del tratto genitale sia negli uomini che nelle donne. Tuttavia, questi tumori possono portare a problemi con la fecondazione o la gravidanza.

I tumori al fegato e ai polmoni sono considerati innocui.

cause

La malattia di Hippel-Lindau è una malattia autosomica dominante derivante da una delezione o mutazione genica VHLlocalizzato sul braccio corto del cromosoma 3. Ogni figlio di una persona con la sindrome ha un rischio del 50% di ereditare una copia alterata del gene. VHL.

Gene normale VHL agisce come gene oncosoppressore con la funzione di prevenire la formazione di tumori. Il gene agisce come un regolatore chiave della segnalazione dell'ipossia cellulare attraverso il suo prodotto, la proteina VHL (pVHL). pVHL attraverso il complesso HIF (fattore inducibile dall'ipossia) è indirettamente responsabile di un aumento dei livelli di fattori di crescita, compreso il fattore endoteliale vascolare, il fattore di crescita derivato dalle piastrine e il fattore di crescita trasformante alfa.

Nel caso di un gene non funzionante, ad esempio, nella malattia di Hippel-Lindau, il complesso HIF non è regolato. Di conseguenza, aumenta il livello di vari fattori di crescita, che contribuisce alla crescita dei vasi sanguigni (angiogenesi) e alla formazione di tumori. Questo è lo stesso processo di altri tumori più comuni come i tumori del rene, della mammella, del pancreas e del surrene.

I ricercatori ritengono che l'interferenza con il fattore di crescita e/o l'attività HIF sarà un trattamento efficace per la sindrome di Hippel-Lindau e altre forme di cancro.

Popolazioni colpite

La malattia è una malattia genetica ereditaria, ma il 20% di tutti i pazienti sono i primi in famiglia. L'incidenza è di 1 su 36.000 nascite, colpisce in egual modo uomini e donne, così come tutti i gruppi etnici, e si verifica in tutte le parti del mondo.

Disturbi correlati

La malattia di Hippel-Lindau è una malattia complessa che causa la crescita di tumori in 10 diverse parti del corpo: i reni, ghiandole surrenali, pancreas, cervello, colonna vertebrale, retina, orecchio interno, tratto riproduttivo, fegato e polmoni. A causa del danno a molti organi, i sintomi e le manifestazioni della sindrome coincidono con una vasta gamma di malattie. Questi includono quanto segue:

• Reni: carcinoma renale sporadico, sindrome di Burt-Hog-Dube, leiomiomatosi ereditaria e carcinoma a cellule renali, complesso sclerosi tuberosa, eccesso di succinato deidrogenasi.
• Ghiandola surrenale o feocromocitoma: eccesso di succinato deidrogenasi, neoplasie endocrine multiple 2 tipi, tipi A e B (MEN2A e MEN2B).
• Orecchio interno:la malattia di Meniere.
• Pancreas: cancro al pancreas.
• Retina: gli emangioblastomi retinici sono unici della malattia di Hippel-Lindau. La presenza di emangioblastoma retinico porta a una diagnosi clinica della malattia.
• Cervello o colonna vertebrale: gli emangioblastomi nel cervello o nel midollo spinale sono diversi da altre forme di tumori cerebrali o del midollo spinale, e quindi la loro diagnosi è considerata un criterio per l'analisi genetica VHL. Si noti che gli studi su altri tipi di tumori cerebrali non sono rilevanti per gli emangioblastomi di Hippel-Lindau.

Diagnostica

Chiunque abbia un genitore con la sindrome di Hippel-Lindau e la maggior parte delle persone che hanno un fratello con la malattia hanno una probabilità del 50% di contrarre la malattia. Anche chiunque abbia una zia, uno zio, un cugino o un nonno o una nonna con una condizione medica può essere a rischio. L'unico modo per sapere con certezza se qualcuno non ha una mutazione genetica VHL È un test del DNA. Una diagnosi clinica può essere fatta anche quando una persona ha un tumore specifico di una malattia.

Dopo che è stata fatta la diagnosi della malattia di Hippel-Lindau, è importante iniziare un esame di controllo il prima possibile, prima che compaiano i sintomi. La maggior parte dei tumori/cisti sono molto più facili da trattare quando sono piccoli. Un certo numero di possibili complicanze della malattia di Hippel-Lindau non mostra sintomi fino a quando il problema non si sviluppa a un livello critico. Il trattamento può solo fermare i sintomi che compaiono; non è sempre possibile annullare le modifiche e tornare alla normalità.

Trattamenti standard

Non esiste una raccomandazione di trattamento valida per tutti. Le opzioni di trattamento possono essere determinate solo valutando attentamente la situazione complessiva del singolo paziente: sintomi, risultati dei test, studi di imaging e condizioni fisiche generali. Le seguenti sono suggerite come raccomandazioni generali per un possibile trattamento.

- Emangioblastomi del cervello e del midollo spinale.

I sintomi associati agli emangioblastomi del cervello e del midollo spinale dipendono dalla posizione, dalle dimensioni del tumore e dalla presenza di un tumore associato edema o cisti. Le lesioni sintomatiche crescono più velocemente delle lesioni asintomatiche. Le cisti spesso causano più sintomi del tumore stesso. Una volta rimossa la lesione, la cisti collasserà. Se una qualsiasi parte del tumore rimane in posizione, la cisti si riempirà di nuovo. I piccoli emangioblastomi asintomatici e non associati a una cisti sono talvolta trattati con metodi stereotassici radiochirurgia, ma questa è più prevenzione che trattamento e i risultati a lungo termine sembrano mostrare solo piccolo beneficio. Inoltre, i sintomi potrebbero non migliorare durante il periodo di recupero.

- Tumori neuroendocrini del pancreas.

È necessaria un'attenta analisi per differenziare i cistoadenomi sierosi dai tumori neuroendocrini pancreatici (NET pancreatico). Cisti e cistoadenomi di solito non richiedono trattamento. La rete pancreatica dovrebbe essere valutata per dimensioni, comportamento e mutazione genetica specifica.

- Carcinoma a cellule renali.

I tumori renali della malattia di Hippel-Lindau si trovano spesso quando sono molto piccoli e molto presto nello sviluppo. La strategia per garantire che una persona abbia un rene sufficientemente funzionante per tutta la vita inizia con un'attenta osservazione e la scelta dell'intervento chirurgico solo quando le dimensioni del tumore o l'alto tasso di crescita suggeriscono che il tumore può acquisire un potenziale metastatico (di circa 3cm). Allo stesso tempo, il metodo di chirurgia conservativa degli organi è ampiamente utilizzato. Può essere presa in considerazione l'ablazione con radiofrequenza (RFA) o la criochirurgia (crioterapia), soprattutto per i piccoli tumori nelle fasi iniziali. Occorre prestare attenzione a non danneggiare le strutture adiacenti ea limitare le cicatrici che possono complicare le operazioni successive.

- Emangioblastoma della retina.

Piccole lesioni periferiche possono essere trattate con successo con una perdita della vista minima o nulla con un laser. Le lesioni di grandi dimensioni richiedono spesso la crioterapia. Se l'emangioblastoma si trova sulla testa del nervo ottico, sono disponibili diverse opzioni di trattamento per aiutare a mantenere la vista con successo.

- Feocromocitomi.

La rimozione chirurgica viene eseguita dopo un adeguato blocco con farmaci; è preferibile la surrenectomia parziale laparoscopica. I segni vitali sono attentamente monitorati per almeno una settimana dopo l'intervento chirurgico mentre il corpo si adatta alla sua "nuova normalità". Particolare attenzione è richiesta durante qualsiasi tipo di intervento chirurgico, così come durante la gravidanza e il parto. Anche i feocromocitomi che non sembrano essere attivi o causano sintomi dovrebbero essere considerati per la rimozione, idealmente prima della gravidanza o di un intervento chirurgico non di emergenza.

- Tumori del sacco endolinfatico.

I pazienti che hanno un tumore o un'emorragia visibile su una risonanza magnetica, ma che possono ancora sentire, richiedono un intervento chirurgico per evitare che le loro condizioni peggiorino. I pazienti sordi con dati di imaging tumorale devono essere sottoposti a intervento chirurgico se sono presenti altri sintomi neurologici per prevenire la compromissione dell'equilibrio. Non tutti i tumori del sacco endolinfatico sono visibili all'imaging; alcuni si trovano solo durante l'operazione.

Previsione

La prognosi della malattia di Hippel-Lindau dipende dall'insorgenza di tumori multipli. Il carcinoma a cellule renali è la principale causa di morte, seguito dagli emangioblastomi del sistema nervoso centrale. L'aspettativa di vita era precedentemente stimata in 50 anni; tuttavia, la sorveglianza regolare, la diagnosi precoce e il trattamento dei tumori hanno ora ridotto la morbilità e la mortalità.