Malattie mitocondriali: che cos'è, esempi, sintomi, trattamento, prognosi

Cosa sono le malattie mitocondriali?

Malattie mitocondriali È un gruppo di malattie causate da mitocondri disfunzionali, organelli che generano energia per le cellule. I mitocondri si trovano in ogni cellula del corpo umano eccetto i globuli rossi (eritrociti), e convertire l'energia delle molecole alimentari in adenosina trifosfato (ATP), che fornisce la maggior parte delle funzioni cellule.

Le malattie mitocondriali assumono caratteristiche uniche sia perché le malattie sono spesso ereditarie sia perché i mitocondri sono così importanti per la funzione cellulare. Una sottoclasse di queste malattie che hanno sintomi neuromuscolari è talvolta indicata come miopatie mitocondriali.

segni e sintomi

I sintomi della malattia mitocondriale includono:

• scarsa crescita;
• perdita di coordinazione muscolare;
• debolezza muscolare;
• problemi di vista
• problemi di udito;
• incapacità di apprendere;
• malattie cardiache;
• malattia del fegato;
• malattie renali;
• malattie gastrointestinali;
• disturbi respiratori;
• problemi neurologici;
• disfunzione autonomica;
• demenza.

Le condizioni acquisite in cui è implicata la disfunzione mitocondriale includono:

• diabete;
• malattia di Huntington;
• cancro;
• Il morbo di Alzheimer;
• morbo di Parkinson;
• disordine bipolare, schizofrenia, disturbi d'ansia;
• malattia cardiovascolare;
• sarcopenia;
• Sindrome dell'affaticamento cronico.

Il corpo e ogni mutazione è modulata da altre varianti del genoma; una mutazione che può causare una malattia del fegato in una persona può causare una malattia cerebrale in un'altra. La gravità di un particolare difetto può anche essere alta o bassa. Alcuni disturbi includono l'intolleranza all'esercizio. I difetti spesso colpiscono più fortemente i mitocondri e più tessuti, portando a malattie multisistemiche.

Tipicamente, le malattie mitocondriali sono peggiori quando nei muscoli sono presenti mitocondri difettosi, il cervello, o i nervi, poiché queste cellule usano più energia della maggior parte delle altre cellule in il corpo.

Sebbene le malattie mitocondriali varino notevolmente nella manifestazione da persona a persona, sono state identificate diverse categorie cliniche principali. condizioni basate sui tratti fenotipici più comuni, sintomi e segni associati a specifiche mutazioni, che di solito sono chiamali.

cause

I disordini mitocondriali possono essere causati da mutazioni (acquisite o ereditate) nel DNA mitocondriale (mtDNA) o da geni nucleari che codificano per componenti mitocondriali. Possono anche essere il risultato di una disfunzione mitocondriale acquisita dovuta a effetti collaterali di farmaci, infezioni o altri fattori ambientali.

Il DNA nucleare ha due copie per cellula (eccetto sperma e ovuli), una copia è ereditata dal padre e l'altra dalla madre. Tuttavia, il DNA mitocondriale viene ereditato solo dalla madre (con poche eccezioni) e ogni organello mitocondriale di solito contiene da 2 a 10 copie di mtDNA. Durante la divisione cellulare, i mitocondri vengono divisi casualmente tra due nuove cellule. Questi mitocondri producono più copie, raggiungendo tipicamente 500 mitocondri per cellula. Poiché il mtDNA viene copiato quando i mitocondri proliferano, possono accumulare mutazioni casuali, un fenomeno chiamato eteroplasmia. Se solo poche copie di mtDNA ereditate dalla madre sono difettose, divisione mitocondriale può portare al fatto che la maggior parte delle copie difettose sarà solo in uno dei nuovi mitocondri. La malattia mitocondriale può diventare clinicamente evidente quando il numero di mitocondri colpiti raggiunge un certo livello; questo fenomeno è chiamato "soglia di espressione".

I mitocondri possiedono molte delle stesse vie di riparazione del DNA dei nuclei, ma non tutte; pertanto, le mutazioni si verificano più frequentemente nel DNA mitocondriale che nel DNA nucleare. Ciò significa che le anomalie del DNA mitocondriale possono verificarsi spontaneamente e con relativa frequenza. Difetti negli enzimi che controllano la replicazione del DNA mitocondriale (tutti codificati da geni del DNA nucleare) possono anche causare mutazioni nel DNA mitocondriale.

Gran parte della funzione mitocondriale e della biogenesi è controllata dal DNA nucleare. Il DNA mitocondriale umano codifica per 13 proteine ​​nella catena respiratoria, mentre la maggior parte delle circa 1.500 proteine ​​e componenti che prendono di mira i mitocondri sono codificate dal nucleo. Difetti nei geni mitocondriali codificati nel nucleo sono associati a centinaia di fenotipi di malattie cliniche, tra cui anemia, demenza, ipertensione arteriosa, linfoma, retinopatia, epilessia e disturbi dello sviluppo del sistema nervoso.

In uno studio condotto da scienziati della Yale University (pubblicato il 12 febbraio 2004. in questione New England Journal of Medicine) hanno studiato il ruolo dei mitocondri nella resistenza a insulina nei discendenti di pazienti con diabete di tipo 2. Altri studi hanno dimostrato che questo meccanismo può comportare l'interruzione della segnalazione mitocondriale nelle cellule del corpo (lipidi intramiocellulari). Uno studio presso il Pennington Center for Biomedical Research di Baton Rouge, in Louisiana, ha scoperto che questo, a sua volta, disabilita parzialmente i geni che producono i mitocondri.

Esempi di malattie mitocondriali

Esempi di malattie mitocondriali includono:

• Miopatia mitocondriale.
• Sindrome diabete mellito e sordità:
  • questa combinazione in tenera età può essere associata a malattia mitocondriale;
  • diabete mellito e sordità possono verificarsi contemporaneamente per altri motivi.
• Neuropatia ottica ereditaria di Leber:
  • perdita della vista a partire dalla giovane età;
  • malattia dell'occhio caratterizzata da progressiva perdita della visione centrale dovuta alla degenerazione dei nervi ottici e della retina;
  • colpisce 1 persona su 50.000 in Finlandia.
• La sindrome di Leigh, encefalopatia sclerosante subacuta:
  • dopo il normale sviluppo del bambino, la malattia di solito inizia alla fine del primo anno di vita, sebbene l'esordio possa manifestarsi in età adulta;
  • c'è una rapida diminuzione della funzione, che è accompagnata da convulsioni convulsive, uno stato alterato di coscienza, demenza e insufficienza respiratoria.
• Neuropatia, atassia, retinite pigmentosa e ptosi (dall'inglese. Neuropatia, atassia e retinite pigmentosa [sindrome NARP]):
  • sintomi progressivi come descritto nell'acronimo
  • demenza.
• Sindrome da encefalopatia neurogastrointestinale mitocondriale (MNGIE):
  • pseudo-ostruzione intestinale;
  • neuropatia.
• Epilessia mioclonica con lacerazione delle fibre muscolari rosse (sindrome MERRF) Epilessia mioclonica con fibre rosse sfilacciate):
  • epilessia mioclonica progressiva;
  • Le "fibre rosse strappate" sono accumuli di mitocondri danneggiati che si accumulano in la regione sub-sarcolemma della fibra muscolare e compaiono quando il muscolo viene colorato con tricromica modificata colorazione di Gomori;
  • bassa statura;
  • perdita dell'udito;
  • acidosi lattica;
  • intolleranza all'attività fisica.
• Sindrome MELAS (dall'inglese. encefalomiopatia mitocondriale, acidosi lattica ed episodi simil-ictus);
• Sindrome da deplezione del DNA mitocondriale.

Condizioni come Atassia di Friedreich, possono influenzare i mitocondri, ma non sono associati alle proteine ​​mitocondriali.

Epidemiologia

Circa 1 bambino su 4.000 svilupperà una malattia mitocondriale entro i 10 anni. Fino a 4.000 bambini all'anno nascono con un tipo di malattia mitocondriale. Poiché i disturbi mitocondriali contengono molte varianti e sottoinsiemi, alcune malattie mitocondriali specifiche sono molto rare.

Diagnostica

Le malattie mitocondriali vengono solitamente rilevate analizzando campioni muscolari in cui la presenza di questi organelli è maggiore. I test più comuni per queste malattie sono:

1. Southern blotting per una specifica sequenza di DNA in un campione.
2. Reazione a catena della polimerasi e test per mutazioni specifiche.
3. Sequenziamento.

Trattamento

Sebbene la ricerca sia in corso, le opzioni di trattamento sono attualmente limitate; le vitamine sono spesso prescritte, sebbene le prove della loro efficacia siano limitate. Il piruvato è stato proposto nel 2007 come opzione di trattamento. La N-acetilcisteina inverte molti modelli di disfunzione mitocondriale. Nel caso dei disturbi dell'umore, in particolare del disturbo bipolare, si presume che N-acetilcisteina, acetil-L-carnitina, S-adenosilmetionina, coenzima Q10, acido alfa lipoico, creatina monoidrato e melatonina possono essere potenziali opzioni trattamento.

- La terapia genica prima del concepimento.

Trasferimento del fuso, in cui il DNA nucleare viene trasferito a un altro uovo sano, lasciando un difettoso il DNA mitocondriale è un potenziale trattamento che è stato eseguito con successo su scimmie. Utilizzando una tecnica di trasferimento del pronucleo simile, i ricercatori dell'Università di Newcastle, guidati da Douglas Turnbull, sono riusciti con successo DNA sano trapiantato da ovuli umani di donne con malattie mitocondriali in ovuli sani donne donatrici. In tali casi, sorgono questioni etiche sulla maternità biologica, poiché il bambino riceve geni e molecole di regolazione genica da due donne diverse. L'uso dell'ingegneria genetica nel tentativo di produrre bambini privi di malattie mitocondriali è controverso in alcuni ambienti e solleva importanti questioni etiche. Nel 2016, un bambino maschio è nato in Messico da una madre con la sindrome di Leigh utilizzando il trasferimento del fuso.

A settembre 2012 una consultazione pubblica è stata lanciata nel Regno Unito per esplorare questioni etiche correlate. L'ingegneria genetica umana è stata utilizzata su piccola scala per consentire alle donne infertili con difetti genetici mitocondriali di avere figli. Nel giugno 2013, il governo del Regno Unito ha accettato di redigere una legislazione per legalizzare la fecondazione in vitro con utilizzando il DNA di tre persone "come trattamento per correggere o eliminare le malattie mitocondriali trasmesse da madre a figlio.

Previsione

In generale, le malattie mitocondriali sono malattie progressive e un numero significativo di bambini con disturbi mitocondriali non raggiunge l'età adulta. La velocità di progressione può essere variabile e imprevedibile, ma la maggior parte dei pazienti alla fine svilupperà danni multipli d'organo.